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Anticoncepcion hormonal

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  • 1. Introducción Los métodos de contracepción hormonal, disponibles desde los años 60, son utilizados por más de 100 millones de muje- res en el mundo, y la píldora hormonal combinada en una única toma diaria sigue siendo el método contraceptivo más utilizado. La duración total de utilización es de aproximada- mente 10 a 11 años [2, 75, 76] . Desde la primera píldora desarro- llada por Pincus, la composición y la utilización de estos pro- ductos sufrieron importantes modificaciones dirigidas a mejorar la relación eficacia/tolerancia. De esta manera, las dosis de hormonas han sido disminuidas, se desarrollaron formulaciones multifásicas y se asociaron nuevos gestágenos a la molécula de estrógeno. A pesar de estas modificaciones, los efectos indeseables colaterales a más o menos largo plazo, persisten ya sean metabólicos, vasculares o celulares. Desde el comienzo de la comercialización de estos productos, sur- gieron los primeros informes que establecieron una relación entre la utilización de contraceptivos orales combinados y la aparición de trombosis arterial y venosa; se realizó un gran número de estudios epidemiológicos para investigar un eventual incremento del riesgo de enfermedades cardiovas- culares en las mujeres que utilizan contraceptivos orales com- binados. Actualmente, se dispone de los resultados de varios estudios de gran amplitud sobre estos contraceptivos recien- temente comercializados. Sin embargo, es difícil la compara- ción con los primeros estudios porque, en la actualidad, las mujeres que utilizan este método con el objetivo de planifica- ción familar son, probablemente, mejor seleccionadas y mejor seguidas que en el pasado. Por otro lado, si se tiene en cuen- ta el conjunto de efectos físicos y psíquicos de la contracep- ción oral (CO), la relación beneficio/riesgo sigue siendo, en forma global, ampliamente favorable. En materia de contracepción, veremos que no hay ningún esquema característico; los diferentes métodos contracepti- vos presentan cada uno sus propias ventajas e inconvenien- tes, y el médico debe tener en cuenta estos elementos para individualizar cada prescripción de contracepción [5, 23] . Contracepción hormonal combinada MECANISMO DE ACCIÓN, TIPO DE MOLÉCULAS La CO combinada incluye dos tipos de moléculas: un estró- geno y un gestágeno. E – 738-A-10 EncyclopédieMédico-Chirurgicale–E–738-A-10 Contracepción hormonal C Bricaire G Plu-Bureau Resumen. – La píldora hormonal combinada (estrógenos/gestágenos) es el método de contra- cepción más utilizado. El etinilestradiol sigue siendo el componente estrogénico constante en este tipo de píldora. Desde el comienzo de su utilización, la contracepción hormonal sufrió una serie de modificaciones dirigidas a mejorar el cociente eficacia/tolerancia. La introducción de nuevos gestágenos denominados de 3.ª generación con una poderosa actividad antigonado- trópica permitió reducir las dosis de etinilestradiol hasta 15 µg por comprimido. Las píldoras actualmente disponibles (aun en bajas dosis) presentan aumento del riesgo car- diovascular y, en particular, tromboembólico venoso, aunque este aumento es bajo en valores absolutos. Este incremento parecería estar parcialmente relacionado con el impacto hepático del etinilestradiol en los parámetros de la hemostasia. Este riesgo existe sobre todo en las mujeres con factores de riesgo vascular, en particular el tabaquismo y la hipertensión arterial, con un efecto de potenciación. En las mujeres que utilizan contracepción oral también parece existir un discreto aumento del riesgo de cáncer de mama, el cual disminuye progresivamente después de su interrupción. Al cabo de 10 años, el riesgo es idéntico al de las mujeres que jamás utilizaron contracepción oral. La utilización de una contracepción hormonal combinada se asocia con una disminución signi- ficativa del riesgo de cáncer de endometrio y de ovario. La contracepción pura con gestágenos, utilizada en tratamiento continuo o discontinuo, debe ser reservada a las mujeres con contraindicaciones metabólicas, vasculares o celulares (en par- ticular mamarias). Por lo tanto, el médico debe tener en cuenta las ventajas e inconvenientes de cada método con- traceptivo para optimizar la relación tolerancia/eficacia. © 2000, Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, París. Todos los derechos reservados. Claire Bricaire : Attachée. Geneviève Plu-Bureau : Attachée. Groupe hospitalier Necker-Enfants Malades, service endocrinologie et médecine de la reproduc- tion, 149, rue de Sèvres 75743 Paris cedex 15, France.
  • 2. I Estrógeno El etinilestradiol es el único estrógeno utilizado en las píldo- ras combinadas. Para evitar la degradación hepática durante la administra- ción por vía oral, se agregó a la molécula de estradiol un radical etinil en 17-α, lo que impide la acción de la 17-hidro- xiesteroide deshidrogenasa intestinal. Esta adición permite mantener el gran poder estrogénico de la molécula [84] . El etinilestradiol es absorbido por el aparato digestivo en forma rápida y completa. Debido al efecto del primer paso hepático, su biodisponibilidad es de aproximadamente el 40 %. El etinilestradiol se une a la albúmina y aumenta la capacidad de unión de la testosterone binding globulin. Su vida media se halla comprendida entre 6 y 31 horas. El etiniles- tradiol es primeramente metabolizado por hidroxilación aromática y después es metilado e hidroxilado en metaboli- tos libres, glucuro o sulfoconjugados. 2 E – 738-A-10 Contracepción hormonal Ginecología Cuadro I. – Contraceptivos orales combinados. Clase Etinilestradiol Gestágenos Índice de Pearl (1) Píldoras secuenciales con Linestrenol 0,3 % 50 µg de etinilestradiol 50 µg 7 d 50 µg 15 d 2,5 mg 15 d Linestrenol 0,3 % 50 µg 7 d 50 µg 15 d 1 mg 15 d Píldoras combinadas Acetato de noretisterona 0,001 % con 50 µg de etinilestradiol 50 µg 21 d 1 mg 21 d Norgestrienoma 0,1 % 50 µg 15 d 2 mg 21 d D-norgestrel 0 % (17 729 ciclos) 0,5 mg 21 d Píldoras con menos de 50 µg de etinilestradiol Acetato de ciproterona ND (2) Monofásicas 35 µg 15 d 2 mg 21 d Levonorgestrel 0,1 % 35 µg 15 d 0,15 mg 21 d Noretisterona 0 % (21 083 ciclos) 35 µg 15 d 1 mg(1) 21 d Bifásicas Levonorgestrel 0 % (8 150 ciclos) 30 µg 7d 0,15 mg 7 d 40 µg 14 d 0,20 mg 14 d Acetato de noretisterona 0,01 % 30 µg 11 d 1 mg 11 d 40 µg 10 d 2 mg 10 d Trifásicas Noretisterona ND 35 µg 7 d 0,5 mg 7 d 35 µg 7 d 0,75 mg 7d 35 µg 7 d 1 mg 7d Levonorgestrel 0,18 % (3) 30 µg 6 d 0,05 mg 6 d 40 µg 5 d 0,075 mg 5 d 30 µg 10 d 0,125 mg 10 d Píldoras de 3.ª generación Norgestimato 0,43 % Monofásicas 35 µg 21 d 0,25 mg 21 d Desogrestrel 0 % (15 222 ciclos) 30 µg 21 d 0,150 mg 21 d Desogrestrel 0,05 % 20 µg 21 d 0,150 mg 21 d Gestodeno 0,07 % 30 µg 21 d 0,075 mg 21 d Gestodeno 20 µg 21 d 0,075 mg 21 d Gestodeno 15 µg 24 d 0,060 mg 24 d Píldoras de 3.ª generación Gestodeno 0,0 % (27 308 ciclos) Trifásicas 30 µg 6 d 0,05 mg 6 d 40 µg 5 d 0,07 mg 5 d 30 µg 6 d 0,10 mg 10 d (1) A partir de [64] . (2) No disponible (3) No corregido para tomas olvidadas.
  • 3. El etinilestradiol inhibe el pico preovulatorio de la LH (lutei- nizing hormone). En las muy bajas dosis de estrógenos utili- zadas actualmente (20 µg), esta inhibición puede ser más o menos completa de una mujer a la otra, lo que podría tradu- cirse por índices de Pearl más altos con respecto a las píldo- ras más antiguas (relación del número de embarazos sobre el número total de ciclos de observación, expresada en porcen- taje de años). Sin embargo, los nuevos gestágenos denomi- nados de 3.ª generación son moléculas con un gran poder antigonadotrópico, lo que permite la obtención de una efica- cia contraceptiva (en términos del índice de Pearl) muy aceptable (cuadro I) [64] . I Gestágenos Todos los tipos de gestágenos utilizados en la CO combina- da son gestágenos noresteroides derivados de la 19-nortes- tosterona. Éstos se dividen clásicamente en «generación», en función de su antigüedad y de sus propiedades farmacoló- gicas [54, 62, 84] . El interés de los gestágenos más recientes es dis- minuir los efectos secundarios metabólicos indeseables, principalmente los relacionados con la actividad androgéni- ca residual de estas moléculas (acné, aumento de peso, hir- sutismo, seborrea). Así, los gestágenos denominados de primera generación corresponden a la noretisterona o noretindrona. Las dos modificaciones siguientes, fijación de un radical etinil al car- bono 17 y supresión del grupo metilo C19 del carbono 10 de la molécula de testosterona, permitieron la adquisición de un gran poder gestágeno y una gran disminución de la acti- vidad androgénica. Por otro lado, estas modificaciones per- mitieron su utilización por vía oral, debido a la adquisición de resistencia a la degradación hepática durante su primer paso hepático. La vida media de la noretisterona es de 5 a 13 horas. Su eliminación es principalmente en forma de conju- gado glucurónido [84] . Después se comercializaron los gestágenos de segunda generación: el norgestrel y el levonorgestrel correspondiente al isómero activo del norgestrel (serie de gonanos). Estos gestágenos provienen de la sustitución de un radical metilo en C13 por un radical etilo. La biodisponibilidad del levo- norgestrel es del 100 %, lo que permite la administración en bajas dosis. Su vida media es de 24 a 55 horas. Su elimina- ción es en forma de conjugado glucurónido. Más recientemente, los gestágenos denominados de 3ª generación han sido ampliamente utilizados en la CO: desogestrel, gestodeno y norgestimato [64] . Estos gestágenos poseen una estructura semejante a la del levonorgestrel. El norgestimato presenta una función oxima en C3 y un radi- cal acetato en C17. Es un profármaco de varios compuestos, entre ellos el levonorgestrel. El gestodeno posee una doble ligadura en C15-C16 que parece disminuir el catabolismo de la molécula. Su biodisponibilidad es del 100 %. Su vida media de eliminación es de aproximadamente 18 horas, en forma de conjugado glucurónido. El desogestrel es también un profármaco (precursor del 3-ceto-desogestrel) y posee un radical metileno en C11. Su biodisponibilidad es de aproximadamente 76 %. Su vida media varía entre 21 y 43 horas. Debido a su gran actividad antigonadotrópica, estos com- puestos permitieron una disminución importante de etini- lestradiol en la composición de los contraceptivos orales. En efecto, poseen una muy fuerte afinidad por el receptor de la progesterona, lo que permite una mayor inhibición de la ovulación y una más baja afinidad por el receptor de los andrógenos. Así, su utilización clínica se asocia a mínimos efectos androgénicos indeseables (acné, aumento de peso, hirsutismo, seborrea). SECUENCIA DE ADMINISTRACIÓN Hay varios tipos de CO disponibles, los cuales se clasifican según la composición en estrógenos y gestágenos de la píl- dora, en función del día del ciclo. I Método combinado Este método es el más ampliamente utilizado. El estrógeno y el gestágeno son utilizados en combinación todos los días del ciclo. La variación de las dosis respectivas de hormonas permite distinguir: — las píldoras combinadas monofásicas: las dosis de etini- lestradiol y de gestágeno no varían durante el ciclo; — las píldoras combinadas bifásicas: existen dos dosis dife- rentes de hormonas durante los 21 días de administración de la píldora. La posología es baja en la primera fase de la admi- nistración (7 u 11 días), y después aumenta durante la segun- da fase; — las píldoras combinadas trifásicas: este esquema incluye tres fases de administración de dosis de los dos componentes de la píldora. Esta última modalidad de administración fue propuesta para reducir las dosis globales de hormonas y apro- ximarse al ciclo fisiológico. En ciertas mujeres, el efecto anti- gonadotrópico no es probablemente suficiente, lo que ocasio- na un cierto número de efectos indeseables debido a la persis- tencia de una secreción residual endógena de estradiol. El cuadro I presenta el conjunto de píldoras combinadas. El índice de Pearl de estos CO se sitúa entre el 0 y el 0,4 % [64] . I Método secuencial Durante los primeros 7 días, el etinilestradiol se utiliza solo y durante los siguientes 14 días está asociado a la molécula gestágena. Este tipo de contracepción estrogénica dominan- te es utilizado únicamente en las situaciones donde es nece- sario restablecer un endometrio proliferativo (postaborto, por ejemplo) u obtener un moco cervical transparente (pre- paración del cuello uterino para examen colposcópico, por ejemplo). Estas píldoras deben ser utilizadas durante un corto período porque están asociadas a un aumento signifi- cativo del riesgo de cáncer de endometrio. Además, su índi- ce de Pearl es netamente superior (2 a 3 % años-mujeres) al de los métodos combinados clásicos. TOLERANCIA CLÍNICA En la mayoría de las prescripciones, la CO es bien tolerada. Sin embargo, se observaron ciertos efectos secundarios clíni- cos, tales como náuseas, vómitos, piernas pesadas, aumento de peso, mastodinia, acné, hirsutismo, migrañas. No pudo atribuirse ningún síntoma específico a un tipo de píldora particular y los diferentes tipos de CO prescritos actualmen- te parecen tener un nivel de tolerancia equivalente [64] . Lo mismo ocurre con las alteraciones del ciclo (amenorrea, spot- tings o ausencia de hemorragia de privación). Las píldoras fuertemente dosificadas se asocian a una disminución del riesgo de quistes funcionales del ovario [40] . Algunos estudios sugieren que ciertos tipos de CO (fundamentalmente las píl- doras con más bajas dosis) tendrían un efecto mínimo en este tipo de patología [13, 40, 85] . Por lo tanto, en caso de antecedente de quistes funcionales del ovario, parecería preferible el uso de las píldoras con gran poder antigonadotrópico. EFECTOS SECUNDARIOS METABÓLICOS I Metabolismo glucídico Ciertas píldoras pueden perturbar la tolerancia glucídica, con modificación de la resistencia a los efectos de la insulina e hiperinsulinismo [5] . Sin embargo, las profundas modifica- 3 Ginecología Contracepción hormonal E – 738-A-10
  • 4. ciones de las dosis de los componentes de la píldora mini- mizaron considerablemente estos riesgos. No obstante, es necesaria una medición de la glucemia antes de la prescrip- ción de la primera píldora y, luego, después de 3 meses de utilización, para asegurase de la inocuidad de la CO. I Hipertensión arterial La hipertensión arterial constituye uno de los principales factores de riesgo arterial [12, 73] . Los CO estimulan el sistema renina-angiotensina y en ciertas mujeres se observó un aumento moderado de la presión arterial. La gran variabili- dad individual de la respuesta del sistema renina-angioten- sina a los CO podría, según ciertos autores, ser el revelador de un terreno de predisposición a la hipertensión arterial [5] . Durante el seguimiento médico de las mujeres con CO se debe repetir el control de la presión arterial. I Metabolismo lipídico En numerosos ensayos aleatorizados se analizaron las varia- ciones de los factores lipídicos relacionados con la CO [3] . Estas modificaciones son variables de una píldora a la otra y en función de cada mujer; el metabolismo de cada compo- nente de la píldora combinada presenta una gran variabili- dad individual. Globalmente, es necesario efectuar el control de los parámetros de laboratorio debido al aumento constan- te de las concentraciones de triglicéridos. Este aumento es más o menos importante según la predominancia estrogéni- ca: las píldoras que contienen gestágenos denominados de 3.ª generación con mínima actividad androgénica producen un aumento más importante de los triglicéridos. El control tam- bién se realiza debido a una modificación variable de las con- centraciones de colesterol-high density lipoprotein (HDL) (los CO que contienen gestágenos de 3.ª generación aumen- tan significativamente estas concentraciones, en tanto que los CO que contienen gestágenos de segunda generación tienen más bien tendencia a disminuir el colesterol-HDL). El efecto resultante puede producir un aumento de la concentración global de colesterol total, lo que explica la necesidad del con- trol de los parámetros de laboratorio. I Hemostasia Las modificaciones de los parámetros de la hemostasia en una CO son conocidas desde hace muchos años. Se puede considerar la hemostasia como un balance entre los diferen- tes factores que actúan por un lado en la coagulación y, por otro lado, en la fibrinólisis; cada plato de la balanza incluye activadores e inhibidores. La píldora aumenta de manera significativa el factor VII, el fibrinógeno, y disminuye signi- ficativamente la antitrombina y la proteína S [5] . En cuanto a la fibrinólisis, se observa un aumento del plasminógeno y del tPA (activador tisular del plasminógeno) y una disminu- ción del PAI-1 (inhibidor del activador tisular del plasminó- geno de tipo 1). Ciertos estudios pusieron en evidencia un aumento significativo de los parámetros característicos de una activación global de la coagulación (fragmentos 1 + 2 de la protrombina y fibrinopéptido A). Estos últimos paráme- tros parecen estar relacionados con el riesgo vascular veno- so. En conclusión, y de manera concomitante, se produce una activación de la coagulación e hiperfibrinólisis, cuyo resultado final es un aumento clínico del riesgo de trombo- sis. Estas perturbaciones persisten con las píldoras de menor dosificación, algunas de las cuales pueden ser dependientes de la dosis (por ejemplo, factor VII, esencialmente ligado al componente estrogénico de la píldora) [49] . El efecto de los gestágenos de 3.ª generación en los parámetros de la hemos- tasia ha sido menos estudiado [64] . Los recientes desarrollos en el análisis de los factores genéti- cos aportarán indudablemente, en algunos años, la clave de los mecanismos de la trombosis y de las variaciones indivi- duales observadas en los parámetros de la hemostasia [16] . EFECTOS SECUNDARIOS CARDIOVASCULARES Numerosos estudios analizaron la asociación entre el riesgo cardiovascular, tanto arterial como venoso, y la utilización de contraceptivos orales combinados [3, 11, 65, 67] . Dos factores principales hicieron difícil esta evaluación: la rareza de los acontecimientos en la edad de utilización de la CO y la evo- lución constante de la composición de las píldoras desde hace más de 30 años. Por otro lado, las mujeres que utilizan actualmente una CO son diferentes de las que la utilizaron al comienzo de la aparición de la CO. Las mujeren la utilizan a una edad más temprana, durante períodos más prolongados y, en la actualidad, las mujeres que presentan inicialmente factores de riesgo cardiovascular son más a menudo descar- tadas de esta prescripción, en favor de contracepciones de menor riesgo. Se estudiaron tres patologías principales en relación con la utilización de CO: el infarto de miocardio, los accidentes cerebrovasculares, hemorrágicos o isquémicos, y los accidentes tromboembólicos. I Cardiopatías isquémicas Las mujeres que utilizan CO presentan mayor riesgo de acci- dente coronario. Sin embargo, este aumento del riesgo se explica fundamentalmente por una interacción positiva con el tabaco. En efecto, el riesgo de infarto de miocardio de mujeres de menos de 35 años, no fumadoras, que utilizan CO, es idéntico al de las mujeres que jamás la utilizaron. Pero en las mujeres fumadoras y que utilizan CO el riesgo es multiplicado por 30 aproximadamente en relación con las que no la utilizan [11, 57, 60, 74] . El riesgo es más alto que la simple multiplicación de riesgo ligado a la vez al tabaco y a la CO. Existe una potenciación sinérgica de estos dos factores en el riesgo de infarto de miocardio. La consideración de otros factores de riesgo coronario es difícil debido a la mejor selec- ción de las mujeres que utilizan CO. Sin embargo, varios autores [21, 56] sugirieron la posibilidad de un efecto sinérgico de la hipertensión arterial y de una CO. Se esperaba que el aporte de nuevos gestágenos denomina- dos de 3.ª generación asociados a dosis más bajas de estró- genos se acompañara de disminución del conjunto de las patologías cardiovasculares relacionadas con la CO. La eva- luación en términos de infarto de miocardio sólo se basa en una decena de casos. Por lo tanto, los datos son difíciles de interpretar, pero la interacción con el tabaco parece persistir. La prudencia se impone siempre, en particular en las muje- res con alto riesgo coronario [1] . Las mujeres que interrumpieron la CO presentan un riesgo coronario equivalente al de las mujeres que jamás la utiliza- ron. Un reciente metaanálisis de 13 estudios epidemiológi- cos constató en estas mujeres un riesgo de 1,01 (0,91-1,1; intervalo de confianza del 95 %) [66] . Por lo tanto, estos resul- tados sugieren que el aumento de riesgo asociado a la CO en curso de utilización está probablemente relacionado con las modificaciones de los parámetros de la hemostasia más que a fenómenos ateromatosos. I Accidentes cerebrovasculares Se distinguen dos tipos de accidentes: los hemorrágicos, más frecuentes a las edades de utilización actuales de la CO, y los isquémicos, más raros. Como en el caso de los accidentes coronarios, la mayoría de los estudios sugieren una interac- ción positiva entre la CO y el tabaco, quizá de mínima ampli- tud [11] . Así, según Hannaford, el riesgo de accidente fatal en las mujeres fumadoras que utilizan CO es de 7,1 (1,5-33,0; intervalo de confianza del 95 %) en relación con las no fuma- 4 E – 738-A-10 Contracepción hormonal Ginecología
  • 5. doras que no utilizan CO [30] . Se debe notar que el aumento de riesgo persiste después de la interrupción de la CO úni- camente en las mujeres fumadoras. Los estudios más recien- tes son los que distinguen los accidentes hemorrágicos de los isquémicos. Los cinco estudios epidemiológicos recientes muestran un aumento no significativo del riesgo de acciden- tes hemorrágicos. Un metaanálisis muy reciente evaluó el riesgo de hemorra- gia meníngea asociado a la utilización de CO [37] . Estos auto- res observan en los 11 estudios publicados analizables en este tipo de metaanálisis, un discreto aumento significativo de este riesgo asociado con la CO (RR: 1,42 [1,12-1,80]; inter- valo de confianza del 95 %). Este riesgo se halla esencial- mente ligado a la utilización de CO en el momento del acci- dente. En efecto, las mujeres que interrumpieron esta CO no presentan aumento significativo de ese riesgo. Cuando los dos principales factores de confusión son tomados en cuen- ta (tabaco, hipertensión), el riesgo global de los seis estudios que incluyen estas informaciones es evaluado en 1,49 (1,20- 1,85). El riesgo asociado con altas dosis de estrógenos parece más alto que para las píldoras con más bajas dosis, pero la diferencia no es estadísticamente significativa. Con respecto a los accidentes isquémicos, más raros a esta edad [10] , la mayoría de los estudios recientes muestran un discreto aumento significativo del riesgo [11] . Así, un reciente estudio danés encuentra un riesgo relativo de 1,8 (1,1-2,9; intervalo de confianza del 95 %) en las mujeres que utilizan CO con 30 o 40 µg de etinilestradiol en comparación con las que no lo hacen [44] . Se sugirió el papel de la migraña como potenciador de este riesgo de accidente isquémico. El aumento del riesgo de accidente vascular isquémico persiste con la utilización de CO en dosis más bajas. I Accidentes venosos tromboembólicos Estos accidentes son las primeras patologías que se asocia- ron a la utilización de la CO, a pesar de los problemas que plantean los estudios epidemiológicos en este campo, tales como la dificultad de diagnóstico, a menudo únicamente clí- nico en el momento de la publicación de los primeros estu- dios epidemiológicos [22, 65] . Sin embargo, estos accidentes se producen más a menudo desde los primeros meses de utili- zación de la CO. En el primer año, este aumento del riesgo se sitúa entre 5 y 10 en relación con las mujeres que no utili- zan una CO y persiste los años siguientes de manera signifi- cativa, pero con un riesgo menos alto, del orden de 2 en rela- ción con las que no utilizan una CO. Los pacientes que inte- rrumpen la CO presentan un riesgo equivalente a las muje- res que no la utilizan [42, 81] . Se estudió más ampliamente si este aumento del riesgo persiste con las píldoras con más baja dosificación en las mujeres que utilizan la CO. Se publi- caron varios estudios que analizaron específicamente el efec- to de estas nuevas píldoras que contienen gestágenos de 3.ª generación [9, 36, 43, 81, 82] . El conjunto de resultados es convergen- te y muestra un aumento significativo y persistente del ries- go (del orden de 4), y un aumento más importante para las píldoras con gestágenos de 3.ª generación (gestodeno y deso- gestrel) en relación con el levonorgestrel. Estos resultados fueron ampliamente discutidos y han sido el objeto de numerosas polémicas en la literatura anglosajona. Estos nuevos gestágenos fueron presentados como capaces de mejorar el perfil lipídico porque presentan una mínima acti- vidad androgénica. Sin embargo, los riesgos arteriales y venosos son muy diferentes y las mujeres con riesgo venoso no son seguramente las mismas que las que poseen riesgo arterial. Por lo tanto, se sugirió que los resultados de estos estudios podrían estar relacionados con la utilización de estas nuevas píldoras en mujeres con riesgo vascular más alto. Sin embargo, según otros autores, también podrían ser atribuidos al predominio estrogénico de estas pílodras, lo que agravaría el riesgo venoso en relación con las otras píl- doras. Por otro lado, y como se describió precedentemente, estas píldoras modifican ciertos parámetros de la coagula- ción de la misma manera que las píldoras más antiguas, lo que podría explicar estos resultados [5] . Sea cual fuere la causa, el riesgo venoso existe y persiste, cualquiera sea el tipo de píldora [31] . Este riesgo es agravado en ciertas circunstancias (cirugía, permanencia en cama) y en las mujeres con alteraciones biológicas de la hemostasia (déficit de antitrombina, de proteína C o S, o mutación del factor V de Leiden o de la protrombina). Por lo tanto, en estas mujeres persiste la contraindicación de la utilización de la CO, cualquiera sea el tipo de píldoras. También se aconse- ja interrumpir la CO como mínimo 4 semanas antes de una intervención quirúrgica programada, para minimizar el ries- go de trombosis venosa en el postoperatorio. EFECTOS SECUNDARIOS MAMARIOS BENIGNOS Las mastopatías benignas constituyen una entidad no uní- voca [28] . Éstas revisten un gran número de lesiones que pue- den concernir los diferentes elementos de la mama. La mayoría de los autores estudiaron ampliamente dos patolo- gías: los fibroadenomas y las mastopatías fibroquísticas. Se trate de estudios de cohorte o de estudios caso-control, se observa una tendencia a la disminución del riesgo de masto- patía benigna, cualquiera sea el tipo histológico, asociada a la toma de contraceptivos orales [41] . Estos mismos resultados parecen ser observados en cuanto al riesgo de fibroadenoma, aunque el número de casos de los diferentes estudios no per- miten analizar en detalle el papel de los distintos tipos de píldora, de la edad en el momento de la primera utilización y del tiempo de latencia. Los resultados referidos al riesgo de mastopatía fibroquísti- ca no permiten determinar una síntesis clara de ese riesgo, porque los diferentes estudios epidemiológicos no toman en cuenta de manera homogénea los distintos factores histoló- gicos de confusión (proliferación con o sin atipia celular). Sin embargo, parece existir una disminución más elevada del riesgo cuanto más prolongada es la duración de utilización de la CO. No obstante, esta relación no es unívoca y podría estar limitada al riesgo de mastopatía fibroquística con muy bajo potencial cancerígeno (sin atipia celular). En resumen, la píldora podría disminuir la incidencia de mastopatías benignas con bajo riesgo de cáncer de mama. No parece tener efecto en la incidencia de mastopatías con alto riesgo de cáncer. EFECTOS SECUNDARIOS CANCERÍGENOS La evaluación de los riesgos cancerígenos ligados a los dife- rentes contraceptivos orales sigue siendo difícil debido a la evolución constante de las píldoras, en términos de compo- sición y de dosificación en estrógenos y en gestágenos. Si existe un efecto propio de la CO en los diferentes riesgos cancerígenos, es difícil demostrar una relación causal debido al prolongado período de latencia necesario para el diagnós- tico clínico de cáncer. Así, en lo que se refiere al cáncer de mama, la carcinogénesis es un proceso que dura probable- mente más de 10 años. Pero, en 10 años, la evolución de la CO es importante; por lo tanto, es imposible relacionar el cáncer de mama con uno u otro tipo de píldora. Por otro lado, el estudio del efecto de la CO en el riesgo de cáncer debe tomar en cuenta la modificación del riesgo rela- tivo y la frecuencia del cáncer considerado [10] . Con respecto a estos dos criterios, la asociación eventual entre CO y cán- cer de mama constituye el problema más importante de salud pública a considerar; el cáncer de mama constituye la primera causa de mortalidad por cáncer de la mujer joven en la mayoría de los países industrializados. 5 Ginecología Contracepción hormonal E – 738-A-10
  • 6. I Cáncer de mama Los resultados del 90 % de los estudios epidemiológicos publicados que analizaron la asociación entre el riesgo de cáncer de mama y la utilización de CO fueron objeto de un metaanálisis de los datos individuales [15] . Este estudio anali- za los datos de 153 536 mujeres, 53 297 de ellas con cáncer de mama. Alrededor del 40 % de los casos y de los controles uti- lizaron CO al menos una vez en la vida. Este estudio pone en evidencia un discreto aumento significativo del riesgo de cáncer de mama ligado a la utilización de CO. Este riesgo es dependiente del período de utilización. En efecto, no es idéntico en las mujeres en curso de utilización y en las muje- res que interrumpieron la CO (cuadro II). Es máximo cuando el cáncer es diagnosticado durante la toma de un CO, des- pués disminuye progresivamente hasta hacerse idéntico al riesgo de las mujeres que jamás utilizaron CO después de 10 años de interrupción. Se ha observado también, que cuanto más prolongada es la duración de utilización, mayor es el riesgo de cáncer de mama (p < 0,01). Por otro lado, el riesgo de cáncer de mama es más alto cuanto más precoz es la edad de la primera utilización. Así, si la edad es inferior a 20 años, el riesgo de cáncer de mama de las mujeres en curso de uti- lización o que interrumpieron su CO desde hace menos de 5 años es de 1,85 ± 0,20 (desviación estándar) en relación con las mujeres que no utilizan una CO. Para este mismo perío- do de utilización, las mujeres que presentan el riesgo más alto de cáncer de mama son aquellas que comienzan su CO menos de 5 años después de la primera menstruación. Se trata de fases particulares de predisposición al cáncer de mama, que corresponden por una parte al período de creci- miento mamario y por otra parte a un período en el cual la glándula mamaria no ha sido aún diferenciada por el primer embarazo a término [58] . Como se notó previamente, los tipos de CO analizados en estos estudios son, por la mayoría, los menos utilizados actualmente. Globalmente, no se observó ninguna modifica- ción del riesgo en función del tipo de píldora, ya sea en tér- minos de dosis de estrógenos o de tipo de gestágenos. Sin embargo, en las mujeres que interrumpieron su CO desde hace más de 10 años, cuanto más alta es la dosis de estróge- nos, más bajo es el riesgo de cáncer de mama (p < 0,02). La evaluación de los CO utilizados actualmente, y fundamen- talmente los que contienen gestágenos de 3.ª generación, es aún imposible debido a que la experiencia acumulada es insuficiente para efectuar este tipo de análisis [47, 53] . Los riesgos asociados a los CO no son diferentes en función de subgrupos particulares tales como la paridad, los antece- dentes familiares de cáncer de mama, o un antecedente de biopsia mamaria por enfermedad benigna. Si se considera más específicamente el subgrupo de mujeres con anteceden- tes familiares de cáncer de mama, son importantes dos hechos: — si se toman en consideración los diferentes períodos de utilización, algunos de ellos corresponden a un número de casos muy bajo como para estimar correctamente el riesgo de cáncer de mama asociado a la CO; — los antecedentes familiares de cáncer de mama represen- tan uno de los factores de riesgo más importantes; el riesgo relativo puede ser alto (del orden de 8) cuando una madre y una hermana lo padecen [38] . Esta constatación justifica por sí sola la prudencia habitual con respecto a los equilibrios hor- monales fisiológicos y terapéuticos en estas mujeres. La mejor estrategia contraceptiva debe ser discutida caso por caso, según el contexto clínico y familiar, en particular teniendo en cuenta, en las formas familiares, el riesgo aso- ciado de cáncer de ovario [24, 35] . El aumento de riesgo de cáncer de mama asociado a los CO corresponde a cánceres de pequeño tamaño, localizados. El riesgo de tener un cáncer diseminado en el momento del diagnóstico es significativamente más importante en las mujeres que no utilizan CO en relación con las que se hallan en curso de utilización. El conjunto de estos resultados sugiere un efecto de promo- ción de los CO, pero también un sesgo de detección; las muje- res que utilizan CO son mejor seguidas que las no utilizan. Los resultados recientes del Nurses’ Health Study son inte- resantes porque evalúan directamente la mortalidad en rela- ción con la CO. Estos autores no pusieron en evidencia nin- gún aumento de la mortalidad por cáncer de mama, aun en caso de períodos prolongados de utilización de CO [14] . I Otros cánceres ginecológicos La utilización de la CO combinada se asocia a una disminu- ción significativa del riesgo de cáncer de endometrio y de ovario [78] . El cáncer de endometrio es un cáncer dependiente de estró- genos. La hipótesis etiológica más comúnmente admitida es que la enfermedad resulta de un exceso de estrógenos, no contrabalanceado por una cantidad adecuada de progestero- na. Los resultados del conjunto de los estudios epidemioló- gicos son convergentes: la utilización prolongada de la CO combinada disminuye este tipo de cáncer en aproximada- mente 50 % en relación con las mujeres que jamás utilizaron CO [34, 70, 80] . Sin embargo, esta modificación del riesgo es varia- ble según el tipo de píldora utilizado. Las píldoras secuen- ciales, que son contraceptivos con altas dosis y que contie- nen una fase estrogénica sola, son asociados a un aumento significativo del riesgo de cáncer de endometrio. Actualmente este tipo de píldora es utilizado en circunstan- cias específicas particulares: preparación del cuello para el examen colposcópico, inmediatamente después una inte- rrupción del embarazo, por ejemplo. Ahora se halla bien establecido que la utilización de CO combinada disminuye el riesgo de cáncer de ovario aproxi- madamente en un 40 % en relación con las mujeres que jamás utilizaron la CO. Esta disminución parece más impor- tante cuanto más prolongada es la duración de utilización [29, 71] . Por otro lado, este efecto persistiría varios años (más de 10 años) después de la interrupción de la píldora. El riesgo de cáncer de ovario asociado a la utilización de CO fue reeva- luado recientemente gracias a los datos del CASH Study [71] . Según los autores de este estudio, la utilización de CO durante más de 5 años en las mujeres nulíparas disminuiría el riesgo de cáncer de ovario hasta alcanzar el de las mujeres con hijos pero que jamás utilizaron CO. Igualmente, en las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de ovario la utilización durante 10 años podría reducir el riesgo hasta el de las mujeres sin antecedentes familiares pero que jamás utilizaron la CO. 6 E – 738-A-10 Contracepción hormonal Ginecología Cuadro II. – Riesgo relativo de cáncer de mama asociado con la utilización de contracepción oral: resultados del metaanálisis de Oxford [15] . Modalidades de utilización Riesgo relativo de cáncer de mama ± DE Primera utilización antes Conjunto de mujeres de los 20 años Mujeres que utilizan CO 1,59 ± 0,093 1,24 ± 0,038 Mujeres que han interrumpido desde: 1-4 años 1,49 ± 0,093 1,15 ± 0,032 5-9 años 1,07 ± 0,070 1,07 ± 0,024 10-14 años 1,13 ± 0,072 0,98 ± 0,022 15 + años 1,14 ± 0,077 1,03 ± 0,025
  • 7. Estos resultados son convergentes con los publicados recien- temente por el equipo de Narod [50] . En este estudio se anali- zó el riesgo de cáncer de ovario asociado con la CO en las mujeres portadoras de una mutación BRCA1. En estas muje- res con alto riesgo parece persistir el efecto beneficioso de muchos años de utilización de CO sobre el riesgo de cáncer de ovario. Dos hipótesis son habitualmente emitidas para explicar esta disminución del riesgo asociada con la CO combinada: — la ausencia de ovulación que evita los microtraumatis- mos ováricos; — la supresión del aumento de gonadotrofinas cuyo papel en la carcinogénesis animal experimental ha sido informado. Como en el caso de otros tipos de cáncer, todavía no se eva- luó la utilización de las píldoras más prescritas actualmente debido a la falta de experiencia suficiente en lo que concier- ne al cáncer de endometrio y de ovario. Finalmente, la asociación entre el riesgo de cáncer de cuello uterino y la utilización de CO sigue siendo un tema de con- troversia; no surge ninguna síntesis clara debido a los nume- rosos sesgos o factores de confusión no evaluados [64] . Sin embargo, algunos estudios recientes con metodologías ade- cuadas encontraron un riesgo estadísticamente alto (riesgo relativo de 1,5) en las mujeres que utilizaron de manera pro- longada una CO [59, 86] . En términos de salud pública, este pro- blema se presenta esencialmente en los países en los cuales no es disponible la detección de las displasias cervicales por frotis cervicovaginal. Éste es un tipo de cáncer en el que la prevención es lo más eficaz porque, detectado precozmente, es uno de los más curables. EFECTOS SECUNDARIOS HEPÁTICOS Y BILIARES Los estrógenos fueron indicados como factores favorecedo- res de una bilis sobresaturada en colesterol, mecanismo pro- bablemente fundamental en el desarrollo de ciertas litiasis biliares. Por una parte, se trata esencialmente de estrógenos sintéticos utilizados por vía oral. Por lo tanto, se impone la prudencia en las mujeres con antecedentes importantes de litiasis biliar o de patologías biliares durante embarazos pre- vios (prurito o colestasis recidivantes). La aparición de un tumor hepático benigno es una compli- cación rara pero que puede ser gravísima debido al riesgo de ruptura de los tumores hipervascularizados [5] . Respecto al riesgo de carcinoma hepático, los resultados de los estudios epidemiológicos son contradictorios. En un cier- to número de los estudios se observa un discreto aumento de este riesgo pero, en la mayoría, es difícil distinguir la parte de este aumento del riesgo debida al efecto de una hepatitis B o C, de la debida a la CO. Un reciente estudio epidemioló- gico multicéntrico se dedicó específicamente a los diferentes factores de riesgo [72] . Así, estos autores confirman que un antecedente de hepatitis B o C constituye uno de los princi- pales factores de riesgo de este cáncer, con un riesgo relativo de carcinoma hepático de 3,1 (2,2-4,3) asociado a la hepatitis B y de 37,9 (20,2-70,9) para la hepatitis C. Globalmente, si se tienen en cuenta estos principales factores de riesgo, ningu- na modificación del riesgo de carcinoma hepático se asocia a la utilización de CO, cualquiera sea el tipo y en particular el gestágeno contenido en las píldoras (riesgo relativo de 0,75 [0,54-1,03]. Sin embargo, en el subgrupo de mujeres sin sero- logía positiva para la hepatitis B o C, hay un discreto aumen- to del riesgo asociado a la duración de la CO. Este riesgo relativo para 6 años de utilización es de 2,29 (1,05-5,02). Sin embargo, es necesario reubicar este discreto aumento de riesgo en relación con la muy baja incidencia de este tipo de cáncer en los años de utilización de la CO. Contracepción de emergencia La contracepción de emergencia, o poscoital, como su nom- bre indica, es un método contraceptivo particular, a utilizar de urgencia, para evitar un embarazo después de una rela- ción no protegida o mal protegida, posiblemente fértil. Es un método que no es tan eficaz ni tan bien tolerado como la con- tracepción clásica. Por estas razones, debe considerarse como un método de excepción y no un método contracepti- vo de rutina. Su objetivo es evitar embarazos no deseados que son, muy a menudo, interrumpidos, cuya mortalidad es baja, pero cuyas complicaciones físicas, y sobre todo psicoló- gicas, no pueden ser despreciadas. Dos circunstancias principales representan las indicaciones de este tipo de contracepción: — una relación sexual en un período de riesgo en una mujer que no toma contracepción; a esta indicación hay que añadir los fracasos del preservativo (ruptura, deslizamiento), acci- dente relativamente frecuente ya que es más frecuente recu- rrir al preservativo en esta era del síndrome de inmunodefi- ciencia adquirida (sida). — la segunda situación es la violación. Son posibles diferentes métodos de contracepción de emer- gencia. El primero descrito fue la utilización de altas dosis de estrógenos, aunque sean más corrientemente empleadas las combinaciones de estrógenos/gestágenos. Recientemente, se realizaron ensayos para desarrollar otros métodos de contra- cepción de emergencia con gestágenos solos, una molécula antigonadotrópica, el danazol, y una molécula antiprogeste- rona, la mifepristona. Método muy eficaz pero a menudo mal tolerado, doloroso en las nuligestas, la inserción poscoital del DIU es más apropiado para las mujeres que piensan utilizar- lo como método contraceptivo a largo plazo. MECANISMO DE ACCIÓN El mecanismo de acción de los métodos contraceptivos hor- monales de emergencia todavía es mal conocido. Podrían actuar inhibiendo o perturbando la ovulación, interfiriendo con la fecundación o el transporte del embrión en la cavidad uterina o aun inhibiendo la implantación endometrial del embrión. En teoría, el método más eficaz debería ser el que inhibe la implantación, porque sería capaz de prevenir la concepción, cualquiera sea el momento de la relación sexual en el ciclo, aun si se produce después de la ovulación [27] . I Efectos en la ovulación Aunque, teóricamente, las altas dosis de estrógenos admi- nistradas antes de la ovulación, una combinación estróge- nos/gestágenos o el danazol sean capaces de inhibir o retar- dar la ovulación, la demostración nunca se realizó claramen- te. Por el contrario, la mifepristona, aun administrada en baja dosis durante la fase folicular, inhibe la ovulación: en la contracepción poscoital esto ha sido demostrado por el retra- so de la menstruación ocasionado por la administración de mifepristona antes de la ovulación. I Efectos en la fecundación Actualmente estos efectos no se hallan demostrados. I Efectos en el transporte de gametos Los primeros ensayos de contracepción poscoital efectuados con altas dosis de estrógenos hacen referencia a un riesgo más alto de embarazo extrauterino, pero esto quizá sólo es debido a la mínima eficacia de este método en caso de emba- razo extrauterino. 7 Ginecología Contracepción hormonal E – 738-A-10
  • 8. I Efectos en la función del cuerpo lúteo Este efecto se halla bien demostrado para la mifepristona que, prescripta en la mitad o al final de la fase lútea, induce la regresión del cuerpo lúteo en aproximadamente el 50 % de las mujeres [69] . I Efectos en la implantación Un estudio reciente sobre el aspecto histológico del endome- trio luego de la administración, después de la ovulación, de altas dosis de estrógenos o de una combinación de estróge- nos/gestágenos sólo constató pocas modificaciones, en tanto que la administración de mifepristona inmediatamente des- pués de la ovulación retarda la maduración endometrial [26, 68] . I Interrupción del embarazo La mifepristona es capaz de interrumpir el embarazo des- pués de la implantación en el 80 % de las mujeres [19] , en tanto que este efecto es muy improbable para los estrógenos en altas dosis, las asociaciones de estrógenos/gestágenos y el danazol. El conjunto de resultados sugiere que el principal mecanis- mo de acción de las combinaciones de estrógenos/gestáge- nos utilizadas en contracepción poscoital es la inhibición o el retraso de la ovulación. EFICACIA La eficacia de la contracepción de emergencia es difícil de cuantificar. La mayoría de los estudios, por razones eviden- tes, no tiene un grupo de control e incluye mujeres cuya fer- tilidad no se halla probada. Se puede suponer que en estos estudios, la mayoría de las mujeres no estarían embarazadas, aun si no hubieran utilizado esta contracepción de emergen- cia. Por lo tanto, se recomienda expresar los resultados en número de embarazos ocurridos en relación al número de embarazos esperados. I Estrógenos solos Actualmente, este método se abandonó porque induce efec- tos secundarios demasiado importantes (náuseas, vómitos). Su eficacia se evaluó en un porcentaje de fracaso de sólo el 0,1 %. I Danazol Poco utilizado, su eficacia es discutida. I Combinaciones de estrógenos y gestágenos Es el método denominado de Yuzpe, nombre del autor cana- diense que inició los primeros ensayos en 1972. Consiste en la administración de dos dosis de 100 µg de etinilestradiol y 0,5 mg de levonorgestrel, la primera dosis tomada imperati- vamente en menos de 72 horas después de la relación sexual y la segunda dosis 12 horas más tarde. La evaluación de la eficacia de este método es difícil y los protocolos deben ser precisos: fecha del coito supuestamen- te fecundante en el ciclo, duración del ciclo, ausencia de rela- ción sexual después de su utilización. En efecto, el riesgo de embarazo varía de manera importante según el día del ciclo. El período de fertilidad para una mujer se sitúa entre el quinto y el sexto día antes y las 24 horas posteriores a la ovu- lación. El día de la ovulación sólo puede calcularse en fun- ción de la fecha probable de aparición de la siguiente mens- truación, lo cual depende de la regularidad del ciclo. En un reciente metaanálisis que agrupó los resultados de diez estu- dios, si se compara el porcentaje de embarazos observados en relación con el porcentaje de embarazos esperados, el método de Yuzpe parece reducir el riesgo de embarazo en el 75 %, con un porcentaje de fracaso del 1,5 % cuando los resultados son «agrupados» [77] . Los principales efectos secundarios son las náuseas y los vómitos, que son susceptibles de reducir la eficacia del méto- do si se producen menos de 2 horas después de la toma de la combinación hormonal. El riesgo de complicaciones vasculares del método de Yuzpe se halla muy mal evaluado: aunque este tipo de contracepción expone a la mujer a un total de 200 µg de etinilestradiol, esta administración es de corta duración. No obstante, es reco- mendado evitar este tipo de contracepción en mujeres con fac- tores de riesgo tromboembólico personales o familiares. Nuevas formulaciones sobre la base de gestágenos solos (levonorgestrel) se hallan en curso de evaluación para la indicación de la contracepción de emergencia, con resulta- dos que parecen interesantes en términos de eficacia y de tolerancia [33, 83] . Contracepción con gestágenos La contracepción pura con gestágenos se desarrolló duran- te los últimos años para mujeres con contraindicaciones metabólicas o celulares a las combinaciones estrógenos- gestágenos. MECANISMO DE ACCIÓN GENERAL Las propiedades contraceptivas de los gestágenos dependen del poder antigonadotrópico en ciertas condiciones de admi- nistración, pero sobre todo de las modificaciones periféricas del aparato genital que se pueden obtener, aun en bajas dosis: modificación del moco cervical que se torna inhospi- talario para los espermatozoides por un cambio de composi- ción, disminución de la movilidad tubaria y modificación de la mucosa endometrial que se torna inapropiada para la nidación. TIPOS DE MOLÉCULAS Las moléculas utilizadas son derivados de la 19-nortestoste- rona: se trata o bien de altas dosis en tratamiento discontinuo y, en este caso, la acción antigonadotrópica predomina, o bien de bajas dosis administradas en forma continua (microgestá- genos), en cuyo caso la inhibición hipofisaria es inconstante; en este caso la acción contraceptiva es esencialmente asegura- da por las acciones periféricas de los progestágenos. Los gestágenos denominados de 3.ª generación (desogestrel, gestodeno, norgestimato) sólo son actualmente disponibles en combinación con etinilestradiol. GESTÁGENOS MACRODOSIFICADOS: TRATAMIENTO DISCONTINUO I Derivados de la 19-nortestosterona A partir de la molécula de testosterona, la fijación de un radi- cal etinil al carbono 17 permite reducir la actividad androgé- nica, inducir una actividad gestágena y limitar la degrada- ción hepática, lo que permite la administración del esteroide por vía oral. En una segunda etapa, la supresión del grupo metilo en C19 ligado al carbono 10 disminuye aun más la actividad androgénica. Se obtienen así gestágenos denomi- nados 19-noresteroides o 19-nortestosterona, de los cuales el primero, 17-α-etinil-19-nortestosterona o noretisterona (todavía denominado noretindrona) fue sintetizado en 1951 y es el origen de la primera generación de 19-noresteroides. El norgestrel posee además un grupo metilo en posición C13 8 E – 738-A-10 Contracepción hormonal Ginecología
  • 9. que le confiere la más poderosa actividad gestágena y anti- gonadotrópica, pero también una cierta actividad androgé- nica [32, 63] . Todas las otras moléculas utilizadas derivadas de la noretis- terona (acetato de noretisterona, etinodiol diacetato, linestre- nol, noretinodrel) deben metabolizarse en noretisterona para actuar in vivo [51] . El esquema de administración consiste en utilizar el gestáge- no noresteroide del 5.° al 25.° día o del 10.° al 25.° día del ciclo, en dosis suficientes para obtener un efecto antigonado- trópico. Kuttenn y col [39] mostraron que el linestrenol, utiliza- do en dosis de 10 mg/24 horas del 10.° al 25.° día del ciclo, o del 5.° al 25.° día del ciclo, posee un efecto antigonadotrópico: disminución de las concentraciones plasmáticas de LH y de FSH (follicle stimulating hormone) durante el pico y a lo largo de todo el ciclo y ausencia de secreción de progesterona. La utilización de noresteroides del 5.° al 25.° día del ciclo se debe reservar a las mujeres jóvenes que requieren una acción antiestrogénica intensa debido a una patología mamaria (mastodinia, mastopatía fibroquística, etc.) o uterina (leio- miomas, hiperplasia endometrial, endometriosis, etc.). La fórmula que utiliza el noresteroide del 10.° al 25.° día del ciclo favorece el desarrollo del endometrio y evita así la ame- norrea [54] . Si bien este tipo de contracepción permite obtener un equilibrio estrógenos/gestágenos satisfactorio y la corrección de las alteraciones mamarias o uterinas relaciona- das con la hiperestrogenia, no se halla desprovisto de efectos secundarios metabólicos. Este tipo de contracepción es sus- ceptible de ocasionar aumento de peso y resistencia a la insulina. Los signos de virilización son, a menudo, limitados a una hiperseborrea del cuero cabelludo y a un aumento de la actividad sebácea cutánea. El principal inconveniente metabólico es la disminución de las concentraciones de HDL-colesterol, lo cual tiene, teóricamente, un efecto vascu- lar deletéreo. Sin embargo, no existe ningún dato epidemio- lógico actual sobre el riesgo vascular con gestágenos solos. Los gestágenos noresteroides, cuando son administrados en altas dosis, sobre todo a mujeres predispuestas, poseen un efecto diabetógeno. Por el contrario, no se informó ningún caso de hipertensión arterial relacionado con la toma de pro- gestágenos solos, y no se constató por el momento ninguna alteración evidente de la coagulación, salvo una disminu- ción de la antitrombina con linestrenol [5, 17] . La existencia de sobrepeso, diabetes, antecedentes trombóticos venosos, hipertensión arterial o varices contraindica la utilización. I Derivados pregnanos y norpregnanos Los derivados pregnanos (derivados de la 17-hidroxiproges- terona), todavía denominados «progestágenos puros», se unen con afinidad remarcable al receptor de la progesterona, pero no poseen afinidad por el receptor de los andrógenos, ni por el del estradiol, lo que pone en evidencia la ausencia de efectos secundarios metabólicos y virilizantes, pero expli- ca también el efecto antigonadotrópico limitado. Estas moléculas derivadas de la 17-hidroxiprogesterona son poco numerosas: — acetato de clormadinona y medrogestona, dotadas esen- cialmente de actividad luteomimética [54]; — acetato de medroxiprogesterona (MPA), que posee una acción antigonadotrópica, y acetato de ciproterona (CPA), cuya acción es principalmente antiandrogénica y antigona- dotrópica. Los norpregnanos son derivados de los pregnanos por pér- dida de un radical metilo en C19. La demegestona es la más antigua de las moléculas creadas; las dos recientes son la promegestona y el acetato de nomegestrol. Estas moléculas se unen al receptor de la progesterona con una afinidad muy alta, pero no se unen al receptor de los andrógenos ni al de los estrógenos y el de la aldosterona. Estas moléculas, aun- que desarrolladas en una óptica de tratamiento sustitutivo con gestágenos, son dotadas de una cierta actividad antigo- nadotrópica. Para evitar los efectos metabólicos deletéreos de los gestáge- nos noresteroides, ciertos autores preconizaron la utilización contraceptiva de estas moléculas: acetato de clormadinona (5 mg mañana y noche), promegestona (500 µg/día), acetato de nomegestrol (5 mg/día) del 5.° al 25.° día del ciclo [7, 8] . Se debe señalar que estos productos no poseen indicación con- traceptiva en su certificado de autorización de comercializa- ción y que los estudios realizados con ellos se basan en un número reducido de mujeres. No disponemos por el momento de ningún dato referido al índice de Pearl. En seis mujeres normales [52] , se estudió la acción antiovula- toria del acetato de clormadinona en la dosis de 10 mg/día en dos tomas debido a su vida media relativamente corta; la administración comenzó el 7.° día del ciclo y duró 19 días. Las dosis cotidianas administradas durante el segun- do ciclo de tratamiento muestran la abolición del pico pre- ovulatorio de las gonadotrofinas, sin modificación de su concentración basal y la ausencia de secreción significativa de progesterona en la segunda parte del ciclo. La produc- ción estrogénica, variable hasta la mitad del ciclo, disminu- ye a continuación de manera homogénea a partir de la segunda semana de tratamiento. Durante los estudios tam- bién efectuados con pequeñas series [6] , se demostró la acción antiovulatoria de la promegestona administrada 20 días por mes en la dosis de 500 µg/día y del acetato de nomegestrol en la dosis de 5 mg/día. En una serie de diez mujeres normales posmenopáusicas, se demostró el efecto antigonadotrópico del acetato de nome- gestrol por una disminución de las concentraciones de LH y FSH y en diez mujeres con ciclos normales, por una inhibi- ción de la ovulación [20] . Los derivados de la 17-hidroxiprogesterona y los 19-nor- pregnanos parecen tener un impacto metabólico limitado: ausencia de variación de la presión arterial, de las fracciones lipoproteicas, de los factores de la coagulación, de la insuli- nemia y de la regulación de la glucemia. No obstante, es necesario efectuar grandes estudios de eficacia y tolerancia antes de que la utilización de estas moléculas sea aconsejada en la práctica. La tolerancia ginecológica presenta a veces problemas con las irregularidades de los ciclos o las ameno- rreas, pero la incidencia de alteraciones menstruales se halla todavía insuficientemente evaluada. Estos gestágenos, prescritos 20 días por mes, pueden finali- zar en una hipoestrogenia con consecuencias óseas y vascu- lares a largo plazo. Por el momento, su empleo sólo puede reservarse a las mujeres con contraindicación a las combina- ciones hormonales contraceptivas. PROGESTÁGENOS MICRODOSIFICADOS: TRATAMIENTO CONTINUO Este método incluye progestágenos derivados de los nores- teroides, en administración continua en bajas dosis, y utiliza principalmente los efectos periféricos que ejercen los gestá- genos en el moco cervical (coagulación del moco cervical que impide la penetración de los espermatozoides) y en la modificación del endometrio (atrofia endometrial), así como su efecto de disminución de la movilidad tubaria. I Tipo de moléculas utilizadas Esencialmente, se trata del acetato de noretisterona en dosis de 600 µg/día, linestrenol en dosis de 500 µg/día, norgestrienona en dosis de 350 µg/día y norgestrel en dosis de 30 µg/día solamente (cuadro III). Estos gestágenos utili- zados en forma continua en bajas dosis ejercen, en ciertos casos, una inhibición gonadotrópica parcial que permite 9 Ginecología Contracepción hormonal E – 738-A-10
  • 10. nivelar el pico ovulatorio de LH. Si el pico ovulatorio es nivelado en aproximadamente la mitad de los casos, la secreción basal de LH y FSH sin embargo persiste, lo que puede ocasionar la constitución de un cuadro clínico de distrofia ovárica con ovarios micropoliquísticos e hiperes- trogenia clínica [85] . I Condiciones de administración El principal inconveniente de este método es la baja toleran- cia ginecológica: frecuentes alteraciones e irregularidades menstruales, pero también amenorreas relacionadas con atrofia endometrial (fuente de inquietud para la mujer que puede temer un fracaso de su método contraceptivo). Por otro lado, las condiciones de prescripción deben ser escru- pulosamente respetadas, no espaciar las tomas en más de 24 horas y no tomar conjuntamente ningún fármaco inductor enzimático (barbitúricos, corticoides, rifampicina, etc.). El incumplimiento de estas reglas puede llevar a la aparición de un embarazo que puede pasar desapercibido debido a la irregularidad menstrual y que puede, además, ser de locali- zación extrauterina, debido a los efectos de los gestágenos sobre la menor movilidad tubaria. Las observaciones de los embarazos extrauterinos son raras, pero su diagnóstico es en todos los casos difícil y, a menudo, tardío por la frecuencia de trastornos menstruales. El índice de Pearl de este método se sitúa, según los produc- tos, entre el 0,8 y el 2 %. Por lo tanto, es reservado a las muje- res con contraindicación a la utilización de una contracep- ción combinada debido a diabetes, hipertensión arterial, antecedentes de trombosis o de dislipidemias. Las ventajas metabólicas de este método son bien conocidas: ausencia de efecto hipertensor o hipertrigliceridemiante, ausencia de toxicidad en la coagulación [48] . Se debe evitar en las mujeres con signos de insuficienca lútea o distrofia ovárica porque podría agravar estos cuadros clínicos. SISTEMAS CON LIBERACIÓN PROLONGADA DE GESTÁGENOS Los gestágenos también han sido utilizados en forma de pre- paraciones inyectables por vía intramuscular, de acción retar- dada: el acetato de medroxiprogesterona (150 mg cada 3 semanas) y el enantato de noretindrona (200 mg cada 3 meses). Estas preparaciones son un método de excepción: su eficacia contraceptiva a menudo es insuficiente al comienzo y al final del período de administración, y las alteraciones menstruales son frecuentes (spotting o amenorrea). Su interés radica en que sólo requieren una intervención médica episó- dica por lo cual este modo de contracepción es reservado a las mujeres cuyo cumplimiento de la CO parece imposible. La utilización de membranas semipermeables de silicona permite la administración de gestágenos a partir de un reser- vorio con una duración de acción de varios años. El desarro- llo de estos sistemas permite evitar el primer impacto hepá- tico de los esteroides, lo que representa una vía interesante para las pacientes con riesgo vascular o en las que reciben tratamientos inductores enzimáticos de manera repetida. Este principio fue utilizado en forma de implantes subcutá- neos, de anillos vaginales colocados en permanencia y tam- bién de dispositivos intrauterinos. I Implantes La utilización de cápsulas de silicona implantadas en el teji- do subcutáneo del brazo y que liberan levonorgestrel comenzó hace muchos años. Estos implantes liberan una dosis de levonorgestrel de 30 a 50 µg/día durante aproxima- damente 5 años. Las concentraciones plasmáticas obtenidas son estables, lo que evita el pico observado después de la absorción oral, y se sitúan alrededor de 0,3 a 0,4 ng/ml [4] . El 3-ceto-desogestrel también fue utilizado en forma de implante, al igual que el acetato de nomegestrol que perte- nece a la familia de 19-norprogesteronas. Este último, utili- zado en forma de implantes subcutáneos administrados durante 1 año, mostró una eficacia contraceptiva alta (índice de Pearl = 0,7 %) [18] . El mecanismo contraceptivo de estos sistemas que liberan gestágenos de manera prolongada es comparable con el de las micropíldoras gestágenas en administración diaria conti- nua (coagulación del moco cervical, atrofia endometrial), y ocasiona una inhibición del pico ovulatorio en el 50 % de los casos aproximadamente. La eficacia del método es excelente. La tolerancia metabólica inmediata es buena, pero la tole- rancia vascular a largo plazo es desconocida. Los principales efectos secundarios son las alteraciones menstruales, meno- metrorragias, spotting o amenorrea. La colocación y la extrac- ción de los implantes en caso de intolerancia son simples y la reversibilidad es rápida. I Anillos vaginales El levonorgestrel fue utilizado solo o en combinación con el estradiol por vía vaginal, administrado por medio de un ani- llo de silicona intravaginal. En administración aislada, el efec- to contraceptivo del levonorgestrel se debe a las acciones peri- féricas del gestágeno, pero la utilización combinada de una dosis de 290 µg de levonorgestrel y de 180 µg de estradiol por día, produce la inhibición completa de la ovulación [61] . La administración de levonorgestrel solo o en combinación con estradiol fue intentada por vía percutánea y transdérmi- ca con sistemas de tipo reservorio o matricial, pero sólo se dispone de resultados preliminares [25] . Medición de la eficacia de un método contraceptivo La eficacia de la píldora se expresa por el índice de Pearl (número de embarazos ocurridos en 100 mujeres expuestas durante 12 ciclos) como porcentaje años-mujeres. Este índice varía entre el 0,15 y el 0,45 % años-mujeres para los estróge- nos/gestágenos, sean normo o minidosificados (cuadro I). Las últimas píldoras denominadas de 3.ª generación contienen menos esteroides que las precedentes (15 a 30 µg de etiniles- tradiol frente a 50 µg en las píldoras de primera generación), y esto gracias a la combinación de etinilestradiol con podero- sos gestágenos (gestodeno, norgestimato y desogestrel). En las píldoras combinadas, es el gestágeno el responsable del efecto contraceptivo, principalmente por su efecto antiovula- torio [45] . Estos gestágenos de 3.ª generación que reemplazaron al levonorgestrel poseen un gran poder antigonadotrópico, pero es el etinilestradiol contenido en estas píldoras el que permite inhibir la FSH y la maduración folicular. Por lo tanto, 10 E – 738-A-10 Contracepción hormonal Ginecología Cuadro III. – Contraceptivos orales con gestágenos. Clase Gestágenos Píldoras microdosificadas Linestrenol únicamente 0,500 mg Levonorgestrel 0,030 mg Norgestrienona 0,350 mg Acetato de noretisterona 0,600 mg
  • 11. la disminución de las dosis de etinilestradiol en estas nuevas píldoras presenta el riesgo de mantener una cierta madura- ción folicular y torna muy crítico el período de 7 días de inte- rrupción. Si la mujer no toma su píldora exactamente 7 días después de la interrupción, las concentraciones de FSH aumentan y puede producirse el desarrollo folicular. Por lo tanto, es importante insistir en la necesidad de una toma regular de la píldora y explicar a las mujeres lo que debe hacerse en caso de olvidar de tomar un comprimido (fig. 1). Conducta práctica La elección del tipo de contracepción debe hacerse después de la anamnesis con respecto a los antecedentes personales y familiares y un examen clínico minucioso. Esta consulta debe ser la ocasión para proporcionar una información gene- ral, en particular de los riesgos de las enfermedades de transmisión sexual. La contracepción debe ser adaptada a cada mujer, a cada pareja, y reevaluada cada vez en función de los criterios de tolerancia a lo largo del control. BÚSQUEDA DE CONTRAINDICACIONES La búsqueda de contraindicaciones es un paso previo indis- pensable a toda decisión de prescripción de una contracepción. Estas contraindicaciones son de dos tipos: vasculares o meta- bólicas por una parte, endocrinas relacionadas a la depen- dencia estrogénica de una patología, por la otra (cuadro IV). I Enfermedades vasculares y metabólicas Las siguientes condiciones: diabetes, hipertensión, hiperlipi- demia, obesidad y tabaquismo se asocian con un riesgo vas- cular alto. Para ciertos autores, una hipertensión moderada y bien con- trolada por el tratamiento específico adaptado no contraindi- ca la utilización de un contraceptivo oral en una mujer de menos de 35 años sin ningún otro factor de riesgo asociado. El aumento de las cifras de presión arterial con contracepti- vos es bastante raro, pero el riesgo relacionado con el contra- ceptivo no es el de agravar la hipertensión arterial sino más bien el de favorecer la aparición de trombosis debido a lesio- nes ateromatosas de las paredes arteriales. El aumento de la presión con CO debe hacer interrumpir su administración. Las mujeres que sufren hipercolesterolemia con colesterol- HDL bajo o con diabetes, también poseen mayor probabili- dad de tener lesiones arteriales previas y estas condiciones deben ser imperativamente investigadas antes de la pres- cripción de CO. Sin embargo, los límites biológicos tolera- bles son bastante variables de un autor a otro y, según algu- nos, la CO podría ser propuesta inclusive a las mujeres de menos de 35 años con anomalías consideradas leves. Un gran aumento de los triglicéridos durante la utilización de una CO debe hacer interrumpir esta contracepción por- que representa una perturbación metabólica hepática que puede implicar la hemostasia. En la práctica, es difícil defi- nir un límite preciso, en cuanto a los triglicéridos y el coles- terol total, por encima del cual la contracepción debe ser interrumpida. No obstante, se pueden utilizar las tablas de Sheffield [55] con respecto al límite de la concentración de colesterol más allá del cual se recomienda un tratamiento hipolipemiante para la prevención primaria de las enferme- dades coronarias. Estas tablas tienen en cuenta una combi- nación de factores de riesgo cardiovasculares. La obesidad manifiesta constituye un factor de riesgo vascu- lar por la asociación con una resistencia a la insulina e hiper- trigliceridemia. La CO es contraindicada en las mujeres que sobrepasan aproximadamente el 30 % del peso ideal. El alto consumo regular de tabaco contraindica la utilización de contraceptivos orales, pero las opiniones divergen en cuanto el límite tolerable de tabaquismo. Los antecedentes personales de accidentes tromboémbólicos son una contraindicación formal a la toma de contraceptivos orales combinados, igual que la existencia de una cardiopa- tía embolígena. En caso de antecedentes tromboembólicos familiares, es necesario investigar una resistencia a la pro- teína C activada en relación con una mutación del factor V, una mutación de la protrombina (factor II), un déficit congé- nito de proteína C, de proteína S o de antitrombina, una ano- malía de la fibrinólisis, o incluso la presencia de anticuerpos antifosfolípidos [79] . I Patologías dependientes de estrógenos Ciertas mastopatías benignas, hiperplasias endometriales y endometriosis pueden contituir, por sus características de dependencia estrogénica, una contraindicación al empleo de los contraceptivos combinados. Éstos se hallan contraindica- dos en las mujeres con lupus eritematoso diseminado debi- do al riesgo tromboembólico y al carácter de dependencia estrogénica de esta patología. Por el contrario, la poliartritis reumatoide no constituye una contraindicación, con excep- ción de una vasculitis asociada. Está en discusión la prescripción de una contracepción com- binada en mujeres con microadenoma prolactínico y, por el momento, no se evaluaron los riesgos potenciales de tal con- tracepción. Ciertos autores consideran que esta prescripción 11 Ginecología Contracepción hormonal E – 738-A-10 1 ¿Qué hacer cuando se olvida de tomar la píldora? ¿Cuánto tiempo pasó desde que usted olvidó de tomar una píldora? Menos de 12 horas: tomar el comprimido omitido inmediatamente y con- tinuar el tratamiento Más de 12 horas: tomar inmediatamente el comprimido olvidado utilizar una contracepción mecánica hasta la próxima menstruación verificar cuántos comprimidos quedan en el envase Menos de siete comprimidos tomar el contenido del envase y comenzar el nuevo sin reali- zar una interrupción al terminar el envase, respetar el período de interrupción habitual de 7 días antes de comenzar el siguiente Más de siete comprimidos Cuadro IV. – Contraindicaciones absolutas de la contracepción combinada. Tumores malignos hormonodependientes de mama y de útero. Porfiria Lupus, enfermedades del colágeno Tumores hipofisarios Hepatopatías graves y/o recientes Enfermedades o antecedentes tromboembólicos Afecciones cardiovasculares: hipertensión arterial, coronariopatías, valvulopatías, arritmias trombogénicas Patologías cerebrales de origen vascular Insuficiencia renal Hemorragias ginecológicas de etiología desconocida Otosclerosis Diabetes, hiperlipidemia Colestasis recurrente o prurito recurrente durante el embarazo Mujeres embarazadas o lactancia
  • 12. es posible cuando las concentraciones plasmáticas de prolac- tina son normalizadas por el tratamiento dopaminérgico, los ciclos son nuevamente ovulatorios y las exploraciones hipo- fisarias por TC o resonancia magnética, realizadas a interva- los regulares, demuestran la estabilización o aun la disminu- ción del microadenoma. En estos casos, es indispensable el control hormonal (valoración plasmática de prolactina) y morfológico [46] . ELECCIÓN PERSONALIZADA La elección de la contracepción debe considerar no sólo los datos médicos obtenidos en la anamnesis y el examen clínico, sino también el deseo de la mujer que puede rechazar deter- minado tipo de contracepción por razones psicológicas o sociales: esta elección es guiada por la experiencia clínica por- que actualmente ningún estudio permite afirmar la superio- ridad de un tipo de contracepción en relación con otro. Esta elección debe hacerse después de la anamnesis sobre los antecedentes personales y familiares, el tabaquismo, y de un examen clínico minucioso. Las modificaciones de las píldo- ras combinadas con respecto a la disminución de las dosis de etinilestradiol a 15 µg/día no permitieron suprimir sus con- traindicaciones habituales, las cuales deben, por lo tanto, respetarse. En la adolescente, el objetivo actual de la contracepción es doble: evitar el embarazo pero también protegerla de enfer- medades de transmisión sexual y, en particular, del sida. En teoría, el preservativo puede por sí solo asegurar este doble objetivo pero, en la práctica, no es un medio infalible para evitar el embarazo (preservativo perforado, olvidado en la vagina o simplemente no utilizado, etc.). A menudo, en el período de las primeras relaciones sexuales, la contracepción requiere la asociación de la píldora y el preservativo. Una vez que la relación se ha estabilizado se puede indicar sólo el uso de la píldora. La información detallada respecto a la utiliza- ción del preservativo debe formar parte de toda consulta de solicitud de contracepción y, a la inversa, en caso de elección del preservativo como método contraceptivo, es indispensa- ble la información sobre la contracepción del futuro. Es nece- sario hacer el balance etiológico de las irregularidades mens- truales (determinación de las concentraciones plasmáticas de prolactina, investigación de distrofia ovárica, etc.), antes de prescribir la píldora porque ésta puede enmascarar la altera- ción y exponer al riesgo de amenorrea pospíldora. En la adolescente, se debe insistir sobre la influencia nefasta del tabaco que podría poseer, además, un papel en la géne- sis de las displasias cervicales. En ausencia de antecedentes particulares y, en primera intención, la elección se basa, a menudo, en una píldora com- binada con 30 o 20 µg de etinilestradiol. Según la tolerancia clínica y metabólica de esta píldora, se puede continuar o modificar esa prescripción. Ante la aparición de un quiste funcional, es preferible indicar una píldora con 50 µg para obtener un mejor freno ovárico. Es posible la prescripción o la continuación de una indica- ción anterior de estrógenos/gestágenos más allá de los 35 años con la condición de que no haya ningún factor de ries- go vascular asociado, sobrepeso ni tabaquismo. En estos casos, es necesario ejercer un control clínico y de laboratorio importantes. La contraindicación a los contraceptivos combinados, ya sea de orden vascular o metabólica, o la noción de tabaquismo importante, prohibe la prescripción de estos productos con 30, 15 o 20 µg de etinilestradiol. Se puede proponer una con- tracepción con gestágenos microdosificados en caso de con- traindicación de orden vascular si bien se han mencionado los problemas de la tolerancia ginecológica de estos produc- tos administrados de forma continua. Como estos agentes poseen tendencia a favorecer las disovulaciones, su pres- cripción no es deseable en las mujeres con más de 40 años que se hallan a menudo en hiperestrogenia relativa, igual que en las mujeres con tendencia a presentar quistes de ova- rio funcionales. A esta edad se prefiere la contracepción mecánica (DIU si los ciclos son regulares), o la administra- ción discontinua de gestágenos derivados de la 17-hidroxi- progesterona o norpregnanos, a veces asociados algunos días por ciclo al estradiol parenteral para prevenir la hipoes- trogenia asociada. Este tipo de prescripción con gestágenos es, a menudo, responsable de alteraciones menstruales. En el posparto, la contracepción depende de la elección o no de amamantar. Las preparaciones combinadas sobre la base de etinilestradiol son desaconsejadas en caso de lactancia. Se prefiere, en estos casos, una contracepción con progestáge- nos microdosificados. En ausencia de lactancia, se deben tener en cuenta las modi- ficaciones de la hemostasia inducidas por el embarazo y, de preferencia, esperar el retorno de la menstruación para pres- cribir la píldora combinada. En el postaborto, y en ausencia de contraindicación, es reco- mendado prescribir una píldora secuencial para disminuir el riesgo de sinequias uterinas poscuretaje durante el mes siguiente a la interrupción del embarazo. EVALUACIÓN PRETERAPÉUTICA Antes de la prescripción de una píldora, por medio de la anamnesis deben precisarse la edad, los antecedentes perso- nales y familiares de accidentes vasculares, de hipertensión arterial, de diabetes, de trombosis (flebitis y embolia pulmo- nar), y el consumo de tabaco. Es importante investigar la otospongiosis y los tratamientos farmacológicos. Se deben registrar el peso y la presión arterial. Las mujeres con ante- cedentes de hipertensión gravídica o antecedentes familiares de hipertensión arterial tendrían mayor riesgo de desarrollar hipertensión arterial con contraceptivos orales [11] . La consulta es la ocasión para hacer un examen ginecológico completo en búsqueda de una patología de los órganos diana de los estrógenos (útero, mamas). Como en la pobla- ción general, se halla indicado el frotis cervical. La detección de una hiperlipidemia por determinación de las concentraciones sanguíneas de colesterol y de triglicéri- dos debe ser sistemática. En caso de sobrepeso, de antece- dentes de diabetes familiar o gestacional, de alto peso en el nacimiento (> 4 kg), se debe realizar una determinación de la glucemia en ayunas y posprandial. Los antecedentes perso- nales o familiares de flebitis deben hacer investigar una ano- malía de la hemostasia, en particular un déficit de antitrom- bina, de proteína C, de proteína S, una resistencia congénita a la proteína C activada, o una mutación del factor II. CONTROL La segunda consulta se realiza 3 a 6 meses después de la pri- mera y, luego, cada 6 a 12 meses según las pacientes. La anamnesis permite evaluar la tolerancia del contraceptivo oral y el examen clínico debe incluir como mínimo un exa- men ginecológico con frotis cervical regular, palpación del hígado, medición de la presión arterial y del peso. En varios estudios se constató un ligero aumento de la pre- sión arterial con los contraceptivos combinados. Los estu- dios recientes estiman este aumento en 41,5 casos/10 000 mujeres-años [11] . Este riesgo disminuiría rápidamente con la interrupción del contraceptivo. Estos resultados demuestran la importancia del control regular de la presión arterial durante la CO. I Control metabólico El control de laboratorio incluye la glucemia en ayunas, la colesterolemia y la trigliceridemia. Según el caso, se pueden 12 E – 738-A-10 Contracepción hormonal Ginecología
  • 13. prescribir pruebas dinámicas glucémicas o un balance lipídi- co más completo (apolipoproteínas A1 y B). Estas prescrip- ciones son orientadas en función del terreno particular de cada paciente. De acuerdo con las últimas recomendaciones, «no corresponde, en una mujer de menos de 35 años, duran- te el seguimiento de una CO, cuando el primer control y las evaluaciones de control efectuadas a los 3 meses y luego a los 12 meses no demostraron anomalías, repetir los exámenes más de una vez cada 2 años, en ausencia de hechos nuevos». I Control ginecológico Con la píldora, el equilibrio estrógenos/gestágenos debe ser regularmente evaluado. El respeto de este equilibrio, que debe ser lo más próximo de la fisiología del ciclo menstrual, posee una importancia inmediata (ausencia de efectos secundarios y, por lo tanto, adhesión al tipo de contracep- ción elegido) y, a largo plazo, para evitar el riesgo de hiper- plasia de los tejidos diana. Los signos en favor de una hiperestrogenia son la sensación de hinchazón, el aumento de peso, los edemas y, sobre todo, la mastodinia. Este cuadro de hiperestrogenia, si no es corre- gido, puede conducir a la aparición de patologías mamarias y uterinas dependientes de estrógenos: mastopatía benigna, leiomiomas uterinos, hiperplasia endometrial. En estos casos, es necesario cambiar la píldora, preferentemente por aquéllos con gestágeno. Pueden aparecer signos de hiperandrogenia: hiperseborrea del cuero cabelludo, acné, hirsutismo, alopecia hiperseborrei- ca. Estos signos se relacionan, en general, con el gestágeno que forma parte de la composición de la píldora y también justifi- can el cambio por un gestágeno menos androgénico. También pueden aparecer signos de hipoestrogenia, sobre todo durante las contracepciones puras con gestágenos: aste- nia, cefalea, pérdida de la libido, sequedad vaginal con dis- pareunia en algunos casos, spotting o amenorrea. Por lo tanto, debe proponerse una píldora más adaptada. Estas consultas de control también permiten asegurar la toma regular de la píldora y recordar las consignas a respe- tar en caso de olvido (fig. 1). Conclusión La utilización de esteroides en la CO representa el tratamiento más ampliamente utilizado en el mundo desde hace 25 años. El etinilestradiol sigue siendo el componente estrogénico constan- te en todas las preparaciones combinadas, pero la dosis utiliza- da fue progresivamente reducida en el transcurso de los años hasta 30 y 35 µg por comprimido y aun 15 µg para ciertas com- binaciones. A pesar de la selectividad de las prescripciones y las modificaciones de la formulación, la CO combinada se acompa- ña, todavía hoy, de un aumento del riesgo tromboembólico debi- do al impacto hepático del etinilestradiol. Este riesgo es bajo en valor absoluto pero es difícilmente aceptable pues la contracep- ción es utilizada por millones de mujeres sanas. Los progresos en materia de contracepción están dirigidos a aumentar la efi- cacia disminuyendo los efectos secundarios, los riesgos y las complicaciones. El reemplazo del etinilestradiol por la molécu- la natural de 17-ß-estradiol y la utilización de la mifepristona, no como gestágeno sino como contraceptivo, son los ejes de investigación en curso que presentan un gran interés. 13 Ginecología Contracepción hormonal E – 738-A-10 Bibliografía Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Bricaire C et Plu-Bureau G. Contraception hormonale. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Gynécologie, 738-A-10, 2000, 14 p.
  • 14. 14 E – 738-A-10 Contracepción hormonal Ginecología