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El adelgazamiento permite disminuir la resistencia a
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la frecuencia de las ovulaciones y disminuye el
hiperandrogenismo [84-86]. No obstante, las tiazolidine-
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estimulación monofolicular, el objetivo debería ser un
ciclo bifoli...
GnRH, se ha propuesto una «doble frenada» con el fin
de reducir la incidencia de hiperestimulación; esta
técnica consiste ...
■ Bibliografìa
[1] Stein IF, Leventhal ML.Amenorrhea associated with bilateral
polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 193...
[39] Dahlgren E, Johansson S, Lindstedt G, Knutsson F, Oden A,
Janson PO, et al. Women with polycystic ovary syndrome
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[76] Kumari AS, Haq A, Jayasundaram R, Abdel-Wareth LO, Al
HaijaSA,AlvaresM.Metforminmonotherapyinleanwomen
with polycysti...
[112] Lopez E, Gunby J, Daya S, Parrilla JJ, Abad L, Balasch J.
Ovulation induction in women with polycystic ovary
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Ovarios poliquisticos dx y seguiminto

  1. 1. Recomendaciones para el diagnóstico y el seguimiento del síndrome de ovarios poliquísticos L. Théron-Gérard, I. Cédrin-Durnerin, J.-N. Hugues El síndrome de ovarios poliquísticos (SOPQ) consiste en una disfunción ovárica asociada a frecuentes anomalías metabólicas. Se debe a una alteración multigénica, por lo que a menudo tiene carácter familiar. Para establecer el diagnóstico de SOPQ se necesita la presencia de al menos dos de los tres criterios siguientes: oligoovulación o anovulación, hiperandrogenismo clínico y/o de laboratorio e imagen ecográfica de OPQ. A menudo se asocia también resistencia a la insulina. La prevalencia de la obesidad es mayor en estas pacientes. El SOPQ se asocia a un mayor riesgo de desarrollo de diabetes tipo 2 y de enfermedades cardiovasculares. El objetivo del tratamiento es corregir las anomalías metabólicas y el hiperandrogenismo. En cuanto a la esterilidad, el arsenal terapéutico es variado; el citrato de clomifeno es el fármaco de primera elección que se utiliza clásicamente. La metformina es eficaz para el restablecimiento de los ciclos ovulatorios de las pacientes con resistencia a la insulina. Como tratamiento de segunda línea puede proponerse la estimulación ovárica con gonadotropinas o la perforación ovárica. Si estos tratamientos fracasan, se planteará la fecundación in vitro o la maduración in vitro. © 2008 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados. Palabras Clave: Ovarios poliquísticos; Oligoanovulación; Hiperandrogenismo; Resistencia a la insulina; Citrato de clomifeno; Metformina; Gonadotropinas; Perforación ovárica Plan ¶ Introducción 1 ¶ Definición: criterios diagnósticos y diagnóstico diferencial 1 Criterios diagnósticos: consenso de Rótterdam 1 Diagnóstico diferencial 3 ¶ Características metabólicas y cardiovasculares. Riesgo a largo plazo 3 Resistencia a la insulina 3 Obesidad 3 Intolerancia a los carbohidratos y diabetes tipo 2 3 Hipertensión arterial y disfunción endotelial 4 Enfermedad coronaria y vascular 4 Síndrome de apnea del sueño 4 Enfermedades cancerosas 4 ¶ Tratamiento 4 Trastornos del ciclo menstrual 4 Hirsutismo y acné 4 Resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa 4 Tratamiento de la anovulación 5 ¶ Perspectivas 9 ■ Introducción La primera descripción del síndrome de ovarios poliquísticos (SOPQ), realizada en 1935, se debe a Stein y Leventhal [1]. Este síndrome produce alteraciones tanto metabólicas y vasculares como en el eje gonadótropo, y constituye uno de los trastornos hormonales más frecuentes en la mujer. Se calcula que afecta al 5-10% de las mujeres [2-5], aunque su prevalencia varía según las poblaciones dependiendo probablemente del origen étnico y de factores ambientales [6, 7]. La heterogeneidad de sus síntomas y su variabilidad en el tiempo dificultan el establecimiento del diagnóstico de este síndrome. Los objetivos del tratamiento médico no son sólo el hirsutismo y a la esterilidad, sino también los riesgos a largo plazo asociados a la resistencia a la insulina. ■ Definición: criterios diagnósticos y diagnóstico diferencial Criterios diagnósticos: consenso de Rótterdam En 1990 se celebró una conferencia patrocinada por el NIH (National Health Institute) para definir los criterios diagnósticos del SOPQ en la se establecieron los siguientes (Cuadro I): • existencia de hiperandrogenismo clínico y/o de laboratorio; • y anovulación crónica; • después de haber excluido los demás diagnósticos [8]. ¶ E – 145-A-10 1Ginecología-Obstetricia
  2. 2. Estos criterios han permitido normalizar mejor el diagnóstico y se han utilizado en numerosos estudios clínicos aleatorizados y multicéntricos. Sin embargo, un grupo de expertos europeos y americanos reunidos en 2003, consideraron que faltaba añadir criterios ecográfi- cos y evaluar los riesgos largo plazo relacionados con el SOPQ, es decir, lo que constituye el consenso de Rótter- dam bajo los auspicios del ESHRE/ASRM [9]. Las conclu- siones de estos expertos fueron que el SOPQ es una enfermedad primitivamente ovárica y que para estable- cer su diagnóstico es necesaria y suficiente la presencia de dos de los tres criterios siguientes (Cuadro II): • oligo y/o anovulación; • hiperandrogenismo clínico y/o de laboratorio; • imagen ecográfica de OPQ. Además, hay que excluir los siguientes diagnósticos: hiperplasia suprarrenal congénita, tumores secretores de andrógenos y síndrome de Cushing (Fig. 1). Los criterios establecidos por el grupo de Rótterdam son menos restrictivos que los que se utilizaban antes: se considera que una paciente con ciclos ovulatorios, hiperandrogenismo e imagen ecográfica de OPQ tiene el síndrome, mientras que antes se exigía el criterio de anovulación para poder hacer el diagnóstico. La nueva definición incluye pues a los SOPQ con ovulación. El criterio de hiperandrogenismo tampoco es indispensable si la paciente tiene oligo o anovulación con una imagen ecográfica característica de SOPQ [10]. Es decir, se admite el diagnóstico de SOPQ sin hiperandrogenismo. Oligo y/o anovulación La anovulación se manifiesta casi siempre con espa- nomenorrea (reglas con intervalos superiores a 6 sema- nas) o a veces con amenorrea (ausencia de reglas durante más de 3 meses). En otros casos, los ciclos parecen regulares pero son anovulatorios, tal y como demuestra la ausencia de desfase térmico (evidenciada con la curva de temperatura) o una progesteronemia < 3 ng/ml en la fase luteínica. Hiperandrogenismo En cuanto al hiperandrogenismo clínico, el criterio principal es la presencia de hirsutismo [4, 9], cuya inten- sidad se valora mediante la puntuación de Ferriman. El acné se considera como un síntoma de hiperandroge- nismo, a pesar de la controversia que sobre este aspecto existe en la literatura [11]. Los métodos disponibles para la determinación de los andrógenos plasmáticos son imprecisos, y los valores considerados como normales varían según la técnica que se utilice. Además, su variabilidad en la población normal es grande, sobre todo la relacionada con la edad y el índice de masa corporal (IMC) [12, 13]. Los expertos de la conferencia de Rótterdam consideraron que los métodos más sensibles para valorar el hiperandroge- nismo son la medición de la concentración de testoste- rona libre o del índice de testosterona libre. Para determinar la concentración de testosterona libre, los expertos recomendaron utilizar la técnica de diálisis en equilibrio, el cálculo de la testosterona libre a partir de la medición de la globulina de unión a la hormona sexual (SHBG) y la testosterona total o el método de precipitación con sulfato de amonio. Desaconsejaron medir la androstendiona para diagnosticar el hiperan- drogenismo debido a la ausencia de normas establecidas y a la falta de datos clínicos. Las concentraciones de hormona luteinizante (LH) y la relación LH/FSH (hormona foliculoestimulante) son significativamente más altas en las pacientes con SOPQ [14] que en las mujeres sanas de la misma edad. En relación con la mayor amplitud y frecuencia de los pulsos de LH [15], la elevación de esta hormona no es necesaria para establecer el diagnóstico ya que, en realidad, sus posibles efectos negativos sobre la esterili- dad son muy discutibles. Imagen ecográfica de OPQ Es un criterio diagnóstico esencial del SOPQ que se define como la «presencia de al menos 12 folículos de 2-9 mm de diámetro en cada ovario y/o un volumen ovárico ≥ 10 ml» [16] (volumen ovárico = longitud × an- chura × profundidad × 0,523) (Fig. 1). La sensibilidad y la especificidad de estos criterios para definir el SOPQ son buenas. El aumento de volumen del estroma y su ecogenicidad no forman parte de los criterios de defini- ción [17], ya que la medición del volumen ovárico, más sencilla, refleja el aumento del volumen del estroma [18]. Si sólo uno de los ovarios presenta estas características ecográficas, el criterio se considera válido. Los expertos de la conferencia de Rótterdam insistie- ron en las recomendaciones técnicas siguientes: si es posible, la ecografía debe hacerse por vía vaginal, sobre todo en las pacientes obesas; el material utilizado debe ser reciente y el ecografista debe tener una formación adecuada, y la ecografía debe efectuarse entre el 3.er y el Cuadro I. Criterios diagnósticos del síndrome de ovarios poliquísticos (SOPQ). Criterios del NIH (1990) Se exigen dos criterios: Anovulación crónica Hiperandrogenismo clínico y/o de laboratorio Más exclusión de las demás etiologías Criterios de la conferencia de consenso de Rótterdam (2003). Se exigen 2 de los 3 criterios: Oligoovoluación y/o anovulación Hiperandrogenismo clínico y/o de laboratorio Imagen ecográfica de OPQ Más exclusión de las demás etiologías: hiperplasia suprarrenal congénita, tumores secretores de andrógenos y síndrome de Cushing NIH: National Health Institute; OPQ: ovarios poliquísticos. Cuadro II. Criterios diagnósticos del síndrome metabólico. Al menos 3 de los 5 criterios siguientes: Cintura > 88 cm Triglicéridos ≥ 150 mg/dl C-HDL < 50 mg/dl Presión arterial sistólica ≥ 130 y/o diastólica ≥ 85 mmHg Intolerancia a los carbohidratos 1,10 g/l < glucemia en ayunas < 1,26 g/l y/o 1,40 g/l < glucemia a los 2 horas de una HSOG < 1,99 g/l HSOG: hiperglucemia por sobrecarga oral de glucosa. Figura 1. Imagen ecográfica de ovarios poliquísticos. E – 145-A-10 ¶ Recomendaciones para el diagnóstico y el seguimiento del síndrome de ovarios poliquísticos 2 Ginecología-Obstetricia
  3. 3. 5.° día del ciclo si los ciclos son regulares. En los casos de espanomenorrea grave, la ecografía se realiza a los 3-5 días después de la menorragia inducida por un progestágeno, con independencia de cuál sea el día del ciclo. Diagnóstico diferencial Hiperandrogenismo El SOPQ es un diagnóstico de exclusión. Por tanto, para establecerlo es necesario descartar la hiperplasia suprarrenal congénita, los tumores secretores de andró- genos y el síndrome de Cushing por los datos clínicos y/o de laboratorio. Azziz et al demostraron que la sensibilidad y la especificidad de las determinaciones de 17 hidroxipro- gesterona son suficientes para detectar un déficit de 21 hidroxilasa, de forma que una concentración < 2 ng/ml al comienzo de la fase folicular elimina ese diagnóstico [19]. Ante la sospecha clínica de síndrome de Cushing hay que hacer una determinación de cortisol en la orina de 24 horas. Si la concentración sanguínea de testosterona es > 1,2 ng/ml y/o la concentración sérica de D4-androsten- diona es > 5 ng/ml, es necesario descartar la posibilidad de un tumor ovárico o suprarrenal. Oligo o anovulación El SOPQ pertenece al grupo IIb de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (anovula- ción normogonadótropa normoestrogénica). En estos casos es fácil eliminar el diagnóstico de hipogonadismo hipogonadótropo (insuficiencia hipotalámica o hipofi- saria: grupo I de la clasificación de la OMS) y el de insuficiencia ovárica prematura (grupo III) midiendo las concentraciones séricas de FSH y estradiol (E2). En los casos de oligo o anovulación se efectúa una determinación sistemática de la prolactinemia. Sin embargo, en las pacientes con SOPQ ésta se encuentra a menudo en los valores superiores de la normalidad. La mayoría de los estudios demuestran que, en estas pacientes, la hiperprolactinemia es funcional en casi todos los casos. Si se confirma una hiperprolactinemia franca en dos análisis, hay que proceder a la realización de estudios complementarios. ■ Características metabólicas y cardiovasculares. Riesgo a largo plazo Las pacientes con SOPQ pueden tener anomalías metabólicas y desarrollar complicaciones cardiovascula- res. Estas anomalías son más parecidas a las del «sín- drome metabólico» cuanto más intensa es la resistencia a la insulina. Resistencia a la insulina Se define como una disminución de la utilización de la glucosa inducida por la insulina. Es frecuente en las pacientes con SOPQ (hasta en el 50%) y afecta tanto a las a las mujeres obesas como a las delgadas [20]. Dunaif et al [21, 22] demostraron que la resistencia a la insulina era más importante en las pacientes con SOPQ que en las controles de igual IMC, masa magra y proporción de grasa. En estas pacientes se ha confirmado una altera- ción específica en la vía de señalización de la insulina en los adipocitos y en el músculo esquelético [22, 23]. Sin embargo, los expertos de la conferencia de Rótter- dam no recomendaron medir el grado de resistencia a la insulina. En realidad, los métodos sencillos de medición de la resistencia a la insulina como la relación entre la glucemia en ayunasy la insulinemia [24] o el HOMA (homeostasis model assessment, valoración del modelo de homeostasis) [25], carecen de precisión en comparación con el método de referencia, la pinza euglucémica- hiperinsulínica [26], una técnica invasiva que no se realiza en la práctica habitual. La disminución de la SHBG plasmática es un signo potencial de resistencia a la insulina porque la hiperinsulinemia reduce la pro- ducción hepática de SHBG con el consiguiente aumento de la fracción de andrógenos libres circulantes (los andrógenos unidos a la SHBG carecen de actividad biológica) [27]. La resistencia a la insulina es un factor clave en el desarrollo del síndrome metabólico, cuya prevalencia aumenta en el SOPQ. La conferencia de consenso de Rótterdam recomendó la detección del síndrome meta- bólico en las pacientes obesas con SOPQ. El síndrome metabólico se define por la presencia de al menos tres de los cinco criterios siguientes: • cintura > 88 cm; • triglicéridos ≥ 150 mg/dl; • C-HDL < 50 mg/dl; • presión arterial (PA) sistólica ≥ 130 o PA diastólica ≥ 85 mm Hg; • intolerancia a los carbohidratos: C glucemia en ayunas entre 1,1-1,26 g/l, y/o: C glucemia a las 2 horas de una hiperglucemia por sobrecarga oral de glucosa (HSOG) de 1,4-1,99 g/l. Obesidad La obesidad se define por un IMC ≥ 30 y se encuentra en al menos el 3% de las pacientes con SOPQ, aunque su prevalencia alcanza el 75% en algunos estudios estadounidenses. En realidad, el IMC de las mujeres estadounidenses es en general más alto que el de las europeas. El aumento de grasa, sobre todo de la grasa visceral (calculada por una cintura > 88 cm o por un cociente talla/caderas elevado) es un marcador fiable de resistencia a la insulina. La intolerancia a la glucosa, la dislipidemia y el hiperandrogenismo son más frecuentes en las mujeres obesas con SOPQ [28]. Intolerancia a los carbohidratos y diabetes tipo 2 El 30-40% de las mujeres con SOPQ tiene intolerancia a la glucosa, y un 20% desarrolla diabetes tipo 2 a partir de los 40 años [21, 29, 30] El riesgo de desarrollar una diabetes tipo 2 es 3-7 veces mayor que en las mujeres de la misma edad sin SOPQ. Sin embargo, la resistencia a la insulina no explica por sí sola la predisposición y el desarrollo de una diabetes tipo 2. La mayoría de las pacientes con SOPQ pueden compensar la resistencia a la insulina, pero en una pequeña proporción la res- puesta de las células b del páncreas es insuficiente e ineficaz durante las comidas o durante la prueba de sobrecarga de glucosa [31, 32]. El factor de riesgo más importante para el desarrollo de una diabetes tipo 2 es un antecedente familiar de primer grado de diabetes [33]; los otros factores son la anovulación y la obesidad [34]. La detección selectiva de la intolerancia a la glucosa se justifica debido a su gran prevalencia y al riesgo de diabetes, que a su vez se asocia a una morbilidad importante. Las determinaciones de la glucemia y la insulinemia en ayunas no son suficientes para detectar una intolerancia a la glucosa, por lo que se recomienda efectuar una prueba de HSOG que consiste en medir la glucemia en ayunas y a las 2 horas de la administración de una sobrecarga oral de 75 g de glucosa. Los expertos de Rótterdam recomiendan efectuar la prueba de la HSOG sólo en las mujeres con SOPQ y un IMC > 27. Recomendaciones para el diagnóstico y el seguimiento del síndrome de ovarios poliquísticos ¶ E – 145-A-10 3Ginecología-Obstetricia
  4. 4. En cuanto al riesgo de diabetes gestacional, se decu- plica en relación con el de las mujeres sin SOPQ [35]. Hipertensión arterial y disfunción endotelial Algunas mujeres con SOPQ desarrollan una hiperten- sión arterial [36, 37] antes de la menopausia, pero tam- bién puede aparecer más tarde [38, 39]. Varios estudios han demostrado una disminución de la distensibilidad vascular y una alteración de la función endotelial [40, 41]que no pueden explicarse sólo por la obesidad por- que, en las mujeres obesas sin SOPQ, el grado de dis- función vascular es menor. Enfermedad coronaria y vascular Varios grupos han descrito una predisposición a las macroangiopatías y a la trombosis [42, 43] en las pacien- tes con SOPQ. La resistencia a la insulina es un factor de riesgo de enfermedad coronaria. La hipertrigliceride- mia, el aumento de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), de las LDL y la disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son frecuentes en el SOPQ, y también predisponen a las enfermedades cardiovasculares [44]. La resistencia a la insulina y el hiperandrogenismo favorecen este perfil lipídico ateró- geno. Sin embargo, los estudios epidemiológicos publi- cados hasta el momento no han demostrado un aumento de la mortalidad por enfermedades coronarias y vasculares [45-47], aunque el seguimiento es aún insuficiente para que puedan establecerse conclusiones definitivas. En las cohortes estudiadas, la media de edad de las pacientes era de 55 años. Síndrome de apnea del sueño La prevalencia de este síndrome en las mujeres con SOPQ es mayor y no puede explicarse sólo por la obesidad [48-50]. Parece que la resistencia a la insulina es un mejor factor predictivo del síndrome de apnea del sueño que la edad, el IMC o las concentraciones plas- máticas de testosterona [48]. Enfermedades cancerosas La prevalencia de hiperplasia y cáncer de endometrio es mayor en esta población [51, 52], lo que se explica por la estimulación constante del endometrio por los estró- genos (esencialmente por la estrona) y por la ausencia de progesterona que, en condiciones normales, se opone a la proliferación y a la diferenciación del endometrio. Además, la obesidad y la diabetes tipo 2 son otros factores de riesgo para el carcinoma endometrial. Algunos estudios han mostrado un aumento de la frecuencia de los cánceres de mama y de ovario en estas pacientes [52]. Sin embargo, son varios los factores de confusión que deben considerarse, como la obesidad, la anovulación y la esterilidad y su tratamiento hormonal. ■ Tratamiento Trastornos del ciclo menstrual Como la anovulación crónica incrementa el riesgo de hiperplasia y de carcinoma endometriales, la adminis- tración secuencial de progestágenos durante la teórica fase luteínica o de un tratamiento combinado de estró- genos y progestágenos permite inhibir la proliferación endometrial. Sin embargo, el uso de los anticonceptivos es discutible en las pacientes con SOPQ, ya que pueden aumentar el riesgo de anomalías metabólicas que favo- recen la resistencia a la insulina, la intolerancia la glucosa y las dislipidemias, así como el riesgo de trom- bosis (a través de una hipercoagulabilidad) [53]. Por tanto, antes de iniciar un tratamiento con anticoncep- tivos orales es necesario efectuar un estudio metabólico y controlar la glucemia y los lípidos mientras se administra. Hirsutismo y acné El objetivo de los tratamientos farmacológicos del hirsutismo y del acné es reducir las concentraciones de andrógenos (disminuyendo su producción y poten- ciando su unión a la proteína SHBG) u oponerse a su acción en los tejidos efectores. Antiandrógenos El acetato de ciproterona inhibe de manera competi- tiva la unión de la testosterona y de la dihidrotestoste- rona (DHT) al receptor de andrógenos. Además posee una potente actividad antigonadótropa [54]. La carencia de estrógenos inducida por este fármaco debe corregirse añadiendo uno, en la mayoría de los casos el 17 b-estradiol (1-2 mg) por vía oral, salvo que exista una contraindicación metabólica, en cuyo caso se opta por la vía percutánea. La espironolactona es un antagonista de la aldoste- rona utilizado inicialmente como antihipertensivo. También se une al receptor de la testosterona y de la DHT produciendo una inhibición competitiva de la unión de estas hormonas a sus receptores. De esta forma, la espironolactona utilizada en dosis altas com- bate eficazmente los síntomas de hiperandrogenismo en alrededor del 50% de las pacientes en las que se admi- nistra sola. Debido al riesgo teórico de repercusión sobre la masculinización de un feto masculino en caso de embarazo, se recomienda asociarla a un anticonceptivo oral. Una semana después de iniciar el tratamiento hay que controlar el ionograma sanguíneo debido a su efecto antimineralcorticoide. La flutamida es un antiandrógeno no esteroideo que actúa también mediante una inhibición competitiva sobre el receptor de los andrógenos, con lo que se logra reducir el hirsutismo. Sus graves efectos secundarios hepatocelulares y su teratogenicidad potencial limitan su utilización [55]. Combinaciones de estrógenos y progestágenos Las combinaciones de estrógenos y progestágenos (anticonceptivos orales) también pueden utilizarse para tratar el hirsutismo y el acné en las pacientes con SOPQ. El etinilestradiol posee un efecto antigonadótropo suprimiendo la secreción de LH y, por tanto, la produc- ción de andrógenos. Además, los estrógenos aumentan la producción hepática de SHBG, con lo que disminuye la fracción libre de testosterona en el plasma. La elec- ción del anticonceptivo es importante porque la mayo- ría de los progestágenos tienen efectos androgénicos. El norgestimato y el desogestrel carecen de esta acción. La drospirenona es un análogo de la espironolactona con efectos antimineralcorticoides y antiandrogénicos. Asociada a etinilestradiol, la drospirenona puede utili- zarse para tratar el hiperandrogenismo clínico [56]. Sin embargo, como ya se ha dicho, debido a sus contrain- dicaciones metabólicas no siempre es posible utilizar los anticonceptivos orales. Resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa Medidas higienicodietéticas Las medidas higienicodietéticas son indispensables para reducir el riesgo de desarrollo de una diabetes tipo 2. Si existe sobrepeso, estas medidas y la actividad física son las primeras acciones indispensables [57, 58]. E – 145-A-10 ¶ Recomendaciones para el diagnóstico y el seguimiento del síndrome de ovarios poliquísticos 4 Ginecología-Obstetricia
  5. 5. El adelgazamiento permite disminuir la resistencia a la insulina y el hiperandrogenismo [59]. Además, el equipo de Goodyear demostró un efecto beneficioso del ejercicio físico sobre la mejoría de la resistencia a la insulina que no depende del adelgazamiento [60]. En caso de anovulación, el adelgazamiento, incluso modesto (2-7%), mejora el perfil hormonal, la regulari- dad menstrual y los porcentajes de ovulación y de embarazo [57, 58]. En la práctica, aunque estas medidas son esenciales, resultan difíciles de aplicar y a menudo hay que recurrir a un especialista en dietética y a un apoyo psicológico. Fármacos que aumentan la sensibilidad a la insulina Estudios recientes han demostrado que las medidas higienicodietéticas y la metformina pueden retrasar la progresión hacia la diabetes [61]. Sin embargo, para prevenirla, en la práctica habitual sólo se recomiendan las medidas higienicodietéticas. Para la diabetes tipo 2 ya establecida se ha aprobado ya la comercialización de fármacos que aumentan la sensibilidad a la insulina. Su uso en los casos de anovulación se tratará más adelante. Tratamiento de la anovulación Existen varias opciones terapéuticas entre las que las medidas higienicodietéticas ocupan la primera línea. El algoritmo de tratamiento convencional consiste en la prescripción inicial de citrato de clomifeno; si fracasa, se administran gonadotropinas y, en último lugar, se recure a la fecundación in vitro (FIV). Sin embargo, esta estrategia clásica ha sido cuestionada recientemente. Se expondrán primero las distintas opciones terapéuticas disponibles y a continuación se planteará la estrategia terapéutica. Citrato de clomifeno El citrato de clomifeno (CC) es el tratamiento clásico de primera línea en la estrategia de estimulación en las pacientes en las que la anovulación se debe a un SOPQ. Es un tratamiento sencillo, que se administra por vía oral, barato, con escasos riesgos y que produce pocos efectos secundarios. Su principal inconveniente es el riesgo de embarazos múltiples. Mecanismo de acción Los principales efectos del CC son antiestrogénicos, derivados de su capacidad para unirse al receptor del estradiol. Actúa en distintos puntos del eje hipotalamo- hipofisario: en el hipotálamo su efecto antiestrogénico acelera la frecuencia de los pulsos de GnRH, lo que favorece la secreción de LH y FSH. De esta forma, simulando un estado de carencia de estrógenos inducido por la luteólisis, el CC reproduce en alguna medida la elevación intercíclica de la FSH. Por el contrario, en el ovario, el CC tiene un efecto de tipo estrogénico sinér- gico con la acción de la FSH sobre la aromatasa. Su efecto sobre la secreción de moco cervical y sobre el endometrio es antiestrogénico, disminuyendo el volu- men y la filancia del moco y modificando el grosor del endometrio a través de la alteración de su vascula- rización. Posología y modo de administración El umbral de sensibilidad al CC difiere de unas pacientes a otras, sobre todo debido al IMC. Por tanto, el CC se prescribe con una posología progresiva que se inicia con una dosis de un comprimido al día (50 mg) durante 5 días en las pacientes no obesas. La adminis- tración comienza entre el 2.° y el 5.° día del ciclo. Si no se produce ovulación, se aumenta la dosis a 100 mg/día durante 5 días y, si tampoco se logra la ovulación, a 150 mg/día de nuevo durante 5 días. El SOPQ constituye un terreno peculiar en el que existe el riesgo de que la respuesta sea multifolicular y, por tanto, se produzcan embarazos múltiples. Esto justifica una vigilancia ecográfica sistemática el 12.° y 14.° día del ciclo, al menos durante el primer ciclo de tratamiento. La ecografía permite valorar el número de folículos preovulatorios e intermedios y descubrir un posible efecto negativo del CC sobre el endometrio. Para detectar un posible efecto del CC sobre el moco cervical debe hacerse una prueba de Huhner; si el resultado de esta prueba es negativo se recomienda contrarrestar el efecto antiestrogénico del CC añadiendo estrógenos o una combinación de estrógenos y progestágenos. Eficacia Un metaanálisis de la base de datos Cochrane [62] demostró que el CC multiplica por 7,5 las probabilida- des de ovulación y por 6 las de gestación. El porcentaje acumulado de ovulación es del 60-80% por paciente y el de gestación del 15-25% por ciclo y del 40-80% por paciente. Sin embargo, depende también de otros posibles factores de esterilidad asociados. Imani et al [63] identificaron los factores predictivos de resistencia al CC, definida por la ausencia de ovula- ción con una dosis de 150 mg/día. Estos factores de resistencia son amenorrea, volumen ovárico elevado, hiperandrogenismo, hiperinsulinismo y, sobre todo, sobrepeso, que aparece como el factor con mejor corre- lación con la dosis eficaz [64, 65].Existen además otros factores que se asocian a la ausencia de concepción a pesar de que se consiga la ovulación. La edad elevada y la amenorrea con los factores predictivos del fracaso del CC. Tratamientos complementarios Existen tratamientos complementarios [62] que pare- cen útiles y cuyo objetivo principal es reducir el hipe- randrogenismo. El bloqueo previo con una combinación de estrógenos y progestágenos permitiría aumentar la eficacia del CC, frenando el hiperandrogenismo ovári- co [66]. El uso de corticoides (dexametasona) para frenar el hiperandrogenismo suprarrenal también parece eficaz, pero el peligroso efecto metabólico de los corticoides, sobre todo en cuanto al peso, impone limitar su uso a los verdaderos bloqueos enzimáticos suprarrenales. Por otra parte, la adición de bromocriptina para frenar la hiperprolactinemia funcional moderada, que a menudo se observa en el SOPQ, es ineficaz y no debe utilizarse. Los fracasos del CC, relacionados con su ineficacia para restablecer la ovulación en alrededor del 25% de los casos o para obtener un embarazo después de 6 ciclos ovulatorios (alrededor del 40% de las pacientes), han cuestionado recientemente su lugar como trata- miento de primera línea del SOPQ. Además, el CC no tiene efecto alguno sobre el componente metabólico del síndrome. Fármacos que aumentan la sensibilidad a la insulina La resistencia a la insulina y la obesidad son frecuen- tes en las pacientes que no responden al CC, y en esta situación pueden utilizarse los fármacos que aumentan la sensibilidad a la insulina. Metformina Modo de acción. La metformina es una biguanida que se utiliza desde 1957 en el tratamiento de la diabe- tes tipo 2. Su mecanismo de acción consiste en un aumento de la sensibilidad a la insulina en el hígado y el músculo esquelético [67]. Este tratamiento no estimula la secreción pancreática de insulina y no expone al Recomendaciones para el diagnóstico y el seguimiento del síndrome de ovarios poliquísticos ¶ E – 145-A-10 5Ginecología-Obstetricia
  6. 6. riesgo de hipoglucemia. Mejora la tolerancia a la glucosa y en las pacientes con hiperinsulinemia la respuesta insulínica no se modifica o incluso disminuye. Reduce la oxidación de los ácidos grasos en un 10-20%. Aunque recientemente se ha demostrado que la metformina puede tener un efecto directo de inhibición de la producción de andrógenos en las células de la teca [68, 69], es probable que el mecanismo principal de la disminución de las concentraciones de andrógenos que se observa de manera inconstante sea un efecto a través de la insulina. La metformina inhibe la gluconeogénesis hepática, disminuye la insulinemia y, por tanto, es probable que también reduzca la producción de andró- genos porque la insulina refuerza la acción de la LH sobre las células de la teca. Por tanto, el tratamiento con metformina disminuye la insulinemia en ayunas y la testosterona total y aumenta la SHBG. Por el contrario, no mejora el IMC ni la relación talla/caderas. Es posible, sin embargo, que el adelgazamiento consecuencia de un mejor tratamiento nutricional explique los efectos beneficiosos observados en distintos estudios [70]. Sus efectos secundarios son reversibles y benignos y consisten en náuseas y diarrea. Si se soportan mal, pueden ser la causa de un cumplimiento inadecuado del tratamiento, por lo que hay que informar a las pacientes y aconsejarles que introduzcan el tratamiento de manera progresiva, y que tomen el medicamento durante o después de las comidas. En países de nuestro entorno su uso sólo está aprobado para la diabetes tipo 2. La metformina está contraindicada en la insuficiencia renal y hepática y en las enfermedades cardiovasculares importantes o en la hipoxia, debido al posible desarrollo de una acidosis láctica. La posología habitual es de 500 mg 3 veces al día u 850 mg por la mañana y por la noche. Eficacia. Dos metaanálisis recientes en los que se han reunido los estudios aleatorizados han valorado la eficacia de la metformina. En el primero [71] se concluyó que la metformina indujo la ovulación en el 50% de las pacientes y que su eficacia era significativamente superior a la del placebo (RR = 1,5). El segundo metaa- nálisis [72] demostró que la metformina cuadriplicaba el porcentaje de ovulación en relación con el placebo. En estos dos metaanálisis, el índice de embarazos no fue significativamente mayor en las pacientes tratadas con metformina que en las que recibieron un placebo. Sin embargo, el índice de embarazos no era el criterio de valoración principal de los estudios, el número de pacientes fue bajo y la duración de los estudios limitada. En todo caso, la metformina puede restablecer un ciclo espontáneo sin provocar un desarrollo multifolicular como sucede con el CC. Por el momento sólo se ha publicado un estudio prospectivo y aleatorizado en el que se haya comparado la efectividad de la metformina con la del CC [73]. El estudio se hizo en 92 pacientes anovulatorias no obesas (IMC < 30) que recibieron metformina o CC durante 6 meses. No hubo diferencias significativas en los porcentajes de ovulación entre los grupos de metfor- mina (62,9%) y CC (67%). Sin embargo, el porcentaje de embarazos evolutivos por ciclo (15,1 frente a 7,2%) y el de embarazos acumulados (68,9 frente a 34%) fueron significativamente superiores en las pacientes tratadas con metformina, mientras que el porcentaje de abortos espontáneos fue menor en estas pacientes (9,7 frente a 37,5%). Por tanto, la metformina puede proponerse como tratamiento de primera línea, sobre todo en las pacientes con un IMC elevado o con hipe- randrogenismo, factores predictivos de ineficacia del CC. En lo que se refiere a la eficacia de la metformina respecto al peso, se ha demostrado que es eficaz en las pacientes obesas [74]. Sin embargo, este fármaco también aumenta el porcentaje de ovulación y disminuye el hiperandrogenismo en las mujeres no obesas y sin resistencia a la insulina [75]. Un grupo ha demostrado recientemente en una muestra pequeña que la metfor- mina sola es más eficaz respecto a los índices de ovula- ción y embarazo en las pacientes no obesas (88% de ovulación y 65% de embarazo) que en las obesas (29% de ovulación y 18% de embarazo) [76]. Esta observación debe confirmarse en estudios más amplios. Otro estudio demostró también una tendencia a una mejoría en los índices de embarazos por ciclos de FIV/microinyección intracitoplásmica (ICSI) en las pacientes de peso normal en relación con las que tenían sobrepeso [77]. Algunos grupos han propuesto asociar la metformina con el CC, sobre todo en los casos de resistencia a este último. El metaanálisis de Lord [72] demostró que el porcentaje de ovulación se multiplica por 4,5 con la asociación de metformina y CC en comparación con las cifras obtenidas con CC solo. El índice de embarazos también se multiplica por 4,5. El metaanálisis de Kashyap [71]mostró porcentajes de ovulación 3 veces mayores y de embarazos 3,5 veces superiores con la asociación de metformina y CC que con CC solo. Metformina y abortos espontáneos. En las pacientes con SOPQ se ha valorado el índice de abortos espontá- neos (AE) precoces, que según distintas series es del 30-50%, es decir, una incidencia tres veces superior a la de la población general. Los mecanismos propuestos son los efectos nocivos del hiperandrogenismo y/o de la resistencia a la insulina, lo que ha llevado a proponer la administración de metformina con objeto de disminuir la incidencia de AE. Los estudios publicados, realizados en muestras pequeñas, tienden a demostrar una dismi- nución de los índices de AE precoces cuando se admi- nistra metformina durante el 1.er trimestre del embarazo [78, 79]. Aunque la metformina no se conside- rada teratógena en animales, su uso en la mujer emba- razada plantea el problema de que su inocuidad no está demostrada. En el estado actual de nuestros conoci- mientos, su uso no se recomienda durante el embarazo. Tiazolidinedionas Son fármacos antidiabéticos, de los que en este momento están disponibles la rosiglitazona y la piogli- tazona. Estos medicamentos, que se unen al receptor PPAR c, disminuyen la resistencia periférica a la insu- lina. Las tiazolidinedionas potencian la acción de la insulina en el hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo. Como la metformina, actúan directamente sobre la formación de esteroides pero, como se ha demostrado in vitro [80, 81], la disminución de la pro- ducción de andrógenos se debe también a la reducción de las concentraciones de insulina. Uno de los efectos secundarios no deseables de las tiazolidinedionas es la ganancia de peso, sobre todo en las pacientes que ya tienen sobrepeso, un efecto que no se observa con la metformina. La troglitazona mejora la resistencia a la insulina, el hiperandrogenismo y la intolerancia a la glucosa en las pacientes obesas con SOPQ [81]. En un estudio prospec- tivo, aleatorizado y doble anonimato, los porcentajes de ovulación fueron significativamente mayores en las pacientes tratadas con troglitazona [82]. Sin embargo, este fármaco ha sido retirado del mercado debido al desarrollo de necrosis hepáticas graves, lo que obliga a mantener una vigilancia periódica de las transaminasas durante los tratamientos con tiazolidinedionas. Los estudios en que se han utilizado pioglitazona y rosiglitazona han mostrado los mismos efectos benefi- ciosos que los observados con la troglitazona; la rosigli- tazona aumenta el porcentaje de ovulación espontánea y mejora la resistencia a la insulina y la tolerancia a la glucosa en las pacientes obesas con resistencia grave a la insulina [83]. En las pacientes no obesas y sin resistencia a la insulina, la rosiglitazona también es eficaz: aumenta E – 145-A-10 ¶ Recomendaciones para el diagnóstico y el seguimiento del síndrome de ovarios poliquísticos 6 Ginecología-Obstetricia
  7. 7. la frecuencia de las ovulaciones y disminuye el hiperandrogenismo [84-86]. No obstante, las tiazolidine- dionas se utilizan poco en la práctica habitual ya que no se han aprobado para esta indicación. Inhibidores de la aromatasa Estos fármacos se han propuesto recientemente como inductores de la ovulación. Los inhibidores de la aroma- tasa reducen la producción de estrógenos a partir de los andrógenos bloqueando la acción de esta enzima, que es el paso limitante de esta vía sintética. De esta forma estimulan la liberación de FSH endógena, pero mantie- nen el retrocontrol negativo del estradiol sobre la FSH, lo que limita el desarrollo de varios folículos en el mismo ciclo. No poseen efectos antiestrogénicos perifé- ricos propios, por lo que, en teoría, no poseen los efectos periféricos negativos sobre el moco cervical y el endometrio que se observan con el CC. Los estudios publicados sobre su eficacia en pacientes anovulatorias son escasos. Sin embargo, se ha demostrado la eficacia del letrozol en la inducción de la ovulación en las pacientes que no han quedado embarazadas tras la administración de CC [87]. Las dosis administradas han variado según los estudios de 2,5 a 7,5 mg/día entre el 3.er y el 7.° día del ciclo. Sin embargo, un informe reciente sobre la evolución de 150 lactantes nacidos tras el tratamiento con letrozol solo o letrozol y gonadotro- pinas mostró que la incidencia de malformaciones del aparato locomotor y de cardiopatías congénitas era mayor que en el grupo control. Por tanto, se impone la máxima prudencia y se requieren estudios complemen- tarios para evaluar su potencial teratógeno. En este momento, la industria farmacéutica ha emitido una advertencia sobre su uso en la inducción de la ovulación. Estimulación con gonadotropinas Tras seis ciclos de fracaso o resistencia al CC sin lograr un embarazo, la recomendación clásica es el recurso a un tratamiento de segunda intención que consiste en la estimulación con gonadotropinas. Esta estimulación puede asociarse a un riesgo importante de complicacio- nes como la hiperestimulación ovárica y, sobre todo, de embarazos múltiples, que alcanzan un porcentaje de alrededor del 10% [88]. Además, el coste es más elevado que el del CC. Por tanto, conviene encontrar un buen equilibrio entre el aumento de las probabilidades de concepción y la reducción del riesgo de complicaciones. Eficacia La estimulación ovárica con gonadotropinas permite obtener ciclos ovulatorios en el 60-70% de los casos. Los índices acumulativos de embarazos después de 7 ciclos de tratamiento son del orden del 55% [89]. La dificultad para obtener una estimulación uni o bifolicular hace que el tratamiento deba ser especialmente prudente en las pacientes con SOPQ. Distintos protocolos de estimulación Para evitar el riesgo de desarrollo multifolicular, es importante tener en cuenta el umbral individual de respuesta a las gonadotropinas. Es esencial evaluar el umbral de FSH que permite obtener los folículos más sensibles del conjunto, pero esto es difícil en el primer ciclo de estimulación. En realidad, el umbral de FSH depende de la edad, el IMC y la magnitud del conjunto de folículos. Las dosis de FSH que permiten el desarrollo de un folículo seleccionado suele oscilar entre 75 y 100 UI, salvo en las pacientes con sobrepeso o resisten- cia a la insulina, en las que suelen ser más altas. Imani et al [90] encontraron varios factores predictivos del umbral de FSH como son el IMC, la resistencia al CC, la concentración plasmática de IGF1 y la concentración de FSH. Por tanto, para determinar la dosis inicial (50-75 UI), que por prudencia debe situarse algo por debajo del valor del umbral calculado para la FSH, es esencial hacer una valoración individual de cada paciente. Hoy está demostrado que la forma de conducir la estimulación es un factor esencial para prevenir una posible respuesta multifolicular. En la actualidad son varios los protocolos que se utilizan. El protocolo step-up (ascendente) consiste en adminis- trar dosis progresivamente crecientes de FSH hasta que aparezcan uno o varios folículos reclutados, identifica- bles en la ecografía por su diámetro de alrededor de 10 mm. Esta dosis umbral de FSH se mantiene entonces hasta que se produce la ovulación. En la práctica, debido a la farmacocinética de la FSH, la dosis inicial se prescribe durante un mínimo de 5-7 días antes de llevar a cabo el primer control. Si en la ecografía no se iden- tifica un folículo de 10 mm, se mantiene esta dosis inicial 14 días antes de aumentarla en un 50%: éste el protocolo chronic low dose (dosis baja crónica). En una revisión de 11 estudios [91] en los que se utilizó este protocolo se observó que en el 70% de los casos se obtiene una ovulación multifolicular y que el porcentaje de embarazos por ciclo es del 20%; tanto el índice de embarazos múltiples (5,7%) como el de hiperestimula- ción grave (0,14%) son bajos. El protocolo step-down (descendente) consiste, por el contrario, en administrar una dosis inicial de FSH elevada, superior al umbral de la mayoría de los folícu- los del conjunto, lo que conduce a un reclutamiento multifolicular. A continuación se disminuye la posología de FSH a la mitad con el fin de reducir el número de folículos en crecimiento y favorecer la atresia de los de tamaño intermedio. Esta estrategia de disminución secundaria de las dosis de FSH se recomienda sobre todo cuando se ha superado el objetivo deseado y el número de folículos seleccionados es demasiado grande. Un estudio multicéntrico reciente [92] en el que se compararon los protocolos step-up y step-down reveló que el primero permitía un mayor desarrollo monofoli- cular que el segundo (68,2 frente al 32%) y que este último expone a un mayor riesgo de hiperestimulación (36 frente al 4,7%). Parece pues que el protocolo step-up es más prudente a pesar de que la duración de la estimulación es claramente superior a la del protocolo step-down. El protocolo secuencial [93] consiste en una estrategia inicial de tipo step-up chronic low dose que permite esperar al umbral de FSH, seguida de una estrategia de tipo step-down una vez seleccionado el folículo domi- nante. En comparación con un protocolo step-up chronic low dose, el número de folículos de tamaño intermedio es significativamente menor y lo mismo sucede con la concentración sanguínea de estradiol en el momento de la activación. En la práctica clínica, parece que se recomienda optar por un enfoque de tipo step-up en el primero ciclo de estimulación, lo que permite determinar el umbral individual de FSH. A continuación, puede proponerse un enfoque de tipo step-down eligiendo una dosis inicial algo superior a la dosis umbral de FSH determinada en el 1.er ciclo. Entre los factores predictivos de la respuesta ovárica a la FSH, existe una asociación significativa entre las concentraciones plasmáticas elevadas de LH, testoste- rona y D4-androstendiona y el riesgo de desarrollo multifolicular [89]. En cuanto al número de folículos preovulatorios, el objetivo de la estimulación debería ser la obtención de un solo folículo en las pacientes jóvenes (<35 años) y cuando existe una contraindicación para el embarazo múltiple (malformación uterina, anomalía cromosómica, Recomendaciones para el diagnóstico y el seguimiento del síndrome de ovarios poliquísticos ¶ E – 145-A-10 7Ginecología-Obstetricia
  8. 8. etc.). Después del fracaso de varios ciclos previos de estimulación monofolicular, el objetivo debería ser un ciclo bifolicular. Un estudio reciente ha demostrado que la adición de metformina a un tratamiento con gonadotropinas permite reducir las dosis de éstas y la duración de la estimulación y obtener más ciclos monofoliculares que cuando la estimulación se hace sólo con gonado- tropinas [94]. Perforación ovárica Es una técnica de cirugía ovárica que se efectúa habitualmente por vía laparoscópica [95, 96]. La perfora- ción ovárica descansa en el principio de la resección cuneiforme de los ovarios por laparotomía con la que se conseguían porcentajes de embarazo del 60% [1]. Existen distintas técnicas: las biopsias múltiples, la multiperfo- ración con electrocoagulación monopolar o bipolar, la vaporización con láser y la resección ovárica con láser o con corriente monopolar, pero no se ha demostrado que la eficacia de ninguna de ellas sea superior a la de las demás [96]. Recientemente se ha propuesto una nueva vía de acceso quirúrgico, la fertiloscopia [97-99], cuya morbilidad es menor que la de la laparoscopia. Mecanismo de acción El mecanismo de acción de la perforación ovárica no se conoce con exactitud, pero se ha demostrado que las concentraciones séricas de andrógenos y sobre todo de testosterona disminuyen tras la perforación. La LH plasmática se reduce y la FSH aumenta, con lo que la relación FSH/LH se normaliza. La disminución de las concentraciones de estradiol estaría relacionada con un descenso de la actividad aromatasa. Complicaciones de la perforación Las complicaciones intraoperatorias son sobre todo las de la laparoscopia; el riesgo de adherencias perianexiales podría dar lugar a una esterilidad mecánica y a dolores pélvicos. Además, existe el riesgo de formación de un hematoma y de desgarro del ligamento uteroovárico. Siempre quedan dudas sobre los posible efectos peligro- sos de la perforación sobre la reserva ovárica. El elevado porcentaje de embarazos obtenidos tras la perforación ovárica resulta tranquilizador, pero esta cirugía sólo deben practicarla cirujanos expertos. Resultados obtenidos El metaanálisis realizado por Farquhar et al [100] (en el que se incluyó el estudio de Bayram et al [101]) abarca los cuatro estudios aleatorizados publicados hasta esa fecha y en los que se comparó la perforación ovárica con la estimulación con gonadotropinas (3-6 ciclos) en pacientes que no respondieron al CC. Los porcentajes de embarazos clínicos, de nacimientos y de abortos espontáneos fueron idénticos con la perforación y con la estimulación con gonadotropinas. Por el contrario, los índices de embarazos múltiples fueron significativa- mente más altos tras la estimulación con gonadotropi- nas. Tras la perforación, los ciclos se convirtieron en ovulatorios en alrededor del 70% de las pacientes y el porcentaje de embarazos posteriores fue de alrededor del 35-50% de los casos en las distintas series. Los factores predictivos de éxito en la perforación son una edad inferior a 35 años, concentraciones elevadas de LH y una duración de la esterilidad relativamente corta. Por el contrario, la obesidad, (IMC elevado) y el tabaquismo (más de 10 cigarrillos al día) disminuyen las probabili- dades de éxito [102]. La efectividad del tratamiento quirúrgico disminuye a largo plazo. En el metaanálisis realizado por Campo et al [103] se registraron los porcentajes de embarazo de 1.083 pa- cientes anovulatorias con SOPQ. En los distintos estu- dios se utilizaron diferentes técnicas: resección cunei- forme por laparotomía (679 pacientes), electro- coagulación por laparoscopia (720 pacientes), vaporiza- ción con láser (322 pacientes) y biopsias múltiples por laparoscopia (82 pacientes). El porcentaje de ovulación fue del 80% y el acumulativo de embarazos a lo largo de un período de 2 años del 50%. Al contrario que en el metaanálisis precedente, en éste el índice de embara- zos a los 6 meses del tratamiento quirúrgico fue compa- rable a los observados tras 6 meses de tratamiento médico. En un estudio reciente se ha comparado la eficacia de la perforación ovárica con la de la metformina. El estudio realizado por Palomba et al [104]consistió en una comparación prospectiva aleatorizada entre un trata- miento con metformina durante 6 meses (iniciado tras una laparoscopia diagnóstica) o una perforación ovárica, en pacientes con sobrepeso y que no habían respondido al CC. El porcentaje de ovulación tras el tratamiento con metformina (durante un máximo de 6 meses) fue similar al obtenido en los 6 meses siguientes a la perforación. Los índices de embarazos y de recién nacidos vivos fueron mayores en las pacientes tratadas con metformina gracias a que el porcentaje de abortos espontáneos fue menor (15 frente al 29%). Si no se produce un embarazo espontáneo en los 6 meses siguientes a la perforación, puede plantearse un tratamiento con gonadotropinas. El antecedente de perforación ovárica mejora la sensibilidad a las gonado- tropinas, aumenta los porcentajes de ovulación y de embarazo y disminuye el de abortos espontáneos y el riesgo de hiperestimulación ovárica en relación con los tratamientos con gonadotropinas solas [105]. Fecundación in vitro (FIV) La FIV es una alternativa cuando la anovulación persiste tras el tratamiento médico y/o quirúrgico. El inconveniente de esta técnica es el riesgo de hiperesti- mulación ovárica. En un metaanálisis reciente [106] se compararon los resultados obtenidos tras la estimula- ción con los de la FIV en pacientes con y sin SOPQ. El grupo de control no tenía ningún factor masculino de esterilidad. En cada estudio, ambos grupos de pacientes se trataron con el mismo protocolo de estimulación ovárica. En este metaanálisis se incluyeron nueve estudios en los que se habían comparado 793 ciclos de pacientes con SOPQ con 1.116 ciclos de pacientes del grupo de control. La proporción de anovulación era significativamente mayor en las pacientes con SOPQ. El número de ovocitos obtenidos por punción fue 3 veces mayor en los casos de SOPQ. El porcentaje de fecunda- ciones fue similar en ambos grupos, y lo mismo sucedió en los porcentajes de embarazos clínicos por ciclo iniciado. La incidencia de síndromes de hiperestimula- ción fue escasa. Por tanto, parece que los resultados de la FIV en las pacientes con SOPQ son tan buenos como en las pacientes control, pero el riesgo de complicacio- nes, sobre todo de hiperestimulación ovárica, y la relación coste/eficacia deben evaluarse mejor. Un estudio reciente [107] ha revelado un mejor por- centaje de fecundación con ICSI que con FIV en las pacientes con SOPQ. Para evaluar un posible beneficio de la ICSI sobre los porcentajes son necesarios nuevos estudios complementarios. Protocolos de FIV No existen estudios comparativos aleatorizados que demuestren la superioridad de un protocolo determi- nado sobre los demás. En cuanto a los agonistas de la E – 145-A-10 ¶ Recomendaciones para el diagnóstico y el seguimiento del síndrome de ovarios poliquísticos 8 Ginecología-Obstetricia
  9. 9. GnRH, se ha propuesto una «doble frenada» con el fin de reducir la incidencia de hiperestimulación; esta técnica consiste en una inhibición prolongada de las gonadotropinas, que se obtiene por la acción combi- nada de un tratamiento con estrógenos y progestágenos y agonistas. La combinación de estrógeno-progestágeno permite reducir el episodio de flare-up inducido por el agonista de la GnRH y reduce la producción de LH y de andrógenos [108]. Por el momento no existen datos suficientes que permitan afirmar una posible superioridad del protocolo antagonista en lo que se refiere a la prevención del riesgo de hiperestimulación. Se necesitan pues grandes estudios prospectivos y aleatorizados en los que se comparen los protocolos agonistas y antagonistas. El parámetro más importante en la prevención de la hiperestimulación es la adaptación de la dosis inicial de gonadotropinas en función del IMC [109]. Si la respuesta ovárica es excesiva, puede ser necesario el recurso al coasting (parada temporal) que consiste en suspender las inyecciones de gonadotropinas durante algunos días cuando la concentración de estradiol supera un determinado valor (3.000-5.000 pg/ml según los grupos) sin que se hayan alcanzado aún los criterios de activación. Maduración in vitro (MIV) Consiste en extraer los ovocitos inmaduros de peque- ños folículos antrales (2-7 mm) a través de una punción transvaginal dirigida con ecografía y en ausencia de estimulación ovárica. A continuación, los ovocitos se cultivan durante 24-48 horas en un medio de cultivo específico hasta que maduran al estadio de metafase II. Los ovocitos maduros así obtenidos se fecundan con ICSI. Al mismo tiempo, la paciente recibe un trata- miento con estrógenos a los que se añade a continua- ción progesterona para preparar al endometrio para la implantación. Por último, se transfieren dos o tres embriones. La principal ventaja de esta técnica es que se evita por completo el riesgo de hiperestimulación; además el coste del tratamiento es menor que el de la estimulación ovárica para una FIV. Los porcentajes de embarazos por ciclo llegan al 20% [110]. Sin embargo, el escollo más importante con el que tropiezan los grupos que practican la MIV es la baja tasa de implantación (10-15% en las mejores series) [111]. Estrategia de inducción de la ovulación Sin un consenso sobre la estrategia para inducir la ovulación, nuestro equipo propone las recomendaciones siguientes: • las medidas higienicodietéticas son el primer paso indispensable en todo tratamiento de pacientes con sobrepeso; • el CC es el tratamiento de primera línea; • la eficacia de la adición de metformina al CC si fracasa la administración aislada de éste es aún incierta; • algunos grupos proponen utilizar las gonadotropinas como tratamiento de primera línea. Un grupo español ha obtenido mejores índices de embarazo utilizando gonadotropinas (43%) en un protocolo step-up chronic low dose que tras la estimulación con CC (23%) como tratamiento inicial [112, 113]. Estos datos deben confir- marse en un estudio multicéntrico; • la perforación ovárica puede plantearse si no se ha logrado un embarazo tras el tratamiento con CC y metformina, sobre todo si la LH sérica está elevada; • la estimulación con gonadotropinas se recomienda como tratamiento de segunda línea en las pacientes que no responden al CC o en las que los ciclos siguen siendo anovulatorios tras la perforación ovárica. La realización de una perforación ovárica aumenta la sensibilidad a las gonadotropinas, el porcentaje de ovulación y de embarazos, y disminuye el de abortos espontáneos en comparación con un tratamiento sólo con gonadotropinas [105]. En estos momentos se está estudiando el interés de la estimulación con gonado- tropinas como tratamiento de primera línea; • la adición de metformina podría aumentar la eficacia de las gonadotropinas; • la FIV sólo se plantea si los demás tratamientos fracasan. Vale la pena evaluar el interés de la FIV tras el fracaso del CC en las pacientes mayores de 35 años. ■ Perspectivas Un estudio prospectivo, aleatorizado y multicéntrico, aparecido recientemente [114], aporta una luz nueva sobre la importancia respectiva del citrato de clomifeno y la metformina como tratamientos de primera línea en las pacientes en las que la anovulación se debe a un SOPQ. Efectuado en Estados Unidos, en este estudio participaron 626 pacientes que tenían espanomenorrea, hiperandrogenismo de laboratorio y, en más del 90% de los casos, criterios ecográficos de SOPQ. A diferencia del estudio de Palomba, las pacientes tenían sobrepeso (IMC = 34-36). Además, se distribuyeron de manera aleatoria en tres grupos: G1, CC en dosis progresivamente cre- cientes (50-150 mg) y placebo; G2, 2.000 mg de metfor- mina y placebo; G3, asociación de ambos fármacos. El seguimiento fue de 6 meses durante los cuales las dosis de CC podían aumentarse si no se obtenía respuesta ovárica. De esta forma los autores pudieron analizar los resultados de 3.000 ciclos realizados sin otro control que el de las concentraciones de progesterona durante la fase luteínica. El análisis de estos datos demuestra que: • el índice de nacidos vivos fue significativamente mayor (p < 0,001) en las pacientes tratadas con CC (22,5%) que en las tratadas con metformina (7,2%). En el grupo en que se asociaron ambos medicamen- tos, el porcentaje fue del 26,8% (p = 0,06 frente al CC solo); • el índice de embarazos múltiples fue del 6% en las pacientes tratadas con CC, del 0% en las tratadas con metformina y del 3,1% en las tratadas con la combi- nación de ambos fármacos; • el índice de abortos precoces fue similar en los tres grupos; • el índice de concepción en las pacientes que ovularon fue significativamente menor en el grupo de la metformina (21,7%) que en el del CC (39,5%, p < 0,001) y que en el de tratamiento combinado (46%, p = 0,002); • es importante señalar que estas conclusiones fueron válidas con independencia del IMC. Este estudio, rigurosamente realizado, permite con- cluir que la eficacia del CC es mayor que la de la metformina como tratamiento de primera línea. La divergencia con el estudio anterior de Palomba se debe probablemente al uso de dosis progresivas de CC, tal y como indican los resultados de un nuevo estudio de Palomba [115]. La asociación de dos medicaciones no ha proporcionado una prueba absoluta de su eficacia en lo que se refiere a los nacimientos, por lo que se necesitan datos complementarios para poder llegar a una conclu- sión. Por todo ello, no parece que la metformina deba considerarse como el tratamiento de primera línea en las pacientes con SOPQ, salvo quizá en las pacientes con trastornos de regulación de la glucemia. . Recomendaciones para el diagnóstico y el seguimiento del síndrome de ovarios poliquísticos ¶ E – 145-A-10 9Ginecología-Obstetricia
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