Quimioradioterapia no Tratamento do Cancro do Pâncreas

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Quimioradioterapia no Tratamento do Cancro do Pâncreas

  1. 1. Carcinoma do Pâncreas Terapêutica Adjuvante e Neoadjuvante: Fundamentos da Radioquimioterapia Rui Paulo Rodrigues Departamento de Radioterapia – Hospital CUF Descobertas – Lisboa http://rt.no.sapo.pt
  2. 2. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia <ul><li>Introdução </li></ul><ul><ul><li>Fundamentos da radioquimioterapia </li></ul></ul><ul><ul><li>Radioquimioterapia na doença localmente avançada </li></ul></ul><ul><ul><li>Radioquimioterapia pós-operatória </li></ul></ul><ul><ul><li>Radioquimioterapia pré-operatória </li></ul></ul><ul><ul><li>Radioterapia intraoperatória </li></ul></ul><ul><ul><li>O futuro da radioquimioterapia </li></ul></ul>
  3. 3. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia <ul><li>Fundamentos da radioquimioterapia </li></ul><ul><ul><li>Alterações na curva de sobrevivência celular </li></ul></ul><ul><ul><li>Cooperação espacial / temporal </li></ul></ul><ul><ul><li>O efeito do tempo / duração do tratamento </li></ul></ul><ul><ul><li>Prevenção do aperecimento de clones resistentes </li></ul></ul><ul><ul><li>Redução da massa tumoral e reoxigenação </li></ul></ul><ul><ul><li>Toxicidade selectiva para as células hipóxicas </li></ul></ul><ul><ul><li>Toxicidade selectiva dependente da fase do ciclo celular </li></ul></ul><ul><ul><li>Acção combinada na capacidade de reparação do DNA </li></ul></ul><ul><ul><li>Aumento da apoptose </li></ul></ul>
  4. 4. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia <ul><li>Radioterapia isolada </li></ul><ul><ul><li>A radioterapia usada isoladamente demonstrou alguma actividade no tratamento de tumores localmente avançados do pâncreas </li></ul></ul><ul><ul><li>As elevadas taxas de persistência tumoral ou recaída local mostraram que por sí só a radioterapia não pode aspirar ao controlo definitivo ou prolongado deste tumores. </li></ul></ul>78% 63-70 Gy 46 Mayo 1998 72% 40-60 Gy 122 Mayo 1988 26% - 58% - - GITSG 1969-85 Recidiva Dose RTE n Ensaio
  5. 5. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia <ul><li>Radioquimioterapia na doença localmente avançada </li></ul><ul><ul><li>A RTE convencional combinada com QT nas formas localmente avançadas permite melhorar a sobrevivência, quando comparada com RTE isolada ou QT isolada </li></ul></ul><ul><ul><li>Opção convencional no cancro localmente avançado do pâncreas </li></ul></ul>
  6. 6. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia Radioquimioterapia na doença localmente avançada Ensaios fase III no carcinoma localmente avançado do pâncreas RTE=radioterapia externa; 5-FU=5-flururacilo; * valores calculados a partir dos originais em semanas 7.7* (p>0.8) 78 RTE 40 Gy + doxorrubicina   8.6* 79 RTE 60 Gy + 5-FU (bolus) GITSG 1985 5.3* (p<0.02) 25 RTE 60 Gy   11.5* 86 RTE 60 Gy + 5-FU (bolus) + 5-FU (manutenção)   8.5* 83 RTE 40 Gy + 5-FU (bolus) + 5-FU (manutenção) GITSG 1979 10.4 32 RTE 35-40 Gy + 5-FU (bolus)   6.3 32 RTE 35-40 Gy Clinica Mayo 1969 S.mediana (m) n Tratamento Ensaio
  7. 7. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia Radioquimioterapia na doença localmente avançada Ensaios fase II no carcinoma localmente avançado do pâncreas – novas drogas RTE=radioterapia externa; 5-FU=5-flururacilo; IC=infusão contínua; DFUR=Doxifluridine 44 32 38 38 35 25 n -- 8 Paclitaxel / RTE 50.4 Gy Univ.Brown 2001 -- 9 5-DFUR, LV / RTE 50 Gy Milão 1999 18 14 5-FU , LV, CDDP / RTE 55 Gy Univ.Viena 2000 -- 15.5 5-FU. LV, MMC, dipiridamole UCLA 1998 26 15 5-FU, strept, CDDP (x2) / RTE 54 Gy / Manutenção 5-FU + LV (inop’s) Mout Sinai 1997 18 11.9 5-FU (IC) / RTE 59.4 Gy Whittington 1995 S.2 anos (%) S.mediana (m) Tratamento Ensaio
  8. 8. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia <ul><li>Radioquimioterapia na doença localmente avançada </li></ul><ul><li>Gemcitabina </li></ul><ul><ul><li>Vantagem clara na utilização de Gemcitabina isolada, quando comparada com 5-FU isolado, no tratamento do carcinoma do pâncreas metastizado (Burris et al, J Clin Oncol. 1997;15:2403-2413) </li></ul></ul><ul><ul><li>Evidência diversa do potencial radiossensibilizante da gemcitabina </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>I nibição da síntese de DNA </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Redistribuição das células na fase S do ciclo celular </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Redução do patamar para a apoptose induzida pelas radiações </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Esta acção parece menos intensa em células normais quiescentes, relativamente às células tumorais proliferativas </li></ul></ul>
  9. 9. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia <ul><li>Radioquimioterapia na doença localmente avançada </li></ul><ul><li>Gemcitabina </li></ul><ul><ul><li>Os primeiros ensaios com associação à radioterapia demonstraram uma toxicidade elevada, para doses relativamente baixas da droga </li></ul></ul><ul><ul><li>Gemcitabina bisemanal 60mg/m 2 + RTE 50.4 Gy, </li></ul></ul><ul><ul><li>Toxicidades limitadoras: náuseas, vómitos, neutropenia e trombocitopenia </li></ul></ul><ul><ul><li>Fase II CALGB (2001): sobrevivência mediana de 7.9 meses, em doentes com carcinoma localmente avançado do pâncreas.  </li></ul></ul>
  10. 10. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia <ul><li>Radioquimioterapia na doença localmente avançada </li></ul><ul><li>Gemcitabina + 5-FU </li></ul><ul><ul><li>Fase I, ECOG (2000): a combinação destes fármacos “não é apropriada” </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Gemcitabina: 50-100 mg/m 2 semanal </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fluorouracilo: 200 mg/m 2 em perfusão </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>RTE: [email_address] </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>DLT ( dose limiting toxicity ) : 5/7 doentes (GI, trombocitopenia, sindroma Stevens-Johnson) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Fase I/II (2000) Massachusetts General,Dana-Farber e Brigham and Women’s Hospital (não publicado) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Gemcitabina: 50-100 mg/m 2 semanal </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fluorouracilo: 200 mg/m 2 em perfusão 5 dias em cada 7 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>RTE: doses menores (45-50Gy@1.8Gy) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>DLT ( dose limiting toxicity ) : 1/32 doentes (hemorragia GI) </li></ul></ul></ul>
  11. 11. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia <ul><li>Radioquimioterapia na doença localmente avançada </li></ul><ul><li>Paclitaxel </li></ul><ul><ul><li>Avaliações pré-clínicas demonstraram que o paclitaxel também tem actividade radiossensibilizante. </li></ul></ul><ul><ul><li>Sincronização das células em G2/M </li></ul></ul><ul><ul><li>Fase I (1997) : paclitaxel semanal simultâneo com RT 50.4 Gy </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>MTD = 50mg/m 2 / Taxa de resposta de 31% (n=13) </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Fase II (2001) : Taxa de resposta de 26% (n=42); S.med.= 8 meses </li></ul></ul><ul><ul><li>Esquema em avaliação num estudo multicêntrico do RTOG </li></ul></ul>
  12. 12. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia <ul><li>Radioquimioterapia pós-operatória </li></ul><ul><ul><li>Fase III Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG 1985) </li></ul></ul><ul><ul><li>Observação vs. RQT pós-operatória (40 Gy, split course ) combinada com 5-FU em bólus (500mg/m 2 /dia), após pancreatoduodenectomia </li></ul></ul><ul><ul><li>A RQT adjuvante permite quase duplicar a sobrevivência mediana e melhora a sobrevivência actuarial aos 2 anos (18% vs. 43%) </li></ul></ul>
  13. 13. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia <ul><li>Radioquimioterapia pós-operatória </li></ul><ul><ul><li>Doses e fraccionamento de radioterapia usados discutiveis (GITSG 1985) </li></ul></ul><ul><ul><li>A maioria dos grupos de trabalho recomendam que seja administrada uma dose de radiação de 45 a 54 Gy, em fraccionamento convencional (1.8 a 2.0 Gy por dia) com 5-FU simultâneo. </li></ul></ul><ul><ul><li>Actualmente está em curso um ensaio promovido pelo RTOG comprando RQT com 5-FU versus RQT com gemcitabina. </li></ul></ul>
  14. 14. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia <ul><li>Radioquimioterapia pré-operatória </li></ul><ul><ul><li>Percepção de alguma eficácia </li></ul></ul><ul><ul><li>Nenhum ensaio randomizado demonstrando a sua eficácia relativa </li></ul></ul><ul><ul><li>MD Anderson Cancer Center (1997) - revisão da casuística: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>parece não haver uma desvantagem clara na RQT pré-operatória </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>um maior número de doentes pode beneficiar desta abordagem </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>o tratamento pós-operatório pode ser comprometido por atrasos imprevisíveis na recuperação após a pancreatectomia (exclui o tratamento subsequente em até 25% dos doentes) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>em 142 doentes consecutivos submetidos a RQT neoadjuvante foi observada uma mediana de sobrevivência de 21 meses </li></ul></ul></ul>
  15. 15. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia Radioquimioterapia pré-operatória Ensaios de radioquimioterapia neoadjuvante - - 4 3 8 Cirurgia - - 6** 3 - Resp. 20 & 24 # 4 1 5 Ressecção Smed: 23.6 & vs. 14 meses - 68 Mount Sinai 2000 Smed: 15.7 # vs. 9.7 meses 0 53 Fox Chase 1998 Smed: 28** vs. 15.5* meses 4 38* UCLA 1998 Fal. em 18 meses por rec. 1 87 MSKCC 2002 Progressão em 17 meses 1 25 Duke Univ. 1999 Obs. R0 n Ensaio
  16. 16. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia <ul><li>Radioquimioterapia pré-operatória </li></ul><ul><ul><li>A falta de normalização dos critérios de ressecção levam a que exista um viés na selecção de doentes, favorecendo aqueles que de qualquer modo teriam melhores resultados. </li></ul></ul><ul><ul><li>É pouco provável que a abordagem neoadjuvante permita um downstaging significativo, mas uma pequena percentagem de doentes inicialmente classificados como inoperáveis podem vir a ser passíveis de uma ressecção completa, após radioquimioterapia. </li></ul></ul><ul><ul><li>Até ao momento esta abordagem apenas pode ser recomendada quando incluída num ensaio clínico. </li></ul></ul>
  17. 17. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia <ul><li>Radioterapia intraoperatória </li></ul><ul><ul><li>A tolerância dos tecidos e órgãos abdominais limita as doses possíveis de administrar com RTE a 45-54 Gy em 25-30 fracções </li></ul></ul><ul><ul><li>As elevadas taxas de persistência tumoral ou recaída local nos estudos com RTE, isolada ou com QT, demonstram que estas doses são insuficientes para o tratamento de tumores irressecáveis. </li></ul></ul><ul><ul><li>A radioterapia intraoperatória (RTIO) inclui a aplicação local de sementes radioactivas de Iodo-125 (implantes permanentes) ou radioterapia intraoperatória com electrões (RTIOE). </li></ul></ul><ul><ul><li>O objectivo é obter um incremento na dose total sobre a área tumoral, sem ultrapassar as tolerâncias dos tecidos normais. </li></ul></ul><ul><ul><li>A técnica de uso mais comum é a RTIOE: administração intraoperatória de uma dose elevada de radiação com feixe de electrões </li></ul></ul>
  18. 18. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia Radioterapia intraoperatória Ensaios fase II com RTIO no carcinoma avançado do pâncreas RTIOE=radioterapia intraoperatória com electrões; RTE=radioterapia externa; 5-FU=5-flururacilo 12 13 -- 68 RTIOE + RTE 35-40 Gy / 5-FU (?) Gunderson 1997 31 49 56 27 51 n RTIOE + RTE 50-60 Gy / QT RTIOE + RTE 55 Gy / 5-FU+LV RTIOE + RTE 35-40 Gy / 5-FU RTE 50-54 Gy / 5-FU + RTIOE RTIOE + RTE 35-40 Gy / 5-FU Tratamento -- 31 -- 22 -- Rec.loc (%) 14 8.2 Nishimura 1997 22 16 Mohiuddin 1995 6 10.5   27 14.9 Mayo 1993 9 (18 m) 9 RTOG 1991 S.2 anos (%) S.mediana (m) Ensaio
  19. 19. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia <ul><li>O futuro da radioquimioterapia </li></ul><ul><ul><li>Novas formas de planear e administrar radioterapia </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosimetria conformacional com planeamento por TAC </li></ul></ul><ul><ul><li>Melhores condições técnicas </li></ul></ul><ul><ul><li>Administrar doses tumorais elevadas, minimizando em simultâneo a dose nos órgãos de tolerância (rins, figado, delgado, estômago). </li></ul></ul><ul><ul><li>A radioterapia de intensidade modulada, em conjunto com as técnicas de imagem morfológica (TAC, RMN) e/ou funcional (PET), permitirá uma optimização das distribuições de dose locais com aumento potencial do índice terapêutico. </li></ul></ul>
  20. 20. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia <ul><li>O futuro da radioquimioterapia </li></ul><ul><ul><li>  A acção apenas local da radioterapia, poderá ser complementada pela adição da quimioterapia sistémica, concomitante ou sequencial , não só reforçando a acção local das radiações, mas também possibilitando um controlo adequado da progressão a distância.  </li></ul></ul><ul><ul><li>A utilização concomitante destes tratamentos, embora racionalmente pareça ter uma maior actividade, tem o inconveniente de ter uma toxicidade acrescida. </li></ul></ul><ul><ul><li>Na tentativa de resolver esta situação tem-se modificado tanto a dose ou volumes de tratamento da radioterapia, como a intensidade de dose da quimioterapia. </li></ul></ul>
  21. 21. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia <ul><li>O futuro da radioquimioterapia </li></ul><ul><ul><li>As concessões relativamente à intensidade de cada uma das modalidades faz com que os resultados da radioquimioterapia nem sempre estejam à altura das expectativas geradas. </li></ul></ul><ul><ul><li>A solução provavelmente residirá em esquemas híbridos adicionando sequencialmente uma quimioterapia ‘full dose’ a uma radioquimioterapia concomitante , em que as doses de citostáticos usadas serão mais radiopotenciadoras do efeito local do que terapêuticas relativamente à doença sistémica. </li></ul></ul>
  22. 22. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia <ul><li>National Cancer Institute (NCI) </li></ul><ul><li>Ensaios abertos em 11/11/2003 - http://clinicaltrials.gov/ct/action/GetStudy </li></ul><ul><ul><li>Termo de pesquisa = pancreas </li></ul></ul><ul><ul><li>Total de referências = 62 </li></ul></ul><ul><ul><li>Radioquimioterapia = 16 (26%) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Doença localmente avançada (n=8) Fase I (3) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fase II (2) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fase II/III (2) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fase III (1) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pós-operatório (n=6) Fase II (3) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fase II/III (1) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fase III (2) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pré-operatório (n=2) Fase I/II (1) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fase II/III (1) </li></ul></ul></ul>
  23. 23. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia National Cancer Institute (NCI) Ensaios abertos em 11/11/2003 - http://clinicaltrials.gov/ct/action/GetStudy Eastern Cooperative Oncology Group Gemcitabine With or Without Radiation Therapy in Treating Patients with Pancreatic Cancer Randomized phase III trial to study the effectiveness of gemcitabine with or without radiation therapy in treating patients who have locally advanced, unresectable pancreatic cancer. Cancer and Leukemia Group B Combination Chemotherapy and Radiation Therapy in Treating Patients With Pancreatic Cancer National Phase II trial to study the effectiveness of combination chemotherapy and radiation therapy in treating patients who have locally advanced pancreatic cancer.
  24. 24. Carcinoma do Pâncreas Fundamentos da Radioquimioterapia National Cancer Institute (NCI) Ensaios abertos em 11/11/2003 - http://clinicaltrials.gov/ct/action/GetStudy EORTC Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group; EORTC Radiotherapy Cooperative Group; Federation Francophone de Cancerologie Digestive Gemcitabine and Radiation Therapy Compared With Observation in Treating Patients Who Have Undergone Surgery for Pancreatic Cancer Randomized phase II/III trial to compare the effectiveness of gemcitabine combined with radiation therapy with that of observation alone in treating patients who have undergone surgery for pancreatic cancer. Eastern Cooperative Oncology Group Chemotherapy and Radiation Therapy in Treating Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Randomized phase II trial to compare the effectiveness of two different regimens combining chemotherapy with radiation therapy in treating patients who are undergoing surgery for locally advanced pancreatic cancer.

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