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Disgenesias gonadales fenotipo fem.
 

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    Disgenesias gonadales fenotipo fem. Disgenesias gonadales fenotipo fem. Document Transcript

    • página 1 Introducción El fenotipo se presenta hoy en día en muchas formas diver- sas y los signos dismórficos se manifiestan frecuentemente con menor intensidad. El enanismo es en cambio un ele- mento constante que requiere, en la niña, la práctica siste- mática de un cariotipo. La talla final espontánea es, en todos los países, 20 cm inferior a la talla media de la pobla- ción de referencia: 146 cm en Escandinavia, 136 cm en Japón, 141 cm en Francia, etc. El tratamiento con hormona del crecimiento biosintética mejora en 8 a 10 cm la talla definitiva, y los protocolos siguen intentando optimizar los resultados. Las disgenesias gonadales debidas a una regre- sión precoz de los ovarios responden a este tratamiento, como lo demuestra el notable aumento del porcentaje de pubertades espontáneas. En los casos en que la ausencia de ovarios se ve confirmada por los niveles altos de gonadotro- pinas, las cifras bajas de estradiol y la ecografía pelviana, se instaura un tratamiento de sustitución, primero con estró- genos y después con estrógenos y progesterona a partir de una edad ósea de 12 años. El objetivo de este tratamiento es obtener una feminización satisfactoria y preparar el útero para la maternidad, posible en la actualidad gracias a la FIV (fecundación in vitro). Las aptitudes psicoprofesionales pue- den ir mejorando con los tratamientos globales actuales, siempre que el cociente de inteligencia sea normal y al mar- gen de algunas dificultades en el aspecto visuoespacial. Se han realizado grandes progresos en el conocimiento de la genética del síndrome de Turner. La biología molecular puede aumentar el porcentaje de mosaicos y descubrir un clon Y indetectable en citogenética, lo que permite extirpar las gónadas para evitar el riesgo de gonadoblastoma, identi- ficar el origen parental del cromosoma X presente y esta- blecer una correlación con el fenotipo. El síndrome de Turner se define en la actualidad como una haploinsufi- ciencia de genes homólogos en los cromosomas X e Y, no inactivables e implicados en el control del crecimiento, el sistema linfático y el mantenimiento de la función ovárica. Se estudiarán en este fascículo el síndrome de Turner, que es el más frecuente, y las disgenesias gonadales puras con cariotipo homogéneo 46,XX y 46,XY, excluyendo las disge- nesias gonadales mixtas con ambigüedad genital. 802-A-24 ©Elsevier,ParísENCICLOPEDIAMÉDICO-QUIRÚRGICA–802-A-24 Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención: BATTIN J. – Dysgénésies gonadiques de phénotype féminin. – Encycl. Méd. Chir. (Elsevier, Paris-France), Gynécologie 802-A-24, 1998, 8 p. Disgenesias gonadales con fenotipo femenino J. Battin Jacques BATTIN: Professeur, clinique de pédiatrie et génétique médicale, hôpital d’Enfants, centre hospitalier universitaire Pellegrin, place Amélie- Raba-Léon, 33076 Bordeaux cedex.
    • página 2 Síndrome de Turner El síndrome de Turner (ST), que se observa con una fre- cuencia relativamente alta (uno por cada 2 000 a 2 500 naci- mientos femeninos), se caracteriza por diversas anomalías externas y viscerales. En su trabajo original, en 1938, el mé- dico estadounidense Henry Turner describió en siete muje- res la ausencia de menstruación, el pterygium colli, el cúbi- to valgo y el enanismo, que intentó tratar sin éxito con hor- mona del crecimiento bovina. Pensó también, errónea- mente, que la ausencia de ovarios se debía a una insufi- ciencia hipofisaria. Se suele asociar al nombre de Turner el de un pediatra de Munich, Otto Ullrich, que ya había des- crito en 1930 el mismo conjunto de signos. En 1944, Wil- kins observó que los ovarios quedaban sustituidos por cinti- llas fibrosas sin ovocitos y Grumbach, en 1955, propuso el término de disgenesia gonadal. Polani, en 1954, puso de manifiesto la ausencia de corpúsculos de Barr, como en el sexo masculino, y Ford, en 1959, describió la primera ano- malía relacionada con los cromosomas sexuales con carioti- po 45,X. En los últimos años, el concepto del ST se ha modificado notablemente debido al mejor conocimiento de sus gran- des variaciones de expresión clínica; en la actualidad, las formas parciales son más frecuentes que las completas, que eran las únicas que se identificaban anteriormente. Por otra parte, el ST no puede seguir considerándose como una alte- ración grave, gracias a los progresos terapéuticos: trata- miento del enanismo con hormona del crecimiento (GH) biosintética, mejora global de la feminización y posibilidad de maternidad basada en la donación de ovocitos y la fecun- dación in vitro. Por eso, puede decirse actualmente que el ST ya no es lo que era hasta hace poco tiempo, gracias a una auténtica revolución terapéutica. Además de la monosomía 45,X se han identificado otras fór- mulas cromosómicas, por ejemplo los mosaicos y las anoma- lías estructurales. El ST se define entonces como la ausencia de uno de los cromosomas X, monosomía completa o par- cial, en todas o sólo algunas de las células, asociada con ras- gos fenotípicos (enanismo, defecto en el desarrollo ovárico, diversas malformaciones viscerales y dismorfias). No debe confundirse el ST con el síndrome de Noonan, que durante algún tiempo se llamó erróneamente seudo- Turner o síndrome de Turner masculino. Su causa no es una anomalía cromosómica, sino una mutación génica dominante que afecta a los dos sexos y puede afectar a va- rias generaciones. Es una copia fenotípica del ST con algu- nas anomalías comparables, por ejemplo el enanismo, el pterygium colli, el tórax convexo, el cúbito valgo, el estra- bismo y las orejas de implantación baja. En cambio, las ano- malías cardíacas son de un tipo particular en el síndrome de Noonan (estenosis pulmonar) y falta la disgenesia gona- dal. Los niños suelen padecer criptorquidia asociada a re- traso puberal y esterilidad. Etiología La primera explicación causal del ST fue la ausencia de cro- matina sexual, que se encuentra normalmente en los núcleos de las células femeninas; la segunda, el descubrimiento del cariotipo 45,X, demostró la función determinante que desempeña el cromosoma Y en la diferenciación sexual masculina, puesto que cuando falta este último se desarro- lla un fenotipo femenino. La frecuencia del cariotipo 45,X es clásicamente del 50 al 60 % de los casos, pero si en vez de una decena de células se estudiara un centenar, por citoge- nética, o varios miles, por biología molecular, el porcentaje de mosaicos se elevaría hasta el 67 %, cifra que sería mayor aún si el análisis abarcara otros tejidos además de los leuco- citos sanguíneos (fibroblastos cutáneos y cintillas fibrosas) y si se completara el estudio con la técnica de la citogenética molecular con hibridación in situ (FISH). Sin embargo, en varios casos de monosomía sanguínea no se ha encontrado ningún mosaico en los fibroblastos, utilizando la biología molecular, aunque quizás exista en las gónadas que no se someten a biopsia sistemáticamente. Se piensa cada vez más que la monosomía 45,X es letal como las demás monoso- mías y que la supervivencia requiere un grado mínimo de mosaicismo [16 ]. Además de las anomalías numéricas, existen muchas ano- malías estructurales de uno de los dos cromosomas X: homogéneos o en mosaico, deleciones de un brazo corto o largo, cromosoma X en anillo, isocromosoma para los bra- zos corto o largo, es decir una duplicación de uno de los bra- zos del cromosoma con pérdida del otro y, en raras ocasio- nes, translocación X-autosómica. El ST se diferencia por lo tanto de las demás anomalías de los cromosomas sexuales, en especial del síndrome de Klinefelter, por su enorme variedad cariotípica. La biología molecular presenta además la ventaja de que permite precisar la naturaleza de un frag- mento cromosómico no identificable y poner de manifiesto un clon Y indetectable para la citogenética. Esta ventaja merece tenerse en cuenta a pesar de la escasa incidencia (menos del 5 %), en razón del riesgo de un gonadoblastoma que requiere la resección de las cintillas fibrosas [26 ]. Los mosaicos formados por dos o tres poblaciones diferen- tes resultan de una pérdida cromosómica posterior a la fer- tilización y constituyen una originalidad del ST, mientras que las demás anomalías cromosómicas, como la trisomía 21, se deben en la mayoría de los casos a una falta de dis- yunción meiótica asociada, entre otros factores, a la eleva- ción de la edad materna. Conviene precisar que la edad de los padres no influye en absoluto en la aparición de un ST, a fin de evitar eventuales complejos de culpabilidad. Otra de las originalidades del ST radica en su muy alta fre- cuencia en las concepciones humanas: la mayoría de las for- mas se eliminan espontáneamente en las 10 primeras sema- nas de gestación, debiéndose esta mortalidad intrauterina a la monosomía X [10 ]. En períodos más avanzados de la ges- tación, es frecuente que la ecografía descubra la existencia de un Turner fetal, forma grave que se manifiesta por un voluminoso higroma quístico en el cuello, causante de una interrupción del embarazo que no es sino la prolongación del proceso espontáneo de selección natural (fig. 1). Esta situación es completamente distinta del descubrimiento fortuito de un cariotipo turneriano con ocasión de un diag- nóstico cromosómico prenatal en un feto sin anomalías fenotípicas graves, en cuyo caso resulta más discutible la interrupción del embarazo habida cuenta de los progresos realizados en el tratamiento del ST. La posibilidad de que la biología molecular precise el ori- gen parental del cromosoma X presente ha llevado a pen- sar que la impronta genómica diferencial podría explicar el carácter letal o no del ST, y también sus variaciones fenotí- picas, pero los datos actuales sólo se refieren al comporta- miento [10, 15 ]. Síndrome dismórfico y malformativo Se hace hincapié actualmente en la necesidad de un trata- miento precoz, tanto en el caso de las formas clásicas como en el de las atípicas. El diagnóstico se sospecha por lo gene- ral ante la coexistencia de diversos signos: rasgos dismórfi- cos, enanismo, disgenesia gonadal y linfedema. En cual- quier caso, la expresión clínica puede ser extremadamente variable y limitarse incluso a un simple retraso del creci- miento [6 ] (fig. 1). Por ello se observa, todavía con dema- siada frecuencia, un reconocimiento tardío del cuadro, con
    • Ginecología DISGENESIAS GONADALES CON FENOTIPO FEMENINO página 3 802-A-24 1 Diversidad fenotípica del síndrome de Turner (observaciones personales).
    • página 4 las consiguientes consecuencias psicosociales. Cabe la posi- bilidad de clasificar actualmente los diferentes estigmas tur- nerianos en función del mecanismo que presuntamente los provoca, pero sin precisar los porcentajes respectivos, que varían considerablemente según las series publicadas [17 ]. Anomalías del crecimiento esquelético Estas anomalías sugieren que el ST es una verdadera displa- sia ósea, que interviene en el mecanismo del enanismo. El cuello puede ser corto por hipoplasia o por bloqueo de las vértebras cervicales y la cabeza parece estar hundida entre los hombros. El tórax es convexo, con gran separación de los pezones, que se presentan invaginados. Los cuartos meta- carpianos y metatarsianos son cortos. El cúbito valgo es exa- gerado. La relación segmento superior/segmento inferior del cuerpo está modificada. Las radiografías ponen de mani- fiesto diversas anomalías: en las manos (signo de Archibald) y las rodillas (signo de Kosowicz), hipoplasia de la epífisis radial inferior, aspecto enrejado de la trama ósea [34 ], etc. El retraso de la maduración ósea es más pronunciado después de los 10 años de edad a causa de la insuficiencia ovárica. Dismorfia facial Es probablemente el resultado combinado de la displasia ósea y la obstrucción linfática fetal. Se caracteriza por diver- sos signos: orientación antimongoloide de los ojos, epican- to, ptosis, estrabismo, micrognatia con maloclusión denta- ria y paladar óseo ojival, orejas de implantación baja y mal definidas, pterygium colli («cabeza de esfinge»), implanta- ción baja del cabello con aspecto de tridente en la nuca. Linfedema de manos y pies Permite realizar un diagnóstico precoz en el 20 % de los ca- sos. Más tarde puede determinar una cutis laxa. Se debería a una conexión linfaticovenosa defectuosa. El linfedema fetal podría explicar también las malformaciones viscerales por un mecanismo de compresión. Malformaciones cardíacas Se observan en la tercera parte de los casos y, al contrario de lo que ocurre en el síndrome de Noonan, afectan a la circulación sistémica con estenosis del istmo de la aorta, lo que, en un lactante de sexo femenino, permite sentar casi con certeza un diagnóstico de ST. Se han descrito asimismo válvulas aórticas bicúspides, prolapsos de la válvula mitral y necrosis de la media aórtica. Malformaciones renales Se descubren por lo menos en la mitad de los casos con oca- sión de exámenes sistemáticos, porque se encuentran fre- cuentemente en estado latente. Es muy característico el riñón «en herradura», aunque también se observan ecto- pias, malrotaciones, duplicaciones y anomalías vasculorre- nales causantes de hipertensión arterial. Anomalías cutáneas Además de la cutis laxa, cabe citar los hemangiomas y los nevos múltiples, que son muy evocadores de ST en una niña con enanismo. Su posible extensión deberá vigilarse duran- te el tratamiento con GH biosintética, aun cuando no pare- ce que exista ningún riesgo de malignidad. También puede observarse propensión a las cicatrices queloides y uñas hi- perconvexas. Anomalías metabólicas Consisten en una intolerancia a la glucosa con hiperinsuli- nemia por insulinorresistencia en general latente, que no requiere tratamiento, y una adiposidad frecuente que, junto con el enanismo y la presencia de estrías, puede hacer pensar erróneamente en un hipercorticalismo suprarrenal. Enfermedades autoinmunes Pueden observarse en el transcurso de la vida de una tur- neriana como en otras aberraciones cromosómicas: tiroidi- tis con hiper o hipotiroidismo, con menor frecuencia dia- betes, enfermedad de Addison, ileítis de Crohn, alopecia y vitíligo. Colestasis Se ha descrito desde hace poco tiempo y justifica un segui- miento periódico de las funciones hepáticas mediante aná- lisis de laboratorio. Anomalías sensoriales No suele concedérseles la atención que merecen. Los oídos y la audición de estas niñas deben ser controlados regular- mente debido a la frecuencia de otitis medias, colesteato- mas e hipoacusias, que afectan el desarrollo del lenguaje y la escolaridad. La valoración de la visión de los colores debe ser practicada por lo menos una vez por un especialista, con el objeto de descartar un posible daltonismo, discromatop- sia ligada al cromosoma X que puede expresarse a veces en el ST y tener consecuencias en el ámbito profesional. Es de destacar que el diagnóstico de ST depende del feno- tipo relacionado con la edad. En el recién nacido y el lac- tante de sexo femenino, el linfedema de manos y pies y/o crecimiento intrauterino retardado (CIR), así como una cardiomegalia por estenosis de la aorta, constituyen signos sugerentes. Luego puede considerarse un enanismo inex- plicado, con dismorfias muchas veces menores. Retraso estatural y tratamiento La reducción de la velocidad de crecimiento que culmina en un enanismo verdadero es el signo más sugerente por la constancia con que se observa. En consecuencia, es impe- rativo realizar sistemáticamente un cariotipo en todas las niñas de baja estatura, incluso aunque no exista ningún rasgo turneriano. Los caracteres auxológicos del ST son diferentes de los de la insuficiencia somatotrópica. Como el crecimiento antenatal es menor en la mayoría de los casos, los neonatólogos pueden contribuir al diagnóstico precoz realizando cariotipos en todos los CIR femeninos idiopáti- cos. Después del nacimiento, la inflexión de la curva esta- tural se va haciendo cada vez más evidente; es moderada, alrededor de -2 DE (desviación estándar) hasta los 6 años, pero se va agravando después progresivamente hasta llegar a -4 DE, sin pico puberal, es decir un verdadero enanismo. A pesar de la progresión lenta de la edad ósea y del cierre tardío de las epífisis, el déficit final es de alrededor de 20 cm como mínimo con respecto a las tallas medias de la pobla- ción. Se han elaborado curvas de crecimiento específicas y de tallas finales espontáneas en diferentes poblaciones (europea, estadounidense, japonesa). La influencia étnica es evidente: las tallas adultas medias se sitúan en torno a los 137 cm en Japón y a los 147 cm en Europa del Norte. En una serie coordinada por P. Rochiccioli en el sur de Fran- cia, con un total de 217 casos, las tallas adultas se situaron en 141,5 ± 6,4 cm, pero con grandes variaciones individua- les, de 129 a 161 cm, es decir una diferencia de 32 cm entre los extremos. Esta diferencia guardaba estrecha correlación con las tallas parentales, sobre todo la del padre, lo que demuestra la influencia indiscutible de la genética [36 ]. Varios mecanismos intervienen en el origen del retraso del crecimiento. Las anomalías de la estructura ósea y del car- tílago de crecimiento sugieren una osteocondrodisplasia. El estudio de la secreción de GH aporta resultados contra-
    • Ginecología DISGENESIAS GONADALES CON FENOTIPO FEMENINO página 5 dictorios: si bien la mayoría de las pacientes presentan res- puestas normales o subnormales en las diferentes pruebas, otras tienen un déficit. La secreción empieza a disminuir a partir de los 10 años y el IGF (insulin-like growth factor)-1 no aumenta de modo normal; esta deficiencia funcional se interpreta como una consecuencia de la carencia de estró- genos. La anomalía cromosómica también interviene, y esto puede deducirse del gráfico que pone en relación la talla final con determinadas deleciones de los brazos corto o largo del cromosoma X. Los determinantes del crecimiento son numerosos en todo este cromosoma, pero sobre todo en el brazo corto, como lo demuestran los casos de trans- misión del ST de madre a hija con enanismo y deleción en p-11. El efecto de la determinación genética en el creci- miento estatural puede ponerse de manifiesto en otras aneuploidías de los cromosomas sexuales, por ejemplo en los individuos XYY, XXY y XXX, en los que la talla adulta es superior a la media de la población general, hecho que resulta de la copia suplementaria de genes que rigen el desarrollo. Los primeros ensayos terapéuticos en los que se administra- ron por separado estrógenos o anabolizantes resultaron un fracaso. Por el contrario, la GH biosintética, administrada en dosis de 0,7 a 0,9 unidades/kg/semana, en forma de inyecciones subcutáneas diarias, ha demostrado ser eficaz, proporcionando una velocidad de crecimiento de 6 a 8 cm el primer año. Como en las demás indicaciones, se observa a continuación una disminución de la ganancia anual de mecanismo desconocido, con una estabilización que se sitúa entre los 4 y los 6 cm/año. Esta ganancia estatural tranquiliza a las pacientes, que sienten complejo de inferio- ridad con respecto a sus compañeras de clase. Durante el primer año de tratamiento, la aceleración de la velocidad de crecimiento evidencia una correlación negativa con la edad cronológica: el mayor incremento se observa en las pacientes más jóvenes, en algunas de las cuales el trata- miento se inició antes de los 4 años de edad. Diversos estu- dios realizados en Estados Unidos, Europa y Japón han demostrado sin lugar a dudas el efecto favorable a corto y largo plazo, con un aumento de la talla final de 10 cm en promedio [35 ]. En el estudio piloto estadounidense, que co- menzó en 1985, la media de las tallas se situó en 151,9 cm, es decir una mejora de 8,1 cm con respecto a la talla adulta proyectada [39 ]. En el estudio multicéntrico francés, con un total de 117 ca- sos, la media de las tallas máximas se situó en 147,7 ± 5,6 cm, lo que representa una ganancia de 1,5 DE [37 ]. Se han anali- zado diversos parámetros a fin de optimizar los resultados. En la serie francesa, el tratamiento se inició a una edad más tar- día que en el estudio estadounidense (12,9 años frente a 9), con lo cual la duración fue más corta (4 años en lugar de 7). La correlación entre la duración del tratamiento y la talla final es positiva. Como en el caso de las tallas finales espon- táneas, se aprecia una gran dispersión de los valores indivi- duales, de 135 a 160 cm, siendo claras las correlaciones con la talla parental y la magnitud del retraso estatural. En con- secuencia, la recuperación de talla será tanto mayor cuanto más altos sean el padre y la madre, sobre todo el primero, y cuanto más importante sea el retraso estatural en la fecha de comienzo del tratamiento. El déficit somatotrópico, cuando puede evidenciarse, es también un factor de predicción, por- que el tratamiento resultará tanto más eficaz cuanto más bajo sea el pico de GH en las pruebas secretagogas. La dosis de GH biosintética también influye, como lo demuestran diversos protocolos actualmente en curso en los que se administran dosis superiores a 1 unidad/kg/semana. Además de actuar sobre el crecimiento, el tratamiento con GH biosintética ejerce efectos metabólicos: disminuye el colesterol total, reduce la masa de tejido adiposo en benefi- cio de la masa muscular y favorece la mineralización ósea. Esto se manifiesta en un aumento de los niveles plasmáticos de osteocalcina y fosfatasa alcalina ósea y en la densitome- tría ósea. En lo que se refiere a la talla final, la eficacia del tratamiento sólo es parcialmente satisfactoria y varía según los individuos, por lo que es necesario seguir investigando pautas terapéuticas. Cabe agregar finalmente que el alargamiento quirúrgico es factible en jovencitas turnerianas que consideran insufi- ciente su talla adulta, independientemente de que hubie- ran sido tratadas o no con GH. Disgenesia gonadal y feminización Disgenesia ovárica Explica la ausencia de pubertad y la amenorrea primaria, que ya no pueden en la actualidad ser causantes de diag- nósticos demasiado tardíos. Aunque inicialmente se pensaba que existía un defecto de migración de las células germinales, éstas se hallan presen- tes en el ovario turneriano, que sigue siendo similar a una gónada normal hasta el tercer mes de vida intrauterina. Sin embargo, a partir del quinto mes, se acelera la regresión de los gonocitos. Siguen persistiendo en forma de grupos o bien aislados, presentan escasos esbozos de folículos y su degeneración parece guardar relación con la ausencia de formaciones foliculares. La aneuploidía parece ser la causa de la mala proliferación de los gonocitos, de su desapari- ción precoz y de la falta de organización folicular de las células epiteliales; por otra parte, como ya no se induce una proliferación de tejido mesenquimatoso reticular, se forma un tejido conjuntivo cicatrizal, que acaba dando origen a las cintillas fibrosas. En el momento del nacimiento, la morfo- logía ovárica puede variar desde la cintilla residual hasta una gónada macroscópicamente normal (cerca de la mitad de los casos) y, en ocasiones, el ovario es funcional al llegar la pubertad [45 ]. Pueden observarse disgenesias gonadales del mismo tipo en otras aneuploidías, lo cual sugiere que son secundarias a un defecto de apareamiento cromosómico durante la meiosis. La disgenesia gonadal y la esterilidad constituyen una carac- terística de los híbridos interespecies, como la mula, debido a las diferencias cariotípicas de los genomas parentales. La presencia de los dos cromosomas X resulta entonces nece- saria para mantener la función ovárica y los ovocitos, con determinantes génicos que se ha intentado identificar ponien- do en relación la amenorrea o las menstruaciones espontá- neas con las zonas de rotura de algunas deleciones [43 ]. Así, por ejemplo, las pacientes con mosaico 45,X/46XX o 45,X/46,XrX y, sobre todo, las deleciones del brazo corto del cromosoma X, a saber 46,XXp-, presentan una inciden- cia alta de pubertades espontáneas con menstruaciones. También se han descrito casos de transmisión del síndrome de Turner de madre a hija [25, 50 ] y formas familiares de menopausia precoz de transmisión dominante. Pubertades espontáneas en el síndrome de Turner En las series importantes, se sitúan en torno al 10 al 15 % [38 ]. Se dan principalmente en los mosaicos, pero también pue- den observarse en casos con cariotipo 45,X, con la salvedad de que éstos podrían corresponder a mosaicos desconoci- dos por falta de estudios de otros tejidos o como conse- 802-A-24
    • página 6 cuencia de la modificación en el tiempo de la distribución de los diferentes clones celulares. El seguimiento interna- cional de 858 pacientes turnerianas del estudio Kabi Pharmacia tratadas con GH biosintética puso de manifiesto, después de los 10 años de edad, que el 34 % desarrolló de modo espontáneo las mamas hasta fase S2, cifra más elevada que la registrada en anteriores evaluaciones y que cabe atri- buir probablemente al efecto del tratamiento con GH [33 ]. La frecuencia de la pubertad espontánea es variable en fun- ción del cariotipo: el 28,5 % para el cariotipo 45,X; el 34,4 % para la fórmula 45,X/46XX; el 25,6 % con un Xi; el 21,1 % con un Xr; el 55,6 % con un Xdel, etc. Las turnerianas del Reino Unido y Alemania presentan una frecuencia de pubertad espontánea significativamente mayor que la de las turnerianas suecas (respectivamente, el 45,5 %, el 40,4 % y el 20,7 %). Con respecto a la ganancia estatural, el estudio confirma que es similar, independientemente de que la pubertad sea espontánea o inducida. De todas formas, un desarrollo S2 de las mamas no puede considerarse en modo alguno signo de una posterior puber- tad normal. En efecto, en el síndrome de Turner, la evolu- ción de las pubertades espontáneas es muy variable, lenta o incompleta, y si bien en el estudio de Kabi Pharmacia la menarquia se produjo a una edad cronológica normal (13 años), las reglas pueden ser irregulares con fases de ame- norrea secundaria. Función de la ecografía pelviana La ecografía pelviana permite confirmar la presencia o ausencia de ovarios y el grado de desarrollo de éstos en los casos de pubertad espontánea, con todas las posibles varian- tes entre la hipotrofia uni o bilateral, un volumen normal en ambos lados e incluso en ocasiones un ovario quístico. No ver ovarios en la ecografía en el período prepuberal no significa de modo indefectible que éstos falten, porque pue- den descubrirse en exploraciones posteriores, como lo demuestra la aparición en estos casos de una menarquia espontánea. Estudio hormonal La insuficiencia ovárica se expresa mediante una hiper- gonadotropinemia, que contrasta con la cifra baja de estradiol. Los valores normales de estradiol y gonadotro- pinas no permiten garantizar el futuro funcional de los ovarios residuales, que corren el riesgo de agotarse rápi- damente [24 ]. Las determinaciones urinarias reiteradas de FSH, LH, estradiol y pregnandiol ponen de manifiesto la existencia de anomalías cíclicas en las turnerianas con menstruaciones espontáneas. Los niveles plasmáticos de FSH siguen una curva bimodal: son altos hasta los 2 a 4 años, disminuyen a continuación y aumentan de nuevo a partir de los 10 años [11 ]. Se está realizando actualmente en la región Rhône-Alpes (Francia) un estudio de detec- ción precoz basado en la determinación de FSH en una gota de sangre secada, extraída en el noveno mes de vida, con el objeto de determinar cuál es el momento más pre- coz en que puede comenzarse un tratamiento con GH bio- sintética. Por otra parte, no se ha demostrado aún que los tratamientos muy precoces permitan mejorar la talla final. Tratamiento feminizante En la mayoría de los casos, el desarrollo puberal ausente o incompleto requiere un tratamiento sustitutivo estropro- gestágeno secuencial y prolongado, que además debe ser objeto de un control regular a fin de comprobar la buena observancia y su adecuada adaptación con vistas a obtener una feminización normal, con un desarrollo uterino y vagi- nal capaces de permitir una vida sexual satisfactoria y futu- ros embarazos. Este tratamiento tiende asimismo a prevenir la osteoporosis, al contribuir a la constitución de una masa ósea adulta, y reducir el riesgo cardiovascular secundario a la carencia de estrógenos [8, 47 ]. El etinilestradiol se utilizó durante mucho tiempo con este fin, pero ha sido sustituido por los estrógenos naturales, que tienen una mejor tolerancia hepática y metabólica. También tienen un efecto favorable en el equilibrio lipídico, al aumen- tar el colesterol HDL (high density lipoproteins) y disminuir el colesterol LDL (low density lipoproteins). El 17-estradiol puede administrarse por vía percutánea y transdérmica o bien en forma micronizada oral. Esta última preparación se ha desa- rrollado para uso pediátrico en forma de comprimidos de 0,1, 0,5, 1 y 2 mg, con objeto de reproducir las fases de la pubertad fisiológica mediante aumentos progresivos de la dosis. La asociación de progesterona natural se efectúa el segundo año, del día 15 al 24 de cada mes. Durante mucho tiempo el tratamiento feminizante se retrasó hasta después de los 16 años para no acelerar la soldadura de los cartílagos de crecimiento, pero esto acarreaba efectos desfavorables sobre el psiquismo. En la actualidad, existe consenso para comenzar el tratamiento a los 11 a 12 años de edad ósea, es decir una edad cronológica de 12 a 13 años. Síndrome de Turner y embarazo La esterilidad es habitual en el ST, aunque se han descrito fertilidades espontáneas en el 1 al 2 % de los casos. En 1988, el autor registró 12 embarazos en cinco turnerianas en mo- saico y recopiló en la literatura un total de 50 casos de muje- res con 102 embarazos [5 ]. En 1993, otros autores publica- ron cifras de 167 embarazos en 75 mujeres, con el 18 % de monosómicas y el 82 % de mosaicos [21 ]. Estos embarazos implican un alto riesgo: 32 % de abortos espontáneos y repetidos, 10 % de neonatos muertos y 20 % de malforma- ciones, entre otras la trisomía 21 y el ST. Sólo el 38 % de los niños nacen normales, por lo que el diagnóstico prenatal está perfectamente justificado en estos embarazos de alto riesgo. Al ser excepcionales los casos de fertilidad espontánea, es conveniente informar a las jóvenes pacientes de su proba- ble esterilidad, aunque siempre podrán acogerse a proyec- tos parentales de donación de ovocitos con posterior FIV, indicación ésta que representa el 15 % de las mujeres inclui- das en los programas de tratamiento de menopausias pre- coces idiopáticas o yatrógenas. En el ST, la tasa de embara- zos que evolucionaron fue del orden del 33 % como míni- mo en el estudio de Clamart [22 ], es decir un porcentaje similar al de las otras indicaciones. Seguimiento del síndrome de Turner en el adulto e inserción psicosocioprofesional Contrariamente a lo que parecía desprenderse de las prime- ras series publicadas, es decir una asociación frecuente de debilidad mental y ST, las aptitudes intelectuales pueden considerarse normales, y así lo reivindican las Asociaciones Turner. Ahora bien, los cocientes intelectuales (CI), global y de aptitudes, parecen ser inferiores a los de los grupos de referencia, resultados éstos que podrían atribuirse a la inclu- sión de pacientes con trastornos del lenguaje secundarios a problemas de audición no tratados. No se observan en gene- ral trastornos del aprendizaje de la lectura o la escritura. En cambio, parece ser más específica la incomprensión de las matemáticas, que en muchos casos se aprecia ya en la ense- ñanza primaria en asociación con una mala visualización espacial y un defecto de memorización. ¿Cabe atribuir estas deficiencias a una reducción del volumen, puesta de mani-
    • Ginecología DISGENESIAS GONADALES CON FENOTIPO FEMENINO página 7 fiesto por la resonancia magnética, de determinadas áreas cerebrales: parietooccipitales, hipocampo, núcleos caudado y lenticular [27 ]? El grupo de P. Jacobs acaba de publicar una carta en la revista Nature, que ha tenido gran repercusión en la prensa, según la cual las funciones cognoscitivas y sociales están mejor ajustadas en aquellas personas en las que el X presente es de origen paterno, lo cual sugiere la existencia de un gen no afectado por la inactivación, some- tido a impronta y no expresado por el cromosoma X mater- no [44 ]. Esto no es una razón suficiente para explicar que los hombres sean más vulnerables que las mujeres a los trastor- nos del lenguaje y el comportamiento. En cualquier caso, se impone realizar siempre exámenes periódicos de las funcio- nes cognoscitivas a fin de iniciar lo antes posible una reha- bilitación adecuada y evitar retrasos escolares. El centro danés que dirige Nielsen no ha encontrado ninguna dife- rencia entre los niveles escolares finales de 69 adultas turne- rianas en comparación con los de sus 82 hermanas. Según una encuesta realizada por Job et al, basada en las respues- tas a un cuestionario que se remitió a 107 pacientes de 18 a 35 años de edad, el 50 % de ellas cursaron estudios secun- darios o superiores, el 40 % consiguieron un empleo estable y el 24 % seguían siendo estudiantes [19 ]. En la encuesta de Toublanc et al, el 13,5 % de pacientes obtuvieron un diplo- ma universitario, el 20 % optaron por profesiones sanitarias y la tasa de desempleo fue comparable o inferior a la de la población de referencia, lo cual muestra la voluntad de estas personas para insertarse en el mundo laboral [48 ]. El futuro de estas jóvenes pacientes depende en gran medi- da de la manera de plantearse su propia imagen corporal. Aran et al, en un estudio de 49 turnerianas seguidas desde la infancia hasta la edad adulta y no tratadas con GH, regis- traron los resultados siguientes: un CI de 100 ± 20 (el 24 % entre 40 y 87, el 36 % entre 90 y 110, y el 40 % entre 111 y 128); el 48 % siguieron estudios universitarios; el 72 % son administrativas o dependientes; el 12 % son obreras u ope- rarias, y sólo el 18 % están casadas [3 ]. Según la encuesta de Toublanc et al, el 58 % de las pacientes no tenían ninguna vida sexual y vivían solas o con sus padres [3 ]. Si bien las pacientes de más edad se quejan de aislamiento, de relaciones difíciles con sus colegas e incluso a veces de depresión, la mayoría de los estudios ponen de manifiesto la estabilidad afectiva, la fuerza de voluntad y la mejor acep- tación de la baja estatura que en el grupo de las pacientes con insuficiencia hipofisaria. Es de esperar que los progre- sos terapéuticos, unidos a una labor de orientación precoz y continua de los padres, ayudarán a estas jóvenes a adap- tarse a una vida normal y mejorarán los resultados. Siguiendo el ejemplo danés, la creación de los Grupos de Amigos Turner está contribuyendo a promover una imagen distinta del ST a través de la organización de reuniones informativas para las familias. Se está consiguiendo así una aceptación más favorable de diagnósticos más precoces y mejor formulados, como han puesto de manifiesto diversas encuestas transculturales repetidas periódicamente. El control médico debe mantenerse después de terminado el crecimiento estatural por varias razones. El riesgo de tiroiditis autoinmune aumenta con la edad, con una tasa de anticuerpos alta, hasta del 48 % en un grupo de 52 adultas de entre 16 y 38 años de edad [14 ]. La hipertensión arterial afecta al 20 % de estas adultas, al margen de la coartación de la aorta, y estaría implicada en la muerte por disección aórtica [23, 32 ]. La obesidad, que en muchos casos se observa ya en la edad infantil, afecta al 40 % de las turnerianas adul- tas, por lo que se impone impartir precozmente una educa- ción dietética. Se desprende de diversas encuestas escocesas y danesas que el 20 % de las pacientes turnerianas no han recibido ningún tratamiento con estroprogestágenos o que éste se ha seguido de manera incompleta. El control es necesario para evitar los efectos nefastos de la carencia de estrógenos sobre el metabolismo lipídico (aumento del colesterol total y del colesterol LDL) y el aparato cardiovas- cular [40 ]. Siempre se ha pensado que el ST, al ser una menopausia extremadamente precoz, exponía al riesgo de osteoporosis y fracturas [41, 42 ]. En efecto, en estudios com- parativos de la densidad mineral ósea medida por absorcio- metría biofotónica, las pacientes turnerianas, tratadas o no con GH, han presentado valores inferiores al grupo de refe- rencia, pero estas diferencias desaparecen cuando la densi- dad mineral ósea se relaciona con el volumen de las vérte- bras o con la edad estatural [7, 18, 28 ]. ¿Existen uno o varios genes Turner? Muchos son los autores que piensan actualmente que el fenotipo turneriano se debe a una deficiencia de genes específicos y no a la monosomía X. El ST plantea una para- doja. En efecto, si sólo un cromosoma X es activo, ¿por qué la ausencia del segundo cromosoma X tiene consecuencias fenotípicas? En 1965, Ferguson-Smith, basándose en el aná- lisis de las variantes clínicas y cariotípicas del ST, en especial de las deleciones con zonas de rotura precisadas, sugirió que podían existir determinantes de la talla en los cromo- somas X e Y y que los genes implicados en el ST debían ser dobles y librarse del fenómeno de inactivación; en efecto, se requieren genes homólogos en el cromosoma Y para paliar la presencia de un solo cromosoma X en el hemicigoto mas- culino [12, 13 ]. Se pensaba por aquel entonces, de acuerdo con los estudios de Mary Lyon en ratones, que la inactiva- ción del cromosoma X era completa, pero se demostró pos- teriormente que varios genes ligados al X, incluidos el ZFX y la proteína ribosomial S4 (RPS4), se inactivan completa- mente en el ratón pero no en el hombre [20, 31 ]. La hipótesis según la cual el fenotipo turneriano resultaría de la configuración haploide, es decir de un desequilibrio de expresión de los genes comunes no inactivados de los cromosomas X e Y, fue confirmada por Just et al y por Asworth et al en pacientes 46XX, 46XY y 45,X, de los cuales estos últimos presentaban una monoexpresión de los genes ZFX y RPS4X [4 ]. Queda así abierta la vía para localizar y clonar las secuencias génicas que intervienen en el proceso del crecimiento, en especial a nivel de la región seudoauto- sómica de los cromosomas X e Y, cuya deleción es causante de enanismo, como también las que intervienen en el desa- rrollo linfático, la viabilidad fetal en Xq, la maduración de las células germinales y la diferenciación ovárica a la vez en Xp y Xq [29, 30 ]. El ST sería por lo tanto una haploinsuficiencia y el fenotipo se debería a la presencia de una sola copia génica en lugar de las dos que requiere la configuración diploide, que es en general necesaria para el desarrollo normal [51 ]. En conse- cuencia, el ST ha abierto el acceso a algunos de los genes que intervienen en el crecimiento. Además, el ST, que afec- ta principalmente a mujeres con un solo cromosoma X, pre- senta la originalidad de demostrar que el cromosoma Y no carece tanto de genes como se pensaba y que existen genes X-Y homólogos. El estudio de las correlaciones genotipo- fenotipo, que ha sido decepcionante hasta la fecha a causa del carácter retrospectivo de las series y del cariotipo limi- tado a pocas mitosis, debería beneficiarse con estos progre- sos genéticos. 802-A-24
    • página 8 Disgenesias gonadales puras con cariotipo homogéneo Disgenesias ováricas con cariotipo XX, denominadas puras (DGP) Son menos frecuentes y se manifiestan por un impuberismo con amenorrea primaria o secundaria, o por una meno- pausia precoz, sin estigmas turnerianos, es decir sin dis- morfias ni enanismo, pero con ovarios hiperplásicos o bien reducidos a cintillas fibrosas. Existen formas asociadas, por ejemplo el síndrome de Perrault autosómico recesivo (aso- ciación con sordera de percepción) y el síndrome BPES, o síndrome blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso (asociación con una blefarofimosis familiar), transmitido de forma auto- sómica dominante sólo por los hombres, puesto que las mujeres que lo padecen son estériles. Los estudios de corre- lación realizados en tres grandes familias (italiana, palestina y francesa) han permitido localizar en el cromosoma 3q22-23 una región de probables genes contiguos, habida cuenta de que la blefarofimosis puede estar asociada o no (tipo I y tipo II, respectivamente) a una insuficiencia ovárica [2 ]. Este síndrome demuestra entonces que, además del cromo- soma X, existe un gen autosómico en 3q22-23, que inter- viene en el desarrollo de los ovarios y en el mantenimiento de su función. El descubrimiento reciente de anomalías de los genes de los receptores de las gonadotropinas FSH y LH ha proporciona- do una explicación al síndrome de resistencia ovárica a las gonadotropinas. Así, por ejemplo, una mutación inactivadora del receptor de la FSH, frecuente en Finlandia, es causante en estado homocigoto de amenorrea primaria o secundaria en la mujer [1 ] y de oligoteratospermia en el hombre [46 ]. Por últi- mo, deberán excluirse de este cuadro las ooforitis autoinmu- nes adquiridas, mediante la búsqueda de una poliendocrino- patía y de anticuerpos anticélulas con esteroides. Disgenesias gonadales puras con cariotipo XY En 1955, Swyer las describió inicialmente como seudoher- mafroditismos masculinos, pero se trata de una reversión de sexo descubierta a través del cariotipo, que se contradice con el sexo fenotípico, en presencia de un impuberismo o bien después del nacimiento. Se distinguen varios tipos: — el tipo I incluye las DGP 46,XY, en las que las gónadas han quedado reducidas a simples cintillas fibrosas (Swyer). El impuberismo se asocia con una alta estatura, sin estigmas turnerianos. El útero y la vagina están presentes, ya que el esbozo gonadal indiferenciado no ha producido la hormo- na antimülleriana. Se han descrito casos esporádicos y fami- liares en los que se ha puesto de manifiesto inconstante- mente una mutación del gen SRY; — el tipo II. En la DGP 46,XY asociada con signos de la serie turneriana, esporádica, el gen SRY también puede ser nor- mal; — el tipo III corresponde a regresiones testiculares preco- ces con ausencia de útero; — el tipo IV. La DGP se asocia a un síndrome de Denys- Drash causado por la mutación de un gen que predispone a padecer un tumor de Wilms. Este gen se denomina WT1 y se localiza en 11p13. El WT1 está implicado asimismo en el síndrome WAGR (aniridia, anomalías genitales, retraso mental) secundario a un tumor de Wilms. El gen SRY, situado en el brazo corto del cromosoma Y, en la frontera de la región seudoautosómica, es el iniciador principal del determinismo sexual: en efecto, la presencia del cromosoma Y condiciona el fenotipo masculino y su ausencia, el femenino. Existen sin embargo muchos otros genes implicados en esta cascada genética. Se han descrito hasta 24 mutaciones del gen SRY, que consta de un solo exón, pero sólo el 15 al 20 % de las DGP pueden explicar- se de esta manera, ya que la mayoría de ellas son SRY+ [9, 49 ]. El cromosoma X, y en especial su brazo corto, está implica- do con el locus DSS y con los genes identificados a dicho nivel DAX1 y MAGE-Xp. La intervención de genes autosó- micos ha quedado demostrada con WT1, así como con SOX9 en 17q24 en la displasia camptomélica, SF-1 en 9q33, los loci 9p24.1-p13 y 10q26-qter, las deleciones 18p y XNP en el síndrome ATR-X. Además, las DGP con cariotipo 46,XY se caracterizan por el alto riesgo de cancerización de las gónadas: gonadoblastoma con imágenes características de calcificación (cf. fig. 2), seminoma, corioepitelioma, etc., lo que impone un trata- miento por ablación preventiva sistemática. Por último, y principalmente para el bienestar psicológico de estas pacien- tes con reversión sexual, es muy importante reconocer el cua- dro lo antes posible para desdramatizar la situación y afirmar que, en última instancia, el fenotipo y el sexo educativo son los que prevalecen sobre el genotipo, y no a la inversa. En conclusión, las disgenesias gonadales son modelos pato- lógicos que conviene explorar lo más profundamente posi- ble en colaboración con los biólogos moleculares, a fin de progresar en la vía compleja del determinismo del sexo. 2 Disgenesia gonadal 46,XY. Gonadoblastoma. Nótense las calcifi- caciones y los cuerpos hialinos homogéneos rodeados de células germinales, de Sertoli y de Leydig de pequeño y gran tamaño (observación personal Aurora D).
    • Ginecología DISGENESIAS GONADALES CON FENOTIPO FEMENINO página 9 802-A-24 Bibliografía