1. 9
Reacciones adversas a los medicamentos
M. A. de Cos y J. Flórez
1. Conceptos generales y terminología cientes tratados con fármacos desarrollan algún tipo de
efecto adverso. En cualquier caso, el problema sanitario
En el capítulo 1 se destacó que todo fármaco es capaz es real y exige afrontarlo con técnicas epidemiológicas
de producir un efecto tóxico, entendiendo como tal, cual- (v. cap. 11).
quier efecto perjudicial que el fármaco ocasiona al indi- En cuanto a la gravedad, hay que entenderla tanto en
viduo o a la sociedad. Este hecho no debe conllevar una sus términos absolutos como relativos. Una reacción
actitud de rechazo, pero sí una conducta vigilante y res- grave por sí, como la depresión de la médula ósea, se va-
ponsable. lora de manera distinta si aparece como consecuencia del
La toxicidad de los fármacos es muy compleja y, con tratamiento de un catarro o en el tratamiento de un cán-
frecuencia, difícilmente valorable por la cantidad de fac- cer. Una reacción leve, como puede ser la inestabilidad o
tores que intervienen en su producción, modo de apari- la somnolencia, resulta grave en un paciente que tiene
ción, duración y gravedad de las reacciones adversas. En que conducir un vehículo.
efecto, éstas pueden: a) aparecer inmediatamente des- Existe cierta confusión o variedad en la terminología.
pués de iniciado el tratamiento, a lo largo de la adminis- Sin pretensiones de exclusividad, utilizamos la siguiente:
tración o después de suspendida la medicación; b) ser muy
frecuentes o poco frecuentes; c) ser evitadas mediante un Efecto colateral: efecto que forma parte de la propia
ajuste fino de la dosis o ser inseparables de la acción te- acción farmacológica del medicamento, pero cuya apari-
rapéutica; d) ser expresión de una dosis terapéutica o apa- ción resulta indeseable en el curso de la aplicación (p. ej.,
recer sólo con dosis supraterapéuticas, por sobredosifi- la sequedad de boca en el curso de un tratamiento con
cación, y e) ser triviales, graves o incluso mortales. Debe anticolinérgicos).
tenerse en cuenta además que el tipo de enfermedad pro- Efecto secundario: efecto que surge como consecuen-
ducida por los fármacos es clínicamente indistinguible de cia de la acción fundamental, pero que no forma parte in-
la enfermedad no yatrógena, lo que hace difícil su diag- herente de ella (p. ej., la hipopotasemia que aparece en
nóstico. Por ello resulta útil mantener actualizada la his- el curso del tratamiento con ciertos diuréticos). No siem-
toria farmacológica del paciente, a fin de relacionar la in- pre es fácil distinguir entre efecto secundario y colateral;
troducción o retirada de un fármaco con la sintomatología en ocasiones, la distinción es simplemente académica.
que el paciente refiera. La importancia de las reacciones Reacción alérgica: es una reacción de naturaleza in-
adversas está en función, por una parte, de la frecuencia munológica, ya que el fármaco o sus metabolitos adquie-
con que un fármaco o una familia de fármacos las pro- ren carácter antigénico. Se requieren un contacto sen-
ducen y, por la otra, de su gravedad. sibilizante previo con ese mismo fármaco u otro de
Es muy difícil asegurar la incidencia de su aparición, estructura parecida (sensibilidad cruzada) y un contacto
ya que pueden pasar inadvertidas, no porque no se ma- desencadenante que provoque la reacción antígeno-anti-
nifiesten sino porque no atraen la atención del médico o cuerpo.
del paciente; otras veces, por el contrario, pueden estar Reacción idiosincrásica: es una reacción genética-
sobrevaloradas, ya que incluso un placebo puede llegar a mente determinada que se caracteriza por la respuesta
originar reacciones adversas. Entre las cifras que con fre- «anormal» que ciertos individuos tienen frente a un fár-
cuencia se citan se encuentran las siguientes: el 10-20 % maco. En sentido estricto, las reacciones inmunológicas
de los pacientes ingresados en un hospital presentan re- pertenecen a este grupo, pero este término se utiliza más
acciones adversas; el 0,24-0,9 % de las muertes que ocu- comúnmente para designar las reacciones provocadas por
rren en los hospitales se deben a reacciones adversas; el la singular dotación enzimática de un individuo. Si la en-
3-6 % de los ingresos en hospitales se deben a reacciones zima es responsable de la metabolización del fármaco, la
adversas. En régimen ambulatorio, que es lo más fre- reacción consistirá en una exageración o disminución del
cuente, la incidencia es muy difícil de valorar, ya que los efecto terapéutico o tóxico (p. ej., la colinesterasa que hi-
datos varían mucho según el modo de obtener la infor- droliza a la succinilcolina: su déficit representará un in-
mación. Se acepta, sin embargo, que el 41 % de los pa- cremento de la acción paralizante de la succinilcolina),
155

2. 156 Farmacología humana
Tabla 9-1. Tipos de reacciones adversas: características más b) Se trata de un efecto farmacológico exagerado,
relevantes que ocurre en el órgano o sistema diana del fármaco. En
A B
general se debe a un exceso de concentración por modi-
(respuesta (respuesta ficaciones farmacocinéticas no previstas (tipo A).
exagerada) peculiar)
c) Se aprecian efectos en otros órganos o sistemas no
Farmacológicamente Sí No
diana, de intensidad creciente según la dosis suminis-
predecible trada. En algunos casos aparecen con dosis terapéuticas,
Dosis-dependiente Sí No en otros se deben a dosis excesivas, y su intensidad y gra-
Incidencia y morbilidad Elevada Baja vedad aumentan con la dosis (tipo A).
Mortalidad Baja Elevada d) No guardan relación con la dosis; aparecen en ca-
Tratamiento Ajuste de Retirada del sos esporádicos y dependen de características peculiares
dosis fármaco de los enfermos. Se trata en ocasiones de reacciones de
carácter inmunológico (tipo B) que se manifiestan como
respuestas de tipo anafiláctico o alérgico (v. 4). En otros
pero si la enzima está relacionada con otro aspecto de la casos, existe un factor farmacogenético (v. 5) que origina
biología, su afectación provocará un efecto nuevo, inde- un incremento en la respuesta normal (tipo A) o una mo-
pendiente de la normal acción terapéutica (p. ej., el bar- dificación de la respuesta habitual (tipo B).
bitúrico que causa la d-ALA-sintetasa y provoca una cri- e) Aparecen cuando coinciden la administración del
sis de porfiria) (v. 5.2, c). fármaco con la existencia de una infección viral (v. 6).
Reacción adversa: cualquier reacción nociva, indesea- f) Surgen como consecuencia de un contacto pro-
ble, que se presenta con las dosis normalmente utilizadas longado, aunque sea con dosis terapéuticas (tipos A o B).
en el hombre, para tratamiento, profilaxis o diagnóstico Se trata de fenómenos adaptativos celulares, de meca-
de una enfermedad. Para algunos, este término debería nismos celulares de rebote o de acumulación específica
reservarse sólo para las reacciones peligrosas o muy mo- en algún tejido particular (v. 7).
lestas, que exigen reducir o suspender la administración. g) Aparecen de forma diferida, días, meses y aun
Desde la perspectiva clínica y en el ámbito de la pres- años después del tratamiento (tipos A o B). Se trata de
cripción, este término engloba a los anteriores, quedando interacciones con elementos celulares que originan mo-
excluidas sólo las reacciones producidas por sobredosifi- dificaciones de evolución más o menos lenta; es el caso
cación absoluta o intoxicaciones. Las reacciones adver- de la carcinogénesis y teratogénesis (v. 8).
sas atribuibles a un fármaco pueden agruparse en dos h) Es un efecto tóxico, lesivo, que se instaura direc-
tipos (tabla 9-1): las reacciones de tipo A, que corres- tamente en la célula por causa del propio fármaco o de
ponden a respuestas farmacológicas exageradas y, por lo alguno de sus metabolitos (tipo A). Se trata de una inter-
tanto, predecibles a partir del perfil de acciones del fár- acción de la molécula exógena con otra u otras endóge-
maco (p. ej., la aparición de hemorragias en el tratamiento nas, cuya modificación entraña una grave perturbación
con anticoagulantes orales), y las reacciones de tipo B, de la vida de la célula (v. 9).
que son efectos inesperados, diferentes de las acciones
conocidas del fármaco. A este grupo pertenecen las re- En cuanto a los factores responsables de la aparición
acciones idiosincrásicas (p. ej., la hepatitis aguda por ha- de los efectos adversos, se pueden diferenciar los si-
lotano). guientes:
Índice terapéutico: en términos estrictos es la relación
entre la DT50 y la DE50. En términos operacionales es la a) No propios del fármaco:
relación entre la dosis tóxica y la terapéutica. No es un
a) Intrínsecos al enfermo: edad, sexo, características
término absoluto porque varía en función del efecto tó-
genéticas que modifican el patrón farmacocinético o la
xico que se considere, de los muchos que puede provocar
acción farmacodinámica, una tendencia a la alergia, si-
un fármaco. Cuanto mayor sea el índice terapéutico de
tuaciones fisiológicas y patológicas que modifican tam-
un fármaco, menor será su riesgo y mayor la tranquilidad
bién el patrón farmacocinético o la acción farmacodiná-
con que se puede aumentar la dosis hasta conseguir el
mica.
efecto terapéutico con la intensidad que se desea.
b) Extrínsecos al paciente: el propio médico y el am-
biente.
2. Mecanismos generales de producción
b) Propios del fármaco:
En la patogenia de una reacción adversa se pueden dis-
tinguir varios mecanismos: a) Debido a sus propiedades: efectos secundarios y
colaterales y efectos tóxicos del fármaco o su metabolito.
a) Es consecuencia inseparable de la acción del fár- b) Interacciones de fármacos (v. cap. 10).
maco; ocurrirá con dosis estrictamente terapéuticas y au-
mentará con la dosis (tipo A). c) Mal uso del fármaco.

3. 9. Reacciones adversas a los medicamentos 157
3. Reacciones adversas relacionadas con la dosis túen sobre dicha función. Así, en enfermedades que cur-
sen con reducción de los factores de la coagulación o con
Por lo general son predecibles y evitables. Pueden afec- determinada enfermedad vascular (úlceras y varices), ha-
tar el órgano diana u otros órganos. Entre las causas que brá mayor riesgo de que los fármacos anticoagulantes
originan estas reacciones adversas destacan: produzcan hemorragias. Las modificaciones electrolíti-
cas propias de ciertas enfermedades pueden incrementar
3.1. Modificaciones farmacocinéticas profundamente la toxicidad de los compuestos digitáli-
En diversos capítulos se han señalado ya los numero- cos y antiarrítmicos.
sos factores farmacocinéticos que pueden modificar la
concentración de un fármaco en los sitios activos y que ex- 4. Reacciones adversas no relacionadas
plican las variables respuestas interindividuales frente a con la dosis: mecanismos inmunológicos
una misma dosis. Algunos de estos factores son fisiológi-
cos (p. ej., diferencias genéticas en los mecanismos de me- Comprenden a las reacciones por hipersensibilidad
tabolización), pero hay procesos patológicos que pueden que ocasionan alergia medicamentosa.
alterar los mecanismos de absorción, distribución y elimi-
nación, provocando incrementos excesivos de las concen- 4.1. Características
traciones del fármaco en los líquidos orgánicos. Por ello
se debe prestar especial atención a la aparición de reac- Destacan las siguientes: a) no guardan relación con los
ciones adversas en los siguientes tipos de enfermos: efectos farmacológicos habituales del fármaco en cues-
tión; b) en general existe un período de latencia entre la
a) Enfermedad hepática. En general suele requerirse primera vez que el enfermo se expone al fármaco y la apa-
un alto índice de lesión parenquimatosa. En la mayoría rición de la reacción; c) el efecto no guarda relación con
de los casos disminuye la capacidad de extracción y de la dosis: dosis pequeñas pueden desencadenar reacciones
metabolización de los fármacos, por lo que las reacciones graves; d) la reacción desaparece al suspender la medi-
adversas aparecerán en aquellos que presentan un índice cación, y e) la reacción presenta la sintomatología carac-
elevado de extracción (v. tabla 8-10). Aparte la lesión pa- terística de una reacción inmunológica:
renquimatosa por sí misma, pueden influir los shunts por-
tosistémicos, la reducción del flujo hepático y la reduc- a) Fiebre.
ción de las proteínas plasmáticas. b) Erupciones cutáneas de tipo muy diverso: erup-
b) Enfermedad renal. Se debe a un fallo en los me- ción maculopapular, urticaria, eritema multiforme que
canismos de secreción o de filtración o de ambos. Pero, puede llegar al síndrome de Stevens-Johnson, eritema nu-
además, puede existir una alteración en la capacidad de doso, vasculitis cutánea, púrpura, dermatitis exfoliativa y
unión a proteínas (v. cap. 8, I). eritrodermia, fotosensibilidad, necrólisis tóxica epidér-
c) Enfermedad cardíaca. La insuficiencia cardíaca mica o síndrome de Lyell.
congestiva puede modificar la absorción gastrointestinal, g) Alteraciones sanguíneas: trombocitopenia, neu-
a causa del edema de la mucosa o del menor flujo es- tropenia o agranulocitosis, anemia hemolítica y anemia
plácnico, la circulación hepática o la perfusión renal, y el aplásica.
volumen de distribución (v. cap. 8, III). d) Angioedema.
d) Variaciones farmacogenéticas. Pueden implicar e) Shock anafiláctico.
cambios cuantitativos en los procesos farmacocinéticos z) Alteraciones respiratorias: las más frecuentes son
(v. cap. 7, V, 1). la rinitis y el broncospasmo o reacción asmática; a veces
aparecen también neumonitis, eosinofilia pulmonar o al-
veolitis fibrosante.
3.2. Modificaciones farmacodinámicas
h) Enfermedad del tejido conjuntivo: síndrome lú-
Los estados fisiológico y patológico de una persona pico.
pueden incrementar las respuestas a los fármacos, tanto q) Enfermedad del suero.
respecto a la unidad celular como en órganos y sistemas,
dando origen a reacciones adversas. En algunos casos
4.2. Factores
pueden deberse a modificaciones en el número de re-
ceptores, pero en otros intervienen mecanismos muy va- Por una parte hay que considerar los fármacos y, por
riados y no siempre bien conocidos. Los ancianos, por la otra, al paciente.
ejemplo, muestran mayor sensibilidad a la acción ner- Las macromoléculas del tipo de los péptidos, las pro-
viosa de los depresores centrales o de los anticolinérgi- teínas y los dextranos originan con frecuencia reacciones
cos, por mecanismos independientes de los procesos far- alérgicas, porque tienen capacidad antigénica per se. Hay
macocinéticos. muchas moléculas pequeñas (haptenos) que sólo ad-
La alteración de una función determinada puede sig- quieren carácter antigénico al combinarse con proteínas
nificar un estado de hipersensibilidad a fármacos que ac- del organismo. Estas moléculas pequeñas pueden ser el

4. 158 Farmacología humana
propio fármaco o alguno de sus metabolitos. En cuanto suero (fiebre, urticaria, artritis, adenopatías, erupción
a los enfermos, unos son más sensibles que otros; evi- maculopapular, glomerulonefritis y neuritis).
dentemente, deben existir factores genéticos que influ- d) Reacciones de tipo IV, de hipersensibilidad dife-
yan en que un paciente determinado desarrolle la reac- rida. El hapteno farmacológico sensibiliza a linfocitos que
ción inmunológica. En este sentido, la frontera entre la se infiltran en los tejidos. Cuando el linfocito entra en
alergia medicamentosa y la farmacogenética queda bo- contacto con el antígeno, desencadena una reacción in-
rrada en aspectos concretos. flamatoria tisular. A éste pertenecen las dermatitis por
Hay personas que desarrollan alergia a un solo fármaco contacto.
o a fármacos de estructura molecular parecida (alergia
cruzada) o a fármacos múltiples de estructura muy dife-
5. Reacciones adversas no relacionadas
rente. Son más propensos los pacientes con antecedentes
con la dosis: mecanismos farmacogenéticos
de enfermedad atópica (asma, eccema y fiebre del heno),
angioedema hereditario o con historia previa de alergia La farmacogenética estudia la influencia de la herencia
medicamentosa. sobre las respuestas a los fármacos; esta influencia se
Existen, además, factores ambientales que pueden puede establecer sobre mecanismos farmacocinéticos y
condicionar la expresión de una reacción inmunológica. farmacodinámicos (v. cap. 7, V, 1). En el contexto de este
La exposición al sol, por ejemplo, es necesaria para que capítulo, sólo interesa señalar las respuestas que se ca-
aparezcan las manifestaciones cutáneas de una reacción ractericen por su cualidad nociva o indeseable. Como ya
fotoalérgica por tiazidas o clorpromazina. se ha indicado anteriormente, es probable que reacciones
adversas de carácter alérgico tengan una causa inicial ge-
nética, pero en este caso se estudian sólo aquellas reac-
4.3. Mecanismos y tipos
ciones adversas en las que la herencia desempeña un pa-
Clásicamente se diferencian cuatro tipos: pel patente en la producción de determinadas enzimas. La
influencia farmacogenética puede ser de tipo cuantitativo,
a) Reacciones de tipo I, de carácter anafiláctico o de cuando el efecto es mayor o menor del esperado, o de tipo
hipersensibilidad inmediata. El fármaco reacciona con an- cualitativo, si el efecto es distinto del esperado.
ticuerpos IgE fijados a células, en general mastocitos o En cuanto a los mecanismos, se distinguen dos tipos de
leucocitos basófilos. Esta reacción provoca mecanismos reacciones:
de liberación de mediadores endógenos: histamina, 5-HT,
cininas y derivados eicosanoides (prostaglandinas, leu-
5.1. Alteraciones farmacocinéticas
cotrienos, etc.). Clínicamente se manifiestan en forma de
urticaria, rinitis, broncospasmo, angioedema o shock ana- En su mayor parte se deben a modificaciones genéti-
filáctico. Algunos fármacos, como los contrastes radioló- cas que influyen sobre la capacidad metabolizadora de
gicos, desencadenan reacciones clínicamente idénticas a los individuos (reacciones de tipo A). Para la mayoría
las reacciones alérgicas, sin que exista un mecanismo in- de los fármacos, la variabilidad con que se metabolizan
munológico en su producción. Se trata de las reacciones en una población determinada sigue una distribución nor-
denominadas «anafilactoides» que se producen merced a mal, unimodal. Existen, sin embargo, casos de fármacos
la capacidad del fármaco para provocar la liberación de en los que la distribución de la metabolización es bimo-
mediadores endógenos. A diferencia de las inmunológi- dal o trimodal, lo que indica que existen grupos de per-
cas, se clasifican como reacciones de tipo A. La bronco- sonas independientes que metabolizan a velocidades ne-
constricción que algunos fármacos pueden desencadenar tamente diferentes: unos a muy baja y otros a muy alta
en el paciente asmático pertenece también a este grupo (v. caps. 5 y 7). Esta diferencia tan acusada se debe a la
de reacciones no inmunológicas. presencia o la ausencia de una enzima determinada o a
b) Reacciones de tipo II, de carácter citotóxico. Los la presencia de formas enzimáticas distintas. Casos muy
anticuerpos circulantes (IgG, IgM e IgA) interactúan con conocidos son:
el hapteno farmacológico que se encuentra unido a la
membrana de una célula, por lo general un hematíe, una a) Acetilación por parte de la enzima N-acetiltrans-
plaqueta o un leucocito; a ello se suma el complemento ferasa, cuya distribución es bimodal. La mayor o menor
que es activado y produce la lisis celular. Se producen, cantidad de enzima en un individuo da origen a los ace-
por consiguiente, hemólisis, trombopenia o agranuloci- tiladores rápidos y lentos; la acetilación rápida se hereda
tosis. como carácter autosómico dominante, mientras que la
c) Reacciones de tipo III por inmunocomplejos. El lenta es recesiva. La relación entre acetiladores rápidos
anticuerpo IgG se combina con el hapteno farmacológico y lentos es de 40 a 60 en Europa, de 85 a 15 en Japón, y
en la propia circulación; el complejo se adhiere y se de- de 100 a 0 en los esquimales.
posita en las paredes vasculares y al activarse el comple- Es más fácil que el acetilador lento presente mayor to-
mento, se provoca una lesión del endotelio capilar. La xicidad por mayor acumulación del fármaco o por causar
manifestación más característica es la enfermedad del algún efecto tóxico específico. Esto sucede con la isonia-

5. 9. Reacciones adversas a los medicamentos 159
zida, la hidralazina y la procainamida, que en los acetila- Glutatión Glutatión
oxidado Glutatión-reductasa reducido
dores lentos provocan mayor índice de reacciones de tipo
lupus o en la neuropatía propia de la isoniazida. Sin em-
bargo, si el metabolito es tóxico, la mayor toxicidad ocu-
rrirá en los acetiladores rápidos, como puede ser el caso
NADPH NADP
de la toxicidad hepática de la isoniazida.
b) Hidrólisis de la succinilcolina producida por la
seudocolinesterasa; esta hidrólisis suele ser tan rápida 6-Fosfo- Glucosa-
que la acción paralizante de la succinilcolina (v. cap. 17) gluconato Glucosa-6-P-deshidrogenasa 6-fosfato
sólo dura 3 o 4 min. Hay personas, sin embargo, cuya seu-
docolinesterasa tiene muy baja afinidad por el fármaco,
por lo que éste no es hidrolizado y provoca una parálisis
muscular (incluida la apnea) que se prolonga varias ho- NADPH NADP
ras. Esta anormalidad aparece con una frecuencia de
1:2.500 y se transmite de forma autosómica recesiva. Los Metahemoglobina Hemoglobina
heterocigotos no corren el riesgo de presentar esta reac-
Metahemoglobín-reductasa
ción adversa.
c) Hidroxilación de fármacos como la fenitoína, la
debrisoquina y la fenformina. La alteración consiste en
que la enzima posee menor actividad hidroxilante, con el NADH NAD
consiguiente aumento de la toxicidad.
Fig. 9-1. Interrelaciones metabólicas de las reacciones catali-
zadas por la glucosa-6-P-deshidrogenasa, la metahemoglobín-
5.2. Alteraciones farmacodinámicas reductasa y la glutatión-reductasa en el hematíe.
Consisten en respuestas tóxicas a fármacos, que sue-
len ser diferentes de las esperadas (reacciones de tipo B). en la variedad mediterránea la enzima es anormal y está
El tipo de enzima que se encuentra alterado no tiene que afectada tanto en hematíes viejos como en jóvenes.
ver con el metabolismo del fármaco administrado, sino La deficiencia en glutatión-reductasa origina directa-
con algún aspecto de la biología celular que resulta alte- mente la disminución de glutatión reducido, por lo que
rado por dicho fármaco. los fármacos oxidantes actúan como en el caso anterior.
Este defecto se transmite con carácter autosómico domi-
a) Fenómenos relacionados con la biología del he- nante.
matíe. Se conocen bien las reacciones tóxicas producidas La deficiencia en metahemoglobín-reductasa impide
por ciertos fármacos en enfermos cuyos hematíes mues- que la metahemoglobina (forma oxidada de la hemoglo-
tran déficit en alguna de las tres enzimas siguientes: bina) se reduzca adecuadamente. En este caso, la acción
glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD), glutatión- de los fármacos oxidantes (tabla 9-2) y de otros con pro-
reductasa, y metahemoglobín-reductasa (fig. 9-1). La piedades metahemoglobinizantes (nitritos y nitratos) ori-
G-6-PD cataliza la oxidación de la glucosa-6-fosfato en gina la acumulación de metahemoglobina, con la consi-
fosfogluconato, a partir del cual se inicia la vía de las pen-
tosas; merced a ella se genera abundante NADPH, que
se comporta como donante importante de electrones en Tabla 9-2. Fármacos capaces de desencadenar hemólisis en
reacciones catalizadas por la glutatión-reductasa; ésta personas con deficiencia de G-6-PD
convierte el glutatión oxidado en reducido, el cual a su
Fármacos con efecto muy pronunciado
vez es necesario para impedir la oxidación de varias pro-
Nitrofurantoína
teínas del hematíe.
Primaquina
La carencia o una disminución de G-6-PD en hematíes Probenecida
impide la producción de NADPH, con lo cual se favorece Sulfamidas
la acumulación de glutatión oxidado; si en estas condi- Sulfafurazol
ciones el hematíe es expuesto a fármacos oxidantes (ta- Sulfanilamida
bla 9-2), el proceso de oxidación de ciertos grupos quí- Sulfapiridina
micos no está compensado por el glutatión reducido y Sulfasalazina
aparece la hemólisis. Esta deficiencia en G-6-PD, ligada
al cromosoma X, varía según la raza: es rara en los cau- Otros fármacos de uso común
Analgésicos: salicilatos
cásicos, elevada (50 % o más) en los judíos sefarditas y
Antimaláricos: cloroquina y mepacrina
del 10-20 % en la raza negra. La enzima es heterogénea;
Diversos: cloranfenicol, sulfonas, dimercaprol, quinidina y vi-
en la variedad africana, la producción de G-6-PD es pro- tamina K
bablemente normal, pero su degradación está acelerada;

6. 160 Farmacología humana
guiente hipoxemia tisular, ya que la metahemoglobina no estado de desrepresión e incremento de d-ALA-sintetasa.
se desprende del O2 adecuadamente en los tejidos. La he- La aplicación de fármacos inductores enzimáticos puede
rencia es de carácter autosómico recesivo. provocar un fuerte aumento en la síntesis de citocromo
b) Resistencias a los efectos farmacológicos. Existe P-450 a partir del hem, lo que significaría mayor dismi-
una forma de resistencia a los anticoagulantes orales del nución en el nivel de hem y mayor desrepresión sobre la
tipo de la cumarina, por la que se requieren dosis hasta síntesis de d-ALA-sintetasa y de los productos derivados
20 veces mayores que la habitual. Este tipo de resisten- (porfirinas).
cia es muy raro y se transmite de forma autosómica do- d) Otras reacciones. Reacciones raras o atípicas, pro-
minante. El mecanismo de esta resistencia es descono- ducidas en ocasiones por algunos fármacos, pueden ser
cido. También existe una forma de resistencia a la de carácter idiosincrásico. La hipertermia maligna pro-
vitamina D que se transmite de forma dominante ligada vocada por ciertos anestésicos volátiles (halotano y me-
al sexo; origina raquitismo que exige dosis de vitamina D toxiflurano) y por la succinilcolina tiene carácter heredi-
1.000 veces mayores que las habituales. tario autosómico dominante (v. cap. 28). En otras
c) Porfiria. En algunos pacientes, determinados fár- alteraciones, el carácter transmisible es más difícil de de-
macos inductores, entre los que destacan barbitúricos, mostrar, pero es posible que intervengan factores gené-
pirazolonas, sulfamidas, algunos antiepilépticos y cloro- ticos que originen reacciones agudas o crónicas, más o
quina, pueden desencadenar ataques de porfiria aguda. menos imprevisibles. Dada la importancia de los meta-
La porfiria, en sus diversas formas, es una enfermedad bolitos reactivos intermedios en la producción de la toxi-
hereditaria en la que aparece un incremento en la activi- cidad celular (v. 9, 1) y la influencia genética en las vías
dad de la d-ALA-sintetasa, enzima necesaria para sinte- metabólicas, se comprende que determinados efectos tó-
tizar el ácido d-aminolevulínico (fig. 9-2). Esta reacción xicos de fármacos u otros productos industriales puedan
es la limitante en la síntesis de porfirinas, grupos hem y tener una base genética.
citocromos, entre ellos los citocromos P-450. El hem ac-
túa normalmente de elemento represor sobre la síntesis
6. Reacciones adversas causadas
de d-ALA-sintetasa. En las porfirias existen deficiencias
por la interacción fármaco-infección viral
en la síntesis de porfirinas y del hem, lo que origina un
En la última década se ha ido desarrollando y consoli-
dando la hipótesis de que pueda surgir cierta interacción
Succinil-CoA
+
virus-fármaco como base para el desarrollo de determi-
Glicina nadas manifestaciones patológicas. Probablemente ha
sido la experiencia en enfermos con sida, con una inci-
d-ALA-sintetasa (—) dencia de reacciones adversas por medicamentos clara-
mente superior a la de otros grupos de población, el de-
tonante que ha hecho explorar y plantear este nuevo
Ácido d-amino- mecanismo patogénico, que ya era conocido en el caso de
levulínico (ALA)
reacciones adversas, como las erupciones cutáneas por
ampicilina en pacientes con mononucleosis infecciosa.
d-ALA-deshidrogenasa
6.1. Alteraciones farmacodinámicas
Porfobilinógeno
La infección viral puede alterar la biología celular in-
crementando la sensibilidad a la acción tóxica de los fár-
macos o de sus metabolitos. Cultivando células mononu-
cleares humanas de sangre periférica con un metabolito
Porfirinas del sulfametoxazol se pudo comprobar que la infección
previa por virus disminuía la viabilidad celular. La inten-
sidad del efecto tóxico fue mayor en las células infecta-
das por virus linfotrópicos (VIH-IIIB) que en las infec-
tadas por virus monocitotrópicos (SF-126).
Hem La infección viral previa parece que aumenta el riesgo
de agranulocitosis provocada por fármacos. Dentro del
estudio internacional de agranulocitosis y anemia aplá-
sica se seleccionó un grupo de pacientes con agranuloci-
tosis y un grupo control, ambos hospitalizados, y se estu-
Citocromos
dió la existencia de un proceso infeccioso en el mes previo
Fig. 9-2. Biosíntesis del hem y su influencia en el desencade- al ingreso. El riesgo relativo de infección viral previa fue
namiento de la porfiria. de 2,4 (1,5-3,9) para los pacientes con agranulocitosis.

7. 9. Reacciones adversas a los medicamentos 161
También el antecedente de mononucleosis infecciosa (2- misma frecuencia que los individuos sanos. Esta altera-
42 años antes) se asoció con un mayor riesgo (RR = 6,2) ción metabólica y otras halladas en la oxidación podrían
de agranulocitosis por fármacos. La latencia tan prolon- contribuir a explicar la mayor incidencia de efectos ad-
gada entre la infección y el desarrollo de agranulocitosis versos por medicamentos en los pacientes con sida.
se podría explicar por la incorporación del genoma del
virus de Ebstein-Barr en las células del organismo.
7. Reacciones adversas por fármacos
La infección viral (virus de Ebstein-Barr, citomegalo-
administrados de forma prolongada
virus e influenza) facilita el cuadro de erupción cutánea
por ampicilina. Hasta el 95 % de los pacientes en que coin- Aparecen como consecuencia de una interacción per-
ciden la infección por el virus de Ebstein-Barr y el trata- manente, abundante y mantenida de un fármaco con los
miento con ampicilina desarrollan una erupción cutánea órganos diana. En algunos casos se deben a fenómenos
maculopapular, pruriginosa, con frecuencia purpúrica, adaptativos celulares, por ejemplo, los efectos adversos co-
que generalmente aparece a los 7-12 días de iniciar el tra- nocidos con el nombre de farmacodependencia (v. cap. 33)
tamiento. o la discinesia tardía tras la administración prolongada de
El síndrome de Reye es otro posible ejemplo de inter- neurolépticos (v. cap. 31) o las discinesias y otras altera-
acción virus-fármaco. Se trata de una enfermedad mito- ciones motóricas provocadas por la levodopa (v. cap. 30).
condrial que cursa con encefalopatía y disfunción hepá- En otros casos, se trata de fenómenos de rebote, como
tica. Según los estudios de casos y controles aparece en ni- los que ocurren en los diversos cuadros de abstinencia al
ños con infección por el virus varicela-zoster o el virus de suspender bruscamente ciertos psicofármacos (opioides,
la influenza B tratados con ácido acetilsalicílico. Aunque alcohol, etc.), en la hipertensión al interrumpir la admi-
no se pudo estimar el riesgo añadido por estos factores, la nistración de ciertos antihipertensivos (clonidina) o en el
incidencia del síndrome ha descendido al disminuir la uti- espasmo coronario al suspender el contacto prolongado
lización de ácido acetilsalicílico como antitérmico en ni- con nitratos.
ños y adolescentes. Finalmente, existe un conjunto multiforme de reac-
Los pacientes infectados por el virus de la inmunode- ciones adversas que sólo se observan si la administración
ficiencia humana (VIH), tratados con cotrimoxazol para es prolongada: nefrotoxicidad crónica por analgésicos-
la infección por Pneumocystis carinii, experimentan re- antitérmicos, retinopatía pigmentaria por cloroquina, de-
acciones adversas (fiebre, erupción cutánea, neutropenia, pósitos corneales por amiodarona, etc.
trombocitopenia y hepatitis) con una frecuencia del 57-
83 %. Este tipo de reacciones adversas son mucho menos 8. Reacciones adversas
frecuentes en pacientes con inmunodeficiencias debidas como fenómenos diferidos
a otras causas cuando reciben el mismo tratamiento. Tam-
bién son más frecuentes las reacciones de hipersensibili- 8.1. Carcinogénesis
dad en los pacientes con VIH cuando el cotrimoxazol se
utiliza por infección respecto a su administración profi- Es bien conocido el poder cancerígeno de muchos pro-
láctica. ductos químicos; su análisis corresponde a la toxicología
industrial, por lo que queda fuera del alcance de este ca-
pítulo. Existe un temor constante a que las sustancias quí-
6.2. Alteraciones farmacocinéticas
micas utilizadas como fármacos puedan, a la larga, produ-
Distintos tipos de virus se han asociado con modifica- cir cáncer. Salvo casos excepcionales, resulta difícil
ciones de tipo farmacocinético, básicamente en el meta- predecir con seguridad en las pruebas precomercialización
bolismo hepático. la actividad carcinógena de un fármaco, ya que la acción
En niños asmáticos se ha encontrado un aumento de requiere un contacto muy prolongado. Sólo los estudios
la semivida de la teofilina coincidiendo con infecciones epidemiológicos de farmacovigilancia (v. cap. 11), expre-
virales de las vías respiratorias altas, así como una dismi- samente dirigidos a detectar este problema, pueden ir de-
nución del aclaramiento de este fármaco en procesos por terminando el potencial carcinógeno de un fármaco.
influenza B. Esta variación se ha atribuido al interferón, En el desarrollo de la carcinogénesis pueden interve-
liberado en respuesta a la infección viral, que inhibe la nir mecanismos de genotoxicidad y mecanismos de in-
actividad del citocromo P-450, disminuyendo así el acla- munotoxicidad. Los agentes alquilantes que se utilizan
ramiento de la teofilina. En pacientes portadores del vi- como anticancerosos interactúan y pueden lesionar el ge-
rus de la hepatitis B, clínicamente asintomáticos, se ha noma, dando lugar a mutaciones que, si no son adecua-
encontrado cierto grado de inhibición del metabolismo damente reparadas, pueden ser la base de una transfor-
oxidativo del metamizol en relación con individuos sa- mación maligna de las células afectadas. De hecho, la
nos. Según algunos autores, los pacientes infectados por utilización de estos fármacos se ha asociado al desarrollo
VIH, con enfermedad activa, presentan un fenotipo de de una segunda neoplasia (leucemias agudas y linfoma)
acetilador lento en el 93 % de los casos y, sin embargo, años después de alcanzada la curación de la neoplasia ori-
los pacientes VIH estables presentan dicho patrón con la ginal (Hodgkin, cáncer de mama y otros). La capacidad

8. 162 Farmacología humana
de un fármaco determinado de interactuar y lesionar el ber un mecanismo genético detrás de la aparición de una
material genético no define per se el riesgo de que apa- malformación congénita; la acción de agentes genotóxi-
rezcan alteraciones patológicas en el individuo expuesto cos sobre las células germinales puede condicionar en la
(alteración en células somáticas) o en sus descendientes siguiente o en posteriores generaciones un cuadro de te-
(genoma de células germinales). Si los sistemas de repa- ratogenia. En estos casos es prácticamente imposible
ración del ADN funcionan, los genes alterados pueden identificar la causa debido a la separación en el tiempo
recuperar sus características normales. Tanto los fárma- con la manifestación patológica.
cos citotóxicos como los inmunodepresores (azatioprina Cada fase del embarazo tiene sus peculiaridades de or-
y ciclosporina) actúan sobre el sistema inmune disminu- ganogénesis, desarrollo y crecimiento (v. fig. 7-2). No obs-
yendo la inmunocompetencia. El estado de inmunosu- tante, el mayor riesgo, o al menos el de producir mayo-
presión, además de facilitar la aparición de infecciones res alteraciones del desarrollo, se centra en el primer
oportunistas, se asocia a un aumento en la incidencia del trimestre de embarazo, en especial entre la segunda y la
cáncer. Independientemente de los condicionantes gené- octava semanas. Asimismo, durante el primero y el se-
ticos, los fármacos inmunodepresores facilitan el desa- gundo meses de la gestación una mujer puede estar to-
rrollo de linfomas y leucemias agudas, no ya en indivi- mando fármacos sin saber que está embarazada. Éste es
duos con cáncer tratados con fármacos citotóxicos, sino un dato que hay que tener en cuenta en la historia ma-
en pacientes sin enfermedad tumoral (artritis reumatoide terna. Por ello se dice que siempre que una mujer pre-
o trasplantados renales). sente la posibilidad de concebir, el médico debe tener en
Otro grupo de fármacos al que se responsabiliza de cuenta dicha posibilidad al prescribir un fármaco.
producir cáncer es el de las hormonas, especialmente Las alteraciones en la última fase del embarazo pue-
los estrógenos. En este caso se trata de tumores hor- den deberse a modificaciones provocadas sobre las fun-
mono-dependientes localizados en órganos genitales. ciones de diversos sistemas y órganos del feto, porque la
toxicidad prenatal comprende aspectos más amplios que
la teratogénesis. En efecto, la acción química sobre los
8.2. Toxicología prenatal y teratogénesis
órganos en desarrollo puede provocar alteraciones no vi-
La toxicología prenatal estudia todos los tipos de efec- sibles sino funcionales, que sean detectables en los pri-
tos tóxicos que llegan a interferir en el normal desarrollo meros días de vida o un tiempo variable después del na-
prenatal. Es mejor reservar el término teratogénesis a la cimiento. Es bien conocido el efecto carcinógeno del
inducción de anormalidades estructurales visibles. A par- dietilestilbestrol, que se manifestaba en mujeres de 18-20
tir del desastre de la talidomida ocurrido en 1961, que años cuyas madres lo habían tomado en las primeras se-
produjo en Alemania alrededor de 10.000 niños con mal- manas de embarazo. El contacto intenso de la madre con
formaciones, existe plena conciencia de la potencialidad el alcohol provoca en el hijo el síndrome tóxico alcohó-
de los fármacos para alterar el desarrollo del embrión y lico fetal, con graves repercusiones sobre el desarrollo
del feto (v. cap. 7, I, A, 1). Por esta razón, ahora es obli- mental. Sin llegar a estos extremos, los fármacos pueden
gatorio estudiar la actividad teratógena de todo nuevo provocar alteraciones más sutiles en la función de los di-
fármaco en animales durante la fase preclínica. Sin em- versos órganos: cerebro, riñón, hígado, gónadas, etc., que
bargo, la acción teratógena en animales no es entera- sólo el estudio sistemático individual y epidemiológico
mente extrapolable al ser humano, pues son muy dife- será capaz de revelar.
rentes las dosis de fármaco, las vías metabólicas que
originan productos intermedios que pueden ser los agen-
9. Reacciones tóxicas directas
tes teratógenos, la sensibilidad de las células y órganos y
el propio mecanismo de desarrollo. Los ensayos en ani- En ocasiones se producen reacciones adversas a fár-
males son, pues, indicativos; en tanto no se ensaye el fár- macos que se caracterizan por la acción tóxica lesiva so-
maco en la especie humana, no se puede afirmar sobre su bre un órgano o un grupo de células dentro de un órgano
teratogenicidad. Sólo el análisis epidemiológico posco- determinado. Esta acción tóxica provoca una grave per-
mercialización es capaz de detectar y definir el potencial turbación de la función celular, que puede llegar a la eli-
teratógeno real de un producto. Por supuesto, hay com- minación progresiva; dependiendo de su localización y
puestos químicos que, por su estructura o su mecanismo número, esta alteración puede ser de gravedad variable
de acción, son altamente sospechosos de que puedan pro- en el individuo, de carácter reversible o irreversible o, in-
vocar teratogenia. Como es evidente, si un fármaco es te- cluso, letal. Las reacciones de tipo tóxico suelen aparecer
ratógeno debe ser claramente señalado; si no lo es en ani- con dosis supraterapéuticas, aunque en ocasiones, y por
males, subsiste cierto riesgo que deberá afrontarse según mecanismos no siempre identificables, ocurren después
la naturaleza de la enfermedad de la embarazada y la exis- de dosis terapéuticas; si el índice terapéutico de un fár-
tencia o no de otros fármacos alternativos con los que se maco es pequeño, la probabilidad de que se produzca di-
tenga más experiencia (v. cap. 7, I, A y C). cha acción tóxica es elevada. En cuanto a los órganos que
Además de la acción directa que las sustancias terató- con más frecuencia son lesionados, destacan aquellos en
genas ejercen sobre el embrión en desarrollo puede ha- los que el fármaco y sus metabolitos alcanzan mayo-

9. 9. Reacciones adversas a los medicamentos 163
res concentraciones, muy en particular el hígado, donde los, es decir, elementos deficitarios o potencialmente de-
existe una intensa dinámica metabólica, el riñón y el pul- ficitarios en un par de electrones: epóxidos, derivados
món. Sin embargo, a veces hay un particular tropismo por azoxi e iones nitrenio; b) carbenos y nitrenos en los que
algún órgano que origina toxicidad peculiar (p. ej., neu- se han perdido dos electrones (p. ej., CCl2); c) radicales
rotoxicidad de los aminoglucósidos sobre el VIII par, car- libres, por ejemplo, elementos que contienen un número
diotoxicidad de la doxorubicina, etc.). impar de átomos de carbono con o sin carga (como qui-
Este proceso tóxico de la molécula farmacológica está nonas e iminas), y d) elementos con oxígeno activo (O2 –, •
• •
en estrecha relación con la acción tóxica de gran número H2O2, OH , O1).
de productos químicos, no útiles en terapéutica, pero am- Dada la importancia de los reactivos intermedios, es
pliamente utilizados en la sociedad moderna como ele- lógico asociar su toxicidad a la presencia y las peculiari-
mentos integrantes de la tecnología industrial. Su estudio dades de los procesos de metabolismo de productos exó-
constituye el importantísimo capítulo de la toxicología in- genos. En este sentido, el sistema de la monooxigenasa
dustrial y ambiental, que no puede ser abordado en esta citocromo P-450-dependiente y otras enzimas adquieren
obra. un protagonismo especial. Puesto que la dotación en-
zimática metabolizante está determinada genéticamente
—aunque en su expresión influyan también factores am-
9.1. Factores determinantes
bientales—, se comprende que ciertas reacciones tóxicas
La forma y el grado de toxicidad producida por un pro- presenten una manifestación altamente individualizada:
ducto químico, farmacológico o no, están determinados en primer lugar, en relación con la especie animal, pero,
por varios factores: a) tipo de especie o producto inicia- aun dentro de una misma especie, con determinados in-
dor de la reacción, su concentración y persistencia en el dividuos (v. cap. 5).
receptor diana; b) papel de dicho receptor en la función Los productos intermedios reactivos interactúan con
de la célula y del tejido y grado de irreversibilidad de su diversos radicales de moléculas intracelulares. Han sido
modificación; c) naturaleza y cantidad de productos tó- muy estudiadas las interacciones covalentes con molécu-
xicos liberados de la célula o del tejido lesionados, y d) las de ADN, que pueden originar modificaciones sustan-
eficacia de los mecanismos celulares de defensa para eli- ciales y permanentes en el código genético, o con pro-
minar los productos tóxicos y para compensar y reparar teínas enzimáticas o estructurales que poseen grupos es-
la lesión celular. peciales (p. ej., –SH). Son también frecuentes la peroxi-
En cuanto a los elementos iniciadores del proceso tó- dación de lípidos, aunque éste puede ser un fenómeno se-
xico, se ha establecido la extraordinaria importancia de cundario y no inicial, y la activación de enzimas líticas no
los denominados productos intermedios reactivos, que son lisosómicas. La desestructuración de lípidos y proteínas
derivados metabólicos de los productos originales que se asociados a las funciones de estructuras de membrana ori-
forman en pequeña cantidad, tienen gran reaccionabili- gina modificaciones profundas en los movimientos de io-
dad y, a veces, son de muy corta duración (fig. 9-3). Se nes (Na+, K+, Ca2+, etc.) y en su distribución intracelular
han identificado cuatro tipos de elementos: a) electrófi- y extracelular, que lleva a la muerte celular. En la actua-
Interactúa física
o químicamente con
sustancias endógenas
Oxidan sustancias
endógenas Se metaboliza en
Fármaco productos no tóxicos
Forman enlaces
Productos con Radicales Productos electrófilos, covalentes con
oxigeno activo libres carbenos grupos
O2 nucleófilos
Reacciones de desintoxicación
Fig. 9-3. Reacciones metabólicas de fármacos que influyen en la iniciación de la lesión celular.

10. 164 Farmacología humana
lidad se está prestando particular atención a la moviliza- Chenoweth MB. Perspectives in toxicology. Annu Rev Pharmacol To-
ción intracelular de Ca2+ y a los agregados o depósitos xicol 1985; 25: 33-40.
Clark DWJ. Genetically determined variability in acetylation and oxi-
que se forman en determinadas estructuras subcelulares, dation: therapeutic implications. Drugs 1985; 29: 342-375.
como factores que a menudo aparecen en los fenómenos Davies DM. Textbook of adverse drug reactions, 4.ª ed. Oxford: Ox-
tóxicos celulares. ford University Press, 1992.
Las células contienen también sistemas protectores ca- Dukes MNG, ed. Meyler’s Side Effects of Drugs, 12.ª ed. Amsterdam:
Elsevier, 1992.
paces de atrapar o inactivar los grupos activos de los pro- Epstein JH, Wintroub BV. Photosensitivity due to drugs. Drugs 1985;
ductos tóxicos de sus metabolitos intermedios. Destaca 30: 42-57.
entre ellos el glutatión reducido por su capacidad de con- Erill S. Formación de tóxicos en el organismo a partir de medicamen-
jugarse con electrófilos reactivos y evitar así su toxicidad. tos. Avanc Terap 1985; 13: 52-63.
Mientras dichos sistemas se mantengan en activo, no Fridovich I. Superoxide radical: an endogenous toxicant. Annu Rev
Pharmacol Toxicol 1983; 23: 239-257.
hay acción tóxica, pero si el elevado número de molécu- Goodman JI, Vorce RL, Baranyi-Furlog BL. Genetic toxicology: che-
las reaccionantes termina por agotar la producción del mical carcinogens modify DNA in a random fashion. Trends Phar-
agente celular protector, aparece la toxicidad. Así se ex- macol Sci 1986; 7: 354-357.
plica, por ejemplo, la toxicidad hepática y renal diferida Grahame-Smith DG, Aronson JK. Oxford Textbook of Clinical Phar-
macology and Drug Therapy, 2.ª ed. Oxford: Oxford University
que aparece con sobredosis de paracetamol (v. cap. 22). Press 1984-1992.
Sin embargo, la toxicidad no es siempre consecuencia Kaplowitz A, Aw TY, Ookhtens M. The regulation of hepatic gluta-
de la presencia de productos intermedios reactivos; otras thione. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1985; 25: 715-744.
reacciones tóxicas se deben a interacciones no covalen- Levy M. Role of viral infections in the induction of adverse drug reac-
tes de elementos estables, que provocan inhibición com- tions. Drug Safety 1997; 16: 1-8.
Mitchell JA, Gillam EMJ, Stanley LA, Sim E. Immunotoxic side-effects
petitiva de enzimas, depleción de cofactores, interacción of drug therapy. Drug Safety 1990; 5: 168-178.
física con biomembranas, etc. Monks TJ, Lau SS. Reactive intermediates and their toxicological sig-
nificance. Toxicology 1988; 52: 1-53.
Neuberger JM. Halothane and hepatitis: incidence, predisposing fac-
BIBLIOGRAFÍA tors and exposure guidelines. Drug Safety 1990; 5: 28-38.
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Beckman DA, Brent RL. Mechanisms of teratogenesis. Annu Rev Phar- nagement of severe dermatological reactions to drugs. Drug Safety
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