Irradiação de Metástases Hepáticas

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  • 1. metástases hepáticas abordagem multidisciplinar radioterapia Rui P Rodrigues Hospital CUF Descobertas - Lisboa http://ruirodrigues.pt 5º simpósio nacional de cancro digestivo Albufeira, 15-17 de Outubro de 2009 17 de Outubro de 2009
  • 2. Tratamento das metástases hepáticas
    • O tratamento local das metástases hepáticas é eficaz na paliação de sintomas e em alguns casos pode aumentar a sobrevivência
    • Metodologias minimamente invasivas ou não invasivas ganharam popularidade e podem ser uma alternativa razoável à cirurgia
    • Tradicionalmente o uso de irradiação externa é limitado devido ao elevado risco de toxicidade
    • No entanto os avanços tecnológicos mais recentes permitem a administração de tratamentos localmente mais agressivos com maior segurança e menor risco de toxicidade
    17 de Outubro de 2009
  • 3. Papel da RT nos tumores hepáticos
    • Paradigma do tumor que não pode ser tratado eficazmente com radioterapia :
      • Representam doença disseminada e a radioterapia é um tratamento local
      • São alvos em movimento e a radioterapia é estática (...)
      • Estão rodeadas de tecido radiossensível com elevando o risco de radiotoxicidade (intestino; rins; fígado)
    17 de Outubro de 2009
  • 4. Papel da RT nos tumores hepáticos
    • O planeamento tridimensional e conformacional com análise de histogramas dose-volume tornou possível o estudo da irradiação hepática parcial
    • Porções limitadas do figado podem tolerar doses elevadas de radiação com risco reduzido de toxicidade
    • Doentes com tumores solitários irressecáveis podem ser tratados com altas doses de radiação com intuito curativo
    • Está a ser avaliada a exequibilidade da administração de uma dose única, ou de um número reduzido de fracções, usando técnicas de localização estereotáxica.
    • ... talvez seja necessário rever os paradigmas.
    17 de Outubro de 2009
  • 5. Evolução da radioterapia Estereotaxia extracraniana Controlo respiratório Arcoterapia modulada 17 de Outubro de 2009
  • 6. Papel da RT nos tumores hepáticos
    • Sumário:
      • Dados prévios sobre irradiação hepática
      • Resultados com irradiação parcial
      • Conjugação com outras modalidades
      • Utilização de técnicas 3D e 4D e intensificação de dose
    17 de Outubro de 2009
  • 7. ACR Appropriateness Criteria® 17 de Outubro de 2009 Variante 1 : Carcinoma hepatocelular : nódulo solitário <3 cm http://www.guideline.gov/summary/summary.aspx?ss=15&doc_id=13659&nbr=6993 Treatment/Procedure Appropriateness Rating Transplantation 9 Resection 8 Percutaneous thermal ablation 7 Arterial chemoembolization 6 Intraoperative thermal ablation 6 Percutaneous chemical ablation 5 Arterial embolization 5 Arterial radioembolization 5 External beam radiation 1 Systemic chemotherapy 1
  • 8. ACR Appropriateness Criteria® 17 de Outubro de 2009 Variante 5 : Metástases hepáticas: Carcinoma colorectal http://www.guideline.gov/summary/summary.aspx?ss=15&doc_id=13659&nbr=6993 Treatment/Procedure Appropriateness Rating Systemic chemotherapy 9 Resection 7 Arterial chemoembolization 3 Arterial embolization 3 Arterial radioembolization 3 Intraoperative thermal ablation 2 Thermal ablation 2 Transplantation 1 External beam radiation 1 Chemical ablation 1
  • 9. Irradiação hepática total ± Quimioterapia
    • Estudos iniciais demonstraram que a irradiação hepática total permitia obter uma paliação temporária das dores em doentes com metastização hepática.
    • Doses acima dos 30-35 Gy podem levar a quadros tóxicos sérios:
      • hepatite das radiações ou radiation-induced liver disease (RILD), já que em termos de patologia não há evidência de hepatite:
    17 de Outubro de 2009
  • 10. Radiation-induced liver disease (RILD)
    • Surge 2 semanas a 2 meses após conclusão da radioterapia
    • Perda de peso, aumento do volume abdominal, confusão (casos + graves)
    • A icterícia é rara na apresentação e indicia a presença de insuficiência hepática
    • Clínica : Ascite anictérica e hepatomegália dolorosa
    • Laboratório : elevação marcada da fosfatase alcalina com elevação modesta da alanina aminotransferase, AST, e bilirrubina (não conjugada); elevação do PT e PTT; trombocitopenia
    • Sem evidência de progressão da doença de base (paracentese, TAC ou RMN)
    • Biópsia : doença veno-oclusiva
    • A maioria dos doentes recupera em 1-2 meses
    • Insuficiência hepática e morte em 10-20% dos casos
    17 de Outubro de 2009
  • 11. Irradiação hepática total
    • Tolerância = 30 Gy@2Gy, limita a aplicação clínica
      • com doses de 20-30 Gy cerca de 90% dos doentes têm uma melhoria significativa na função hepática e controlo da dor
      • nunca foi observado qualquer impacto na sobrevivência
      • para controlar tumores sólidos são necessárias doses de radiação de 70-80Gy
      • o benefício da radioterapia parece limitado ao tratamento paliativo de doentes com metástases múltiplas
    17 de Outubro de 2009
  • 12. Radioterapia conformacional 3D
    • Tornou possível a irradiação parcial do figado com doses até aos 70-80Gy (fraccionamento convencional)
      • doses mais elevadas podem ser administradas se for possível poupar o tecido hepático normal
      • localização estereotáxica e dosimetria 3D conformacional
      • a administração de radioterapia estereotáxica hipofraccionada é segura e exequivel em casos seleccionados de tumores hepáticos irressecáveis, com taxas elevadas de controlo local
      • resultados semelhantes foram reportados tanto em tumores primitivos como em metástases hepáticas, com morbilidade reduzida
    17 de Outubro de 2009
  • 13. Radioterapia conformacional 3D
    • Delimitação precisa do alvo + dosimetria 3D conformacional + posicionamento reciso e reprodutivel.
      • toxicidade hepática = f(dose total; fraccionamento)
      • todo o fígado (25-30Gy@1.8-2.0 Gy/dia) – toxicidade reduzida
        • TD 5 = 25Gy / TD 50= 35 Gy
      • fx não convencionais: 24Gy@2.5Gy = 21Gy@3Gy
      • a tolerância depende muito do volume de tecido irradiado
      • redução do volume irradiado ► escalada de dose
      • histogramas dose-volume ► definição de doses de tolerância e da probabilidade de complicações nos tecidos normais (NTCP)
    17 de Outubro de 2009
  • 14. Resultados – Irradiação hepática total
    • Na maioria dos casos metástases de tumores colorectais
    • Foram usadas doses de 20-30Gy@1.5-3.0Gy
    • Paliação (dôr) foi obtida em 55-95% dos doentes
    • Até 49% obtiveram redução do volume hepático e melhoria das provas funcionais
    • A sobrevivência global é reduzida: 3-9 meses
    • A maioria dos doentes morrem por doença em progressão
    17 de Outubro de 2009
  • 15. Escalamento de dose com irradiação hiperfraccionada total (RTOG 8405)
    • 27 » 30 » 33 Gy@1.5Gy.bid
    • O incremento para os 36Gy não foi possível por dois doentes no grupo de 33Gy terem desenvolvido hepatite.
    • Ambos os doentes morreram por progressão da doença e não pela toxicidade.
    • A mediana de sobrevivência foi de 4 meses
    • A dose administrada não influenciou os resultados
    17 de Outubro de 2009
  • 16. Irradiação hepática total (21Gy@3Gy) com e sem misonidazole
    • Ensaio randomizado
    • Misonidazole: 1.5 g/m2 po qd 4-6 horas antes da irradiação
    • n=187 doentes com metastização hepática
    • Endpoints: dor, PS, função hepática, volume tumoral e sobrevivência
    • Tendência para melhoria dos resultados com misonidazole, sem significado estatístico
    • Respostas objectivas (redução da dor) em 80% dos doentes
    • Respostas totais (desaparecimento da dor) em 54% dos doentes.
    • Mediana de sobrevivência = 4 meses
    17 de Outubro de 2009
  • 17. Ensaios para avaliar a combinação radioterapia com quimioterapia
    • QT: infusão intrahepática, sistémica ou combinação de ambas
    • o efeito sinérgico bem documentado: 5-FU / FUDR
    • nos trabalhos publicados os doentes receberam irradiação hepática total com doses de 20-30Gy@2-3Gy com FUDR intra-arterial ou infusão sistémica continua de 5-FU
    • num dos estudos foi administrada adriamicina e 5-FU em infusão intra-arterial hepática
    • na maioria dos casos o tratamento combinado é bem tolerado com toxicidades agudas e tardias aceitáveis
    • mediana de resposta mediana são de 68% (55-83%)
      • QT intravenosa isolada (cerca de 30%)
      • QT intra-arterial isolada (cerca de 60%)
    17 de Outubro de 2009
  • 18. M Mohiuddin, E Chena and N Ahmad. Combined liver radiation and chemotherapy for palliation of hepatic metastases from colorectal cancer. Journal of Clinical Oncology 1996. 14: 722-728 17 de Outubro de 2009
  • 19. Joern Wulf; Matthias Guckenberger; Ulrich Haedinger; Ulrich Oppitz; Gerd Mueller; Kurt Baier; Michael Flentje. Stereotactic radiotherapy of primary liver cancer and hepatic metastases. Acta Oncologica 2006. 45(7): 838 – 847
    • n=44 (56 alvos) = 5 primitivos + 39 com 51 metástases
    • [28] : baixa dose : 30Gy@10Gy (27) + 28Gy@7Gy (1) (ISO 60%)
    • [28] : alta dose : 36-37.5Gy@12-12.5Gy (19) + 26Gy@26Gy (9)
    • FW mediano = 15m (2m-48m)
    • Controlo: tumores primitivos = 100%
    • Controlo: metástases: 92% (12 m) – 66% (24 m) (actuarial)
    • Controlo: Alta vs. baixa dose: 12m (100% vs. 86%) – 24m (82% vs 58%)
    • Sobrevivência: 12m (72%) – 24m (32%)
    • Não foi observada toxicidade RTOG/EORTC > 2
    • Análise multivariada: alta vs. baixa dose foi o único factor predictivo significativo para o controlo local (p=0.0089)
    17 de Outubro de 2009
  • 20. 17 de Outubro de 2009
  • 21. 17 de Outubro de 2009
  • 22. 17 de Outubro de 2009
  • 23. 17 de Outubro de 2009
  • 24. 17 de Outubro de 2009
  • 25. 17 de Outubro de 2009
  • 26. 17 de Outubro de 2009
  • 27. Conclusões
    • A irradiação hepática total seguida de um boost sobre volumes parciais de figado, com ou sem QT, é bem tolerada sem toxicidades agudas ou tardias significativas, permitindo uma redução importante nos sintomas
    • Doses de radiação mais elevadas sobre volumes limitados permitem obter uma paliação eficaz e poderão aumentar a sobrevivência em doentes seleccionados.
    17 de Outubro de 2009
  • 28. 17 de Outubro de 2009
  • 29. 17 de Outubro de 2009
  • 30. 17 de Outubro de 2009
  • 31. 17 de Outubro de 2009
  • 32. 17 de Outubro de 2009