Enfermedades innatas delmetabolismo_exposicion

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Enfermedades innatas delmetabolismo_exposicion

  1. 1. ENFERMEDADES INNATAS DEL METABOLISMOLos Errores Innatos del Metabolismo (EIM) son desórdenes bioquímicos causadospor el defecto de una proteína involucrada en alguna vía metabólica y cuya fallaocasionará problemas a nivel sistémico en el paciente.Se definen como trastornosbioquímicos determinados genéticamente en la estructura y/o función de lasmoléculas protéicas. Las enfermedades innatas del metabolismo (EIM)representan un grupo de enfermedades donde la alteración genética de laestructura ó de la función de un enzima o coenzima da lugar a un defecto en unareacción en cadena. El resultado de esta anomalía va a provocar un aumento dela concentración del sustrato, una disminución de la formación del producto y unaactivación de vías metabólicas alternativas con la posibilidad deproducirmetabolitos tóxicos.La deficiencia de una enzima habitualmente es hereditaria de tal manera que elproblema está presente desde el nacimiento, es decir se trata de un desordencongénito y es por eso que se le denomina error innato del metabolismo. Loserrores innatos del metabolismo (EIM) abarcan un grupo muy amplio deenfermedades en el que se incluyen más de 550 desordenes.Si el error congénito del metabolismo produce la falta de una enzima,indispensable para el funcionamiento del organismo, al trastorno genético le siguela muerte; muchas veces esto ocurre en la vida uterina. Algunas veces estosprocesos no ponen en peligro la vida, pero constituyen fuente de molestias (ej. elalbinismo). A pesar de lo anterior, existe una enorme gama de situacionesintermedias.Estar afectado por una enfermedad rara (ER) supone, por lo general, padecer yadesde el nacimiento o desde muy corta edad una enfermedad crónica, severa yprogresiva que genera un grado variable de discapacidad sensorial, motora ointelectual, para la que no se suele disponer a corto plazo de ningún tratamientocurativo y de la que con demasiada frecuencia, resulta difícil obtener información.Aunque desde principios del siglo XIX (1810) Wollaston descubrió el primer errorinnato del metabolismo, no fue hasta 1908 cuando Garrod estableció el término eintuyó que un bloqueo metabólico podía ser el defecto primario que determinaralas alteraciones observadas en éstos.Los primeros casos se remontan a comienzos del siglo XX cuando Garrod observóque varios pacientes excretaban en la orina grandes cantidades de ácidohomogentísico, y que la herencia de la enfermedad se podía explicar según laleyes de Mendel (1,2). Este hallazgo llevó a Garrod a postular que estasenfermedades se producen debido al fallo o ausencia de una enzima que catalizaun paso específico en una ruta metabólica como en este caso, comprobado 50años después del primer reporte de Garrod, donde la falla es debida a la
  2. 2. deficiencia de la enzima homogentísico dioxigenasa, produciendo la enfermedadconocida como alcaptonuria, un defecto en el metabolismo de la tirosina.Con el avance científico que permitió diseñar los métodos para secuenciar DNA en1977, yobtener la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa en 1985 (4),además del inicio del Proyecto Genoma Humano (HGP) en 1990, se hanfavorecido el desarrollo y la automatización de técnicas biológicas, moleculares einformáticas que permiten conocer los genes y sus productos, las proteínas, lo quepermitirá el desarrollo de nuevos fármacos o nuevas vías de tratamiento paraestos defectos, entre ellas la terapia génica, así como el desarrollo de modelosanimales de las enfermedades hereditarias, para su estudio.El Sustrato o molécula inicial se convierte en el Producto por acción de unaenzima específica para cada reacción cada enzima sirve para desarmar a undeterminado sustrato. A su vez, la presencia de cada enzima está regulada por ungen.En ocasiones, alguna de estas enzimas no funciona correctamente ocasionandoproblemas serios en la salud de un bebé.Un producto alimenticio que no se metabolice (descomponerse en energía) sepuede acumular en el cuerpo y ocasionar una amplia variedad de síntomas.Algunas formas de EIM son: - Intolerancia a la fructosa, – Galactosemia, -Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (EOOJA), - Fenilcetonuria (FCU).
  3. 3. INCIDENCIA DE LAS EIMLos errores innatos del metabolismo (EIM) o enfermedades metabólicashereditarias conforman aproximadamente el 30% de las enfermedades rarasreportadas hasta el momento. Estas enfermedades aunque tienen una bajaincidencia (1/15.000), son muy importantes desde el punto de vista de su magnitudcomo problema de salud, por su gravedad y constituyen la causa de muertesprematuras, severos trastornos neurológicos, retraso mental y en general pobrecalidad de vida; dependencia de otras personas, institucionalización, gastos desalud elevados y como consecuencia cargas familiares, sociales y económicasmuy notables.Hasta el momento se conocen aproximadamente 550 EIM. Aparte de algunos muyconocidos como la diabetes, el hipotiroidismo congénito y ciertas anemiashemolíticas; los demás son muy poco frecuentes y están prácticamente sindiagnosticar en Colombia.Actualmente, los errores innatos del metabolismo se definen como enfermedadeshereditarias monogénica o mendelianamente debidas a un bloqueo metabólicoque se produce por falta de una proteína, en muchas ocasiones una enzima. Sehan identificado millones de cuadros que presentan alguna o todas estascaracterísticas. Pero en general, los errores congénitos del metabolismo sonenfermedades atípicas (por ejemplo el síndrome de Down se presenta un caso porcada 700 individuos nacidos vivos y la enfermedad de Lesch-Nyhan en un casopor cada 1x105), que han permitido explicar la fisiología de algunos procesosmetabólicos.
  4. 4. ALGUNAS ENFERMEDADES INNATAS DEL METABOLISMO SEENCUENTRAN EN LAS DIAPOSITIVAS Y EN EL CUADRO.ENFERMEDADES LISOSOMALESLas enfermedades lisosomales son trastornos hereditarios que se producen por laincapacidad de degradar las macromoléculas por un defecto funcional específico.Esta disfunción provoca la acumulación de macromoléculas en el lisosoma y es lacausa de la enfermedad.Los lisosomas fueron descubiertos por De Duve, pero la relación que existe entrelos lisosomas y las enfermedades de almacenamiento fue establecidapor Hers cuando demostró que el déficit de la enzima maltasa ácida (á-glucosidasa) provocaba la acumulación de glucógeno en el interior de loslisosómas, en los pacientes que padecían la enfermedad de Pompe (GlucogenosisTipo II).Hasta el presente se han descrito alrededor de 40 tipos de enfermedades poralmacenamiento lisosomal y si consideramos los diferentes subtipos y variantesllegan hasta 50.Para su descripción se acostumbra convencionalmente a agrupar lasenfermedades lisosomales bajo los nombres químicos de los sustratos nodegradados que se acumulan: lipidosis, mucopolisacaridosis y glucoproteinosis.Se transmiten con herencia autosómica recesiva, excepto 2 de ellas que estánligadas al cromosoma X (enfermedad de Hunter y enfermedad de Fabry).Suincidencia global no se conoce con exactitud, pero en cualquier caso lasfrecuencias individuales estimadas son bajas (aproximadamente 1 a 4/100 000nacimientos), por ejemplo, 1/24 000: síndrome de Sanfilippo, 1/100 000: síndromede Hunter y de Hurler.Los cuadros clínicos vienen determinados por la distribución del acúmulo en lostejidos, que a su vez es función de la localización fisiológica del sustrato implicado:sistema nervioso, órganos viscerales, tejido conjuntivo, etc.El proceso de acumulación del sustrato en los lisosomas comienza en el períodofetal, pero muchas enfermedades no darán sintomas clínicos hasta el primer añode vida, y en las formas juveniles y adultas los síntomas se presentan mucho mástardíamente. El espectro de síntomas es amplio y la variación de fenotipostambién; no obstante la mayoría de los pacientes muestran un desarrollo fatal concuadros neurodegenerativos severos y en algunos casos dismorfias, alteracionesóseas diversas, afectación ocular, anomalías cutáneas y organomegalia (hepato yesplenomegalia).En resumen y atendiendo a las causas genómicas de las enfermedadeslisosomales, se pueden establecer las siguientes categorías:
  5. 5. Enfermedades a causa de mutaciones, generalmente aisladas que conciernen agenes estructurales codificadores de las hidrolasas. Si la mutación impide latranscripción a ARNm o su traducción, habrá incluso una ausencia de proteínaenzimática detectable inmunológicamente. Pero la mayoría constituyenmutaciones que llevan a la síntesis de una proteína enzimática con suspropiedades catalíticas alteradas.Enfermedades en las cuales la proteína enzimática lisosomal no es empaquetaday procesada correctamente en los lisosomas por incapacidad de generar la señalde reconocimiento (manosa-6-fosfato), como sucede en las mucolipidosis II / III(defectos en el procesamiento y localización de las hidrolasas ácidas).Enfermedades en las que la proteína enzimática es inestable en loscompartimentos prelisosomal o lisosomaal; por ejemplo, la galactosialidosis, acausa del déficit de una proteína activadora de la degradación proteolíticaintralisosomal.Enfermedades por defectos en algunas de las proteínas activadoras específicasde hidrolasas que catabolizan los esfingolípidos (SAP).Enfermedades en las que se afecta el mecanismo de transporte de la membranade los metabolitos que deben salir del lisosoma, como por ejemplo lo que sucedeen las enfermedades lisosomales.TRATAMIENTO Y PREVENCION DE ENFERMEDADES LISOSOMALESDesde los primeros intentos terapéuticos de sustitución enzimática en laenfermedad de Pompe, se han descrito diversas aproximaciones para corregir lalesión metabólica en las enfermedades de origen lisosomal, con la inclusión de laadministración de plasma no fraccionado o de leucocitos, el empleo deinyecciones de la enzima purificada de plasma, placenta o bazo y la implantaciónde una fuente de producción enzimática (trasplante de fibroblastos, de célulasamnióticas epiteliales y trasplante de riñón, hígado y bazo).Si bien algunos de estos tratamientos han resultado eficaces para reducirdeterminadas manifestaciones clínicas, no han aportado ninguna mejoría enaquellas enfermedades que afectan el sistema nervioso central. El trasplante demédula ósea (TMO) ha sido considerado, sin embargo, beneficioso por lo menosen algunas de estas enfermedades, inicialmente se ensayó este procedimiento de2 pacientes con MPS, los cuales tuvieron mejoría de la capacidad corneal y de lavisceromegalia, aunque no modificó las anomalias óseas.El TMO se puede considerar el preludio para la terapia génica, pues si un nivelcontinuamente incrementado de la enzima, tal como el que suministra el TMO,resultase en una mejoría clínica, se facilitaría con ello el desarrollo de nuevastecnologías que permitirían la introducción del gen deficitario en las propias célulasdel paciente.
  6. 6. En ausencia de un tratamiento eficaz o definitivo, el cuidado de estasenfermedades es básicamente sintomático.Dada la gravedad de las enfermedades lisosomales y la limitación de recursosterapéuticos, es importante la prevención de nuevos casos en las familiasafectadas, a través del consejo genético. Para ello es preciso haber llegado aldiagnóstico bioquímico exacto y se estará entonces en condiciones de ofrecer lainformación necesaria sobre el tipo de herencia, riesgo de recurrencia, desarrolloclínico más probable y disponibilidad de metodología para detectar heterocigotosportadores y para el diagnóstico prenatal, para lo cual se emplean células delíquido amniótico cultivadas o biopsia de vellocidades de corio. La prevención es secundaria, puesto que requiere la identificación previa de uncaso índice.En países con una alta incidencia de enfermedad de Tay-Sachs (1/2 000) comoIsrael, Inglaterra. Canadá y Estado Unidos de Norteamérica se han implantadoprogramas de detección de heterocigotos.28-32En la enfermedad de Gaucher la terapia de reemplazo enzimático con la utilizaciónglucocerebrosidasa (aglucerase, Ceredase) está dando resultados alentadores.SINTOMAS, DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADESINNATAS DEL METABOLISMOSINTOMASEn general, los EIM presentan un amplio espectro de síntomas que pueden irdesde vómitos y calambres, hasta severas crisis convulsivas y retardo mental. Elcuadro clínico y la severidad de los síntomas están de acuerdo al grado dealteración y a la importancia de la proteína involucrada en el metabolismo.DIAGNOSTICODiagnosticar los EIM es difícil ya que hay numerosos factores que dificultantanto su reconocimiento clínico como la investigación en el laboratorio. Entre ellosla gran heterogeneidad genética que es una de las bases de variabilidad clínica ybioquímica. Además se requiere unaInfraestructura sofisticada y costosa, y recursos humanos altamenteespecializados.El diagnóstico preciso de los errores innatos del metabolismo en edadestempranas de la vida es esencial para el éxito de los tratamientos (en los casosque sean susceptibles de éstos) y para realizar un buen cuidado médico ypsicosocial de los pacientes y su familia. Además es un requisito previo para unasesoramiento genético óptimo.
  7. 7. El análisis bioquímico constituye la base del diagnóstico de estas enfermedades,pero el punto de partida de cualquier investigación es la hipótesis diagnósticaformulada sobre la base de los signos y síntomas clínicos de alarma, y el clínicoha de saber reconocerlas y tomar la decisión de cuáles son los pacientes que hande ser remitidos al laboratorio de genética bioquímica.La detección de las enfermedades metabólicas hereditarias se apoya sólo en unaparte muy pequeña de los programas de diagnóstico precoz y en realidaddependen fundamentalmente del índice de sospecha clínica y laboratorios dediagnóstico especializado.(Explicación de la Figura 1)Con todo el proceso investigativo, que se ha desarrollado para el conocimientode los EIM, se ha establecido que la presentación clínica de estas alteraciones seda bajo tres mecanismos generales :1. Ausencia del producto final de una ruta metabólica.2. Acumulación del producto previo a la alteración en la vía; el producto puedeejercer un efecto tóxico.3. Utilización de vías alternas, con la formación de productos intermedios encantidades nocivas para el organismo.Figura 1. Flujograma sobre la fisiopatología de los desordenes delmetabolismo
  8. 8. (Explicación de la figura 2)Un cuadro Hiperamonémico en un recién nacido a término con acidosis, orienta elproceso a una acidemia orgánica, pero si los gases arteriales muestra unaalcalosis respiratoria, los estudios sugieren una alteración en el ciclo de la urea.Figura 2. Esquema básico de aproximación a recién nacidos con enfermedadmetabólica aguda. Modificado de: RUDOLPH, A., Pediatría, Tomo I, Ed. LaborS.A., Barcelona,(1985), p. 272-305.¿CUÁNDO SE DEBE ORDENAR UN ESTUDIO PARA ERROES INNATOS DELMETABOLISMO?El fenotipo clínico, la historia familiar y los exámenes paraclínicos deben proveerlas primeras claves para el diagnóstico.En algunas entidades como las mucopolisacaridosis y las mucolipidosis puedenverse comprometidos el sistema óseo y/o los órganos de los sentidos, dandoorigen a características clínicas que ayudan a su rápida identificación yclasificación. Un hallazgo característico de algunos errores del metabolismo es elolor anormal en las secreciones del paciente.En general el estudio de enfermedades genéticas de tipo metabólico está indicadoen los siguientes casos:- Cuando hay historia familiar de enfermedades metabólicas o consanguinidad.- Cuando hay retardo o detención del desarrollo psicomotor.
  9. 9. - Cuando la sintomatología está relacionada con el consumo de cierto tipo dealimentos o de drogas específicas.- En pacientes con problemas neurológicos, retardo mental o del desarrollo a loscuales no se les halla determinado un síndrome genético específico.- En pacientes con dismorfias o fenotipos sugestivos de desorden metabólico.TRATAMIENTOHasta el momento no existe un tratamiento definitivo para la corrección de unproblema genético. El manejo de los EIM se hace en forma sintomática por mediode cirugías reparativas, dietas que tienden a limitar la ingesta de precursores deproductos tóxicos o fármacos para facilitar la excreción de los mismos. En unospocos casos como en el hipotiroidismo congénito, se remplaza el productofaltante: la hormona de crecimiento.El tratamiento dietético: es el pilar más importante en el manejo global de estostrastornos y puede asegurar un adecuado crecimiento y desarrollo del niño, perotu médico debe programar una dieta específica según el defecto metabólico delque se trate. La dieta evita el consumo de las sustancias que tienen tendencia aacumularse, o aporta otras que están deficientes.Algunos micronutrientes como las vitaminas, actúan como coenzimas de talmanera que también se deben incorporar a la dieta. Hay casos en que va a ser laincorporación de un determinado alimento en la dieta es lo que provoca el inicio dela enfermedad en esos casos la dieta se diseña para evitar ese nutriente. En otroscasos, los periodos de ayuno prolongado o de falta de alimentos porenfermedades intercurrentes hacen que se movilicen las fuentes de energíaalternativas cuyas vías pueden estar afectadas por el defecto genético yacumularse metabolitos (deshechos de las células) tóxicos.Para algunas pocas enfermedades se ha iniciado la terapia con reemplazodirecto de la enzima. Es importante tener en cuenta que estas enfermedades porsu carácter congénito y hereditario deberán tener un tratamiento de por vida, conrestricciones importantes en la dieta o en el estilo de vida, por lo mismo es vital sudetección oportuna.Actualmente se ha avanzado mucho en el tratamiento de estas enfermedades, unejemplo de esto ha sido el desarrollo de la terapia de reemplazo enzimático queactualmente se encuentra disponible para la enfermedad de Gaucher, laenfermedad de depósito lisosomal más frecuente, caracterizada por acumulaciónde glucocerebrosido, una sustancia derivada del catabolismo de membranascelulares. Esta enfermedad presenta compromiso hematológico, visceral yesquelético en el tipo I, y compromiso neurológico asociado en los tipos II y III.El tratamiento definitivo para estas enfermedades se lograría reparando el genmediante la terapia génica. Es de anotar que en el caso de las enfermedades noexistiría cuestionamientos éticos pues se trata de reparar un gene defectuoso
  10. 10. como el de la insulina, o el de la hemoglobina, cosa que hoy en día se hace através de los transplantes de tejidos, órganos o de médula ósea.El Banco de alimentos para enfermos metabólicos es una de las iniciativas quepersigue la Asociación Errores Innatos del Metabolismo, se trata de una iniciativainteresante cuyo fin es permitir el acceso de los enfermos a aquellos alimentossujetos a una dieta muy estricta para tratar la enfermedad y cuyo valor en elmercado llega a ser espectacularmente elevado, siendo hasta cinco veces máscaros que los alimentos normales.Otro problema que también pretende subsanarel banco de alimentos para enfermosmetabólicos, es el rápido acceso a aquellosproductos que actualmente deben ser encargados explícitamente, ya que no sesuelen encontrar en los comercios de alimentación habituales.ANÁLISIS NEONATAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO -TAMIZAJE NEONATALEn los países desarrollados, algunas de estas enfermedades se investigan entodos los neonatos a través de un procedimiento conocido como programa detamizaje, pero en nuestro medio no se tienen los recursos. En Colombia hemosaprendido a sospechar de los casos, a reconocerlos.Los recién nacidos conHiperglicinemia no cetósica pueden nacer bien, pero a lospocos días no lloran, no tienen el reflejo de succión, no tienen posición fetal, sinoque mantienen una postura abierta, como un libro, y son marcadamentehipoactivos. Hasta el momento, en el país se inició el programa de tamizaje paradetección precoz de hipotiroidismo congénito, que tiene una frecuencia de 1 casopor 2.500 nacidos vivos, y cuyo diagnóstico y tratamiento es fácil y evita el retardomental.En Colombia todavía se mueren los recién nacidos por problemas respiratorios ypatologías muy básicas, y hasta que no se solucionen esas, es obvio que no se lepuede abrir el campo que uno quisiera para investigar enfermedades que acásiguen siendo consideradas como raras.Lo ideal es hacer diagnósticos previos de la enfermedad, porque si un niño mueresin diagnóstico de una enfermedad metabólica significa que en próximasgestaciones hay un 25 por ciento de probabilidad de que nuevamente el bebénazca enfermo y muera a los pocos días, sin que nadie pueda predecirlo; encambio, “cuando se pronostica, así el bebé muera, los padres sabrán el riesgo y apartir de eso podrán decidir si tienen o no más hijos”.TAMIZ NEONATALLa importancia de detectar estos padecimientos radica en el hecho de que se tratade desordenes susceptibles de ser tratados oportunamente. El tratamientooportuno puede ser tan benéfico que llega a evitar complicaciones graves como elretraso mental, las crisis convulsivas y hasta la muerte.
  11. 11. El tamizaje neonatal permite identificar los errores innatos del metabolismo en lasprimeras horas o días posteriores al nacimiento. El estudio consiste en obtenersangre por punción del talón o del cordón umbilical y hacerle pruebas paradiagnosticar posibles enfermedades. El estudio es sencillo prácticamente indoloroy con bajo costo.En los últimos años, la realización de pruebas de tamizaje neonatal haincrementado el número de padecimientos que se pueden identificar al nacimientoy ha permitido establecer una prevalencia global de 1 afectado por cada 600recién nacidos vivos, cuando se incluye al hipotiroidismo congénito en laestadística. De tal manera que aunque tradicionalmente se les ha consideradocomo padecimientos raros, en forma colectiva los EIM (errores innatos delmetabolismo) representan una patología común.

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