Aniconcepción estro progestageno

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Aniconcepción estro progestageno

  1. 1. Anticoncepción mediante estroprogestágenos D. Serfaty, R. Gabriel, I. Leclercq La anticoncepción mediante estroprogestágenos se ha desarrollado progresivamente para mejorar su tolerabilidad y eficacia. Las dosis de etinilestradiol han disminuido y los progestágenos, todos ellos derivados de la testosterona, han sido modificados en su estructura. Han aparecido distintas alertas relativas a los principales efectos secundarios (accidentes tromboembólicos o arteriales, cáncer de mama), no obstante, los estroprogestágenos siguen siendo los anticonceptivos más utilizados a causa de su eficacia, el pequeño riesgo absoluto de sus complicaciones y sus numerosos efectos beneficiosos no anticonceptivos. Los recientes avances están relacionados con la búsqueda de nuevas vías de administración, el uso de progestágenos no derivados de la testosterona y de estradiol micronizado en lugar del etinilestradiol. © 2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados. Palabras Clave: Etinilestradiol; Progestágeno; Testosterona; Metabolismo glucolipídico; Trombosis riesgo arterial; Cáncer de mama Plan ¶ Introducción 1 ¶ Anticonceptivos orales y estroprogestágenos 2 Componentes de las píldoras estroprogestágenas 2 Clasificación de los estroprogestágenos orales 3 Efectos secundarios 5 Efectos beneficiosos de la anticoncepción estroprogestágena 9 Conclusión sobre las píldoras estroprogestágenas 9 ¶ Dispositivo anticonceptivo estroprogestágeno transdérmico 10 Descripción 10 Interés de la vía transdérmica 10 Eficacia y tolerabilidad 10 Adherencia del parche anticonceptivo 10 Indicaciones del parche anticonceptivo 10 Conclusión 10 ¶ Anillo vaginal anticonceptivo estroprogestágeno 11 Descripción 11 Eficacia y observancia 11 Control del ciclo y tolerabilidad 11 Aceptabilidad del anillo vaginal de etinilestradiol con etonogestrel por las usuarias y sus parejas 12 Conclusión 12 ■ Introducción Desde la llegada de la anticoncepción moderna, hace aproximadamente medio siglo, los anticonceptivos orales estroprogestágenos comúnmente llamados «la píldora», representan un método esencial para el control de los nacimientos. Se trata del segundo método rever- sible de anticoncepción a escala mundial [1]después del dispositivo intrauterino (DIU) y son, con mucho, el primer método anticonceptivo en países del entorno europeo [1](Fig. 1). La anticoncepción estroprogestágena está basada en la administración de un estrógeno y de un progestágeno de síntesis que ejercen un retrocontrol negativo sobre el eje hipotálamo-hipofisario: la secreción de hormonas foliculoestimulantes (FSH) y de hormonas luteinizantes (LH) está inhibida, lo que impide el crecimiento folicu- lar y la ovulación. La píldora es uno de los métodos más eficaces de anticoncepción. Según la Agence Française de Sécurité Sanitaires des Produits de Santé (AFSSPS), la Agence Nationale d’Accréditation et d’Évaluation en Santé (ANAES) y el Institut National de Prévention et d’Éducation pour la Santé (INPES), el índice de Pearl (número de embarazos susceptibles de producirse en 100 mujeres usuarias de un método anticonceptivo durante un año) para la píldora oscila entre el 0-0,77% [2] cuando se emplea correctamente. Esta eficacia está relacionada con el mecanismo de acción de los estroprogestágenos (EP) anticonceptivos en forma de «triple cerrojo anticonceptivo»: • inhibición de la ovulación; • modificación del moco cervical, que impide a los espermatozoides atravesar el cuello uterino; • modificación del endometrio, que se hace inadecuado para la anidación. Sin embargo hay que tener en cuenta que la eficacia de los EP anticonceptivos en su uso corriente no siempre es perfecta: tasa de embarazos tras el primer año de empleo estimada en un 8% en 2004 por la Organización ¶ E – 700-A-30 1Ginecología-Obstetricia 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81
  2. 2. Mundial de la Salud (OMS) [3], según Trussel [4]. Proba- blemente este dato ha justificado la puesta a punto de nuevos anticonceptivos EP con mejor observancia: parche EP y anillo vaginal EP. La anticoncepción estroprogestágena incluye ahora, por una parte los anticonceptivos orales EP y, por otra parte, desde 2004 en Francia, dos nuevos anticoncepti- vos EP, el dispositivo EP transdérmico (o parche), así como el anillo vaginal anticonceptivo EP. Estos dos anticonceptivos modifican el panorama de los métodos anticonceptivos disponibles y obligan al médico a completar la información ofrecida a las usuarias, sobre todo a aquellas acostumbradas a la píldora estroproges- tágena, lo que les permitirá, si lo desean, ampliar su elección en materia de anticonceptivos. ■ Anticonceptivos orales y estroprogestágenos Componentes de las píldoras estroprogestágenas Estrógeno El único estrógeno empleado en la actualidad en anticoncepción es el etinilestradiol (EE), producto derivado del 17b-estradiol tras añadir un radical etinil en C17 (Fig. 2). El 17b-estradiol por vía oral tiene una biodisponibilidad muy baja que no permite obtener niveles plasmáticos suficientes para ejercer una acción antigonadótropa constante. Las ventajas del etinilestra- diol respecto al 17b-estradiol son una mejor biodisponi- bilidad y una potencia biológica casi cien veces superior. Por el contrario, esta potencia biológica y la fuerte afinidad del etinilestradiol por el hígado son responsa- bles de los efectos secundarios metabólicos y vasculares más importantes. Uno de los principales objetivos de la investigación farmacéutica ha sido, pues, reducir pro- gresivamente la dosis de los EE de los estroprogestáge- nos sin reducir por ello su eficacia anticonceptiva, gracias a la introducción de progestágenos con mayor potencia antigonadótropa y/o a una modulación de la dosificación del EE durante la toma de la píldora. Progestágenos En la composición de los estroprogestágenos orales disponibles en Francia se incluyen once moléculas (Cuadro I) (Figs. 3-7). Todas ellas son progestágenos de síntesis con una actividad antigonadótropa muy supe- rior a la de la progesterona natural. Las diferencias están relacionadas con su comportamiento frente al receptor de los andrógenos. Ocho progestágenos son derivados de la nortestoste- rona. Se comportan como andrógenos débiles, dotados de una actividad androgénica, origen de los efectos secundarios de la anticoncepción. Otro objetivo de la investigación farmacéutica ha sido, pues, el de perfec- cionar progestágenos cada vez menos androgénicos, de segunda y, después, de tercera generación. El acetato de ciproterona (Fig. 5) es un derivado de la 17-hidroxiprogesterona dotado de una actividad antian- drogénica por inhibición competitiva de la unión de la dihidrotestosterona al receptor de los andrógenos. Esta propiedad presenta cierto interés en el tratamiento de las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo, ya sea utilizado solo en dosis altas o en dosis bajas aso- ciado a etinilestradiol. En cambio, este producto no Píldora Preservativo Otros Ningún método Esterilización DIU 36 % 5 % 6 % 25 % 8 % 20 % Figura 1. Uso de anticonceptivos en las mujeres casadas o en pareja en edad de procrear (fuente: UN, World Contraceptive Use 2003). DIU: dispositivo intrauterino. CH3 OH 17β-estradiol OH CH3 OH Etinilestradiol OH C≡CH 1 2 3 4 5 6 7 8 14 15 16 17 13 12 11 9 10 Figura 2. Estrógenos. “ Punto importante Clasificación de los métodos anticonceptivos disponibles en Francia en 2006 • Hormonales C Estroprogestágenos Píldoras estroprogestágenas Parche transdérmico estroprogestágeno Anillo vaginal estroprogestágeno C Progestágenos Progestágenos orales normodosis Micropíldoras progestágenas puras Dispositivos (o sistemas) intrauterinos con progestágenos Implante progestágeno subcutáneo Progestágeno inyectable de liberación sostenida • No hormonales C Intrauterinos Dispositivos intrauterinos de cobre C Vaginales Preservativos masculinos y femeninos Espermicidas Diafragmas y capuchones cervicales (no disponibles ya en Francia, pero sí en Gran Bretaña) 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 E – 700-A-30 ¶ Anticoncepción mediante estroprogestágenos 2 Ginecología-Obstetricia
  3. 3. tiene indicaciones para la anticoncepción. En las men- ciones legales, la inhibición de la ovulación no es más que un efecto secundario. La drospirenona (Fig. 6), en el mercado desde el 2002, es una molécula derivada de la espironolactona. Se caracteriza por una afinidad relativamente importante por el receptor mineralocorticoide, una afinidad menor por el receptor de la progesterona y ninguna afinidad por el receptor de andrógenos. Tiene un papel inhibidor de las gonadoestimulinas. Asociada a 30 µg de EE, la drospirenona inhibe la ovulación con una dosis de 3 mg/día y tiene efectos antimineralocorticoides y antiandrogénicos. El acetato de clormadinona (Fig. 7) es otro derivado de la 17-hidroxiprogesterona. Una píldora que asocia 2 mg de acetato de clormadinona y 30 µg de etiniles- tradiol está indicada para la anticoncepción hormonal oral. Esta píldora se comercializa en Francia. Tiene también efectos antiandrogénicos. Clasificación de los estroprogestágenos orales Estroprogestágenos secuenciales Los estroprogestágenos secuenciales se caracterizaban por la administración sucesiva del estrógeno solo y posteriormente por una asociación estroprogestágena que reproduce la secuencia fisiológica del ciclo mens- trual. En este esquema, la ausencia de efecto luteomi- mético al principio del tratamiento no permite reducir la dosis de EE por debajo de 50 µg. Se han observado casos de hiperplasia de endometrio tras el uso prolon- gado de EP secuenciales en dosis muy altas, lo que probablemente ha justificado la desaparición de este tipo de píldoras. Los últimos estroprogestágenos secuen- ciales se retiraron del mercado en el año 2000. Estroprogestágenos combinados Se caracterizan por la administración simultánea del estrógeno y del progestágeno durante 21 o 24 días, Cuadro I. Clasificación de los progestágenos de síntesis empleados en los estroprogestágenos. Derivados de la nortestosterona Derivados de la 17- hidroxiprogesterona Derivados de la espironolactona 1.a generación 2.a generación 3.a generación Noretisterona Norgestrienona Linestrenol Norgestrel Levonorgestrel Desogestrel Gestodeno Norgestimato Acetato de clormadinona Acetato de ciproterona Drospirenona CH3 O Noréthistérone OH C≡CH CH3 O Acétate de noréthistérone COOCH3 C≡CH CH3 Lynestrénol OH C≡CH CH3 O Norgestriénone OH C≡CH Figura 3. Progestágenos: derivados estranos (13-metil). CH2 CH3 CH2 CH3 CH2 CH3 CH3 O O Levonorgestrel OH C≡CH CH2 CH2 Desogestrel OH C≡CH Gestodeno OH C≡CH HON Norgestimato O–C–CH3 C≡CH O Figura 4. Progestágenos: derivados gonanos (13-etil). CH3 CH2 CH3 O C=O COOCH3 CH3 Cl Figura 5. Acetato de ciproterona. H3C CH3 O O H H H 6β, 7β, 15β,16β-dimetilen- 3oxo-17αpregneno-4-en-21, 17-carbolactona Drospirenona CHO HO O OH Aldosterona O H Figura 6. Drospirenona. CH3 CH3 CO CH3 O Acetato de clormadinona H H H OCOCH3 Cl Figura 7. Acetato de clormadinona. 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 Anticoncepción mediante estroprogestágenos ¶ E – 700-A-30 3Ginecología-Obstetricia
  4. 4. seguida de una interrupción o de la toma de comprimi- dos inactivos durante 7 o 4 días, respectivamente. La administración del progestágeno desde el principio permite una doble acción: antigonadótropa, como para los estroprogestágenos secuenciales, pero también luteomimética por la acción directa del progestágeno sobre el moco cervical y el endometrio; el moco se hace poco abundante, espeso, impermeable a los espermato- zoides y el endometrio se vuelve atrófico e inadecuado para la anidación. La ventaja es la posible reducción de la dosis de etinilestradiol, ya que el efecto antigonadó- tropo de este último es menos importante. En cambio, la atrofia del endometrio puede en ocasiones ser res- ponsable de trastornos del ciclo, pérdidas intermens- truales, metrorragias y amenorrea. Los estroprogestágenos combinados que se indican para la anticoncepción, disponibles en Francia en 2006 son 32, de los cuales 30 son píldoras EP (Cuadro II) (42 píldoras EP en 2009). Se han utilizado tres estrategias para reducir la inci- dencia de las complicaciones, sobre todo tromboembó- licas, de la píldora: • reducción de la dosis de etinilestradiol, considerado al principio como único responsable de los efectos secundarios; • modificación de la dosis de esteroides durante el tratamiento, lo que permite reducir más aún la dosis acumulada de etinilestradiol y mejorar la tolerabilidad endometrial de la píldora: • consideración de los efectos adversos de los progestá- genos de síntesis e introducción de nuevos progestá- genos menos androgénicos, de segunda y de tercera generación. Como son mucho más antigonadótropos, estos últimos han permitido así mismo la reducción suplementaria de la dosis de etinilestradiol sin alterar la eficacia anticonceptiva de la píldora. Cuadro II. Anticonceptivos estroprogestágenos disponibles en Francia en 2006. Nombre comercial EE (µg/d) Progestágeno (mg/día) Píldora de 50 g de EE Stediril 50 Norgestrel 0,5 Monofásicos Vía oral Belara 30 Acetato de clormadinona 2 Cilest 35 Norgestimato 0,25 Cycleane 20 20 Desogestrel 0,15 Cycleane 30 30 Desogestrel 0,15 Desogestrel/EE Biogaran 20 20 Desogestrel 0,15 Desogestrel/EE Biogaran 30 30 Desogestrel 0,15 Diane a 35 Acetate de ciproterona 2 Effiprev 35 Norgestimato 0,25 Harmonet 20 Gestodeno 0,075 Jasmine 30 Drospirenona 3 Ludeal Ge 30 Levonorgestrel 0,15 Meliane 20 Gestodeno 0,075 Mélodia 15 Gestodeno 0,06 Mercilon 20 Desogestrel 0,15 Minesse 15 Gestodeno 0,06 Minidril 30 Norgestrel 0,15 Minulet 30 Gestodeno 0,075 Moneva 30 Gestodeno 0,075 Orto-novum 35 Noretisterona 1 Varnoline 30 Desogestrel 0,15 Varnoline continuo 30 Desogestrel 0,15 Vía transdémica Evra 20 Norelgestromina 0,15 Vía vaginal Nuvaring 15 Etonogestrel 0,12 Bifásicos Adepal 30-40 Norgestrel 0,15-0,2 Minifase 30-40 Noretisterona 1-2 Trifásicos Daily Ge 30-40-30 Levonorgestrel 0,05-0,075-0,125 Faeva 30-40-30 Gestodeno 0,05-0,07-0,1 Triafemi 35 Norgestimato 0,18-0,215-0,25 Tricilest 35 Norgestimato 0,18-0,215-0,25 Triella 35 Noretisterona 0,5-0,75-1 Tri-Minulet 30-40-30 Gestodeno 0,05-0,07-0,1 Trinordiol 30-40-30 Norgestrel 0,05-0,075-0,125 EE: etinilestradiol. a o Evepar u Holgieme, no dispone de indicación para anticoncepción en Francia. 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 E – 700-A-30 ¶ Anticoncepción mediante estroprogestágenos 4 Ginecología-Obstetricia
  5. 5. Según estos criterios, se distinguen: • los estroprogestágenos de 50 µg de EE que correspon- den al estándar de la década de 1970. Contienen un progestágeno de primera o de segunda generación. Se denominan normodosis, término que se ha consa- grado con el uso. Ya sólo existe una píldora de este tipo en Francia; • los estroprogestágenos de 30 o 40 µg de EE que corresponden al estándar de la década de 1980. Se denominan microdosis en oposición a los anteriores, término que quedó sin sentido tras la aparición de las píldoras de 15 y 20 µg. Además, este grupo es bas- tante heterogéneo dada la naturaleza del progestá- geno (primera, segunda y tercera generación) y la evolución de la dosis de esteroides durante el trata- miento. Según este parámetro, se distinguen los estroprogestágenos monofásicos, bifásicos (la dosis de esteroides varía en dos tramos) y los trifásicos (la dosis varía en tres tramos); • los estroprogestágenos de 15 o 20 µg de EE disponi- bles desde 1990. Todos ellos son estroprogestágenos monofásicos que contienen un progestágeno de tercera generación. Para mejorar, en teoría, la observancia de la anticon- cepción EP en la mujer, se han propuesto nuevas fór- mulas galénicas de estroprogestágenos combinados (cf infra), parches y anillos vaginales: • parche de EE con norelgestromina(un parche a la semana, tres de cada cuatro semanas) que libera 20 µg de EE/24 h y 150 µg de norelgestromina, metabolito activo del norgestimato. En las mujeres obesas, se ha observado una disminución de su eficacia anticonceptiva; • anillo vaginal de EE con etonogestrel (anillo que se deja colocado durante 3 semanas, seguidas de un intervalo libre de una semana entre cada anillo). Este anillo libera en 24 horas 15 µg de EE y 120 µg de etonogestrel, metabolito activo del desogestrel. Está totalmente demostrado que la reducción de la dosis de EE de 100 a 50 µg en los años 1960-1970 permitió una disminución de la incidencia de las com- plicaciones cardiovasculares de la anticoncepción oral y está aceptado el hecho de que el paso de 50 a 30-40 µg de EE y a los progestágenos de segunda generación en los años 1970-1980 tuvo efectos similares. En cambio, la superioridad de los esquemas multifásicos, de la dosis de 15-20 µg y de los progestágenos de tercera generación se basa principalmente en argumentos teóricos. La tolerabi- lidad clínica de las píldoras bi y trifásicas parece similar a la de las píldoras monofásicas, excepto tal vez la menor frecuencia de trastornos del ciclo. Por otro lado, las pocas complicaciones de la anticoncepción oral hacen prácticamente imposible la demostración epidemiológica de una reducción de su frecuencia con las píldoras más recientes. Por último y a pesar de que no están exentos de sesgos, varios estudios han mostrado una mejoría del riesgo tromboembólico venoso (cuya incidencia sigue siendo sin embargo muy baja) con píldoras de tercera generación respecto a las de segunda. Efectos secundarios [5-9] Accidentes cardiovasculares El riesgo relativo de accidente tromboembólico con anticoncepción oral estroprogestágena se estima habi- tualmente entre 4 y 5. Se trata de trombosis agudas cuya aparición no correlaciona con la duración de la anti- concepción y puede darse a partir del primer mes. Se diferencian los accidentes arteriales (sobre todo infarto de miocardio y accidentes vasculares cerebrales isquémi- cos) de los accidentes venosos (principalmente trombo- sis venosas cerebrales y trombosis periféricas profundas complicadas o no por embolia pulmonar). Al principio, las hipótesis fisiopatológicas subrayaban sobre todo la acción dependiente de la dosis del etini- lestradiol sobre la coagulación (aumento del fibrinógeno y de los factores VII, VIII y X, disminución de la antitrombina y de las proteínas C y S) y sobre la pared arterial. En realidad, hoy día parece existir una frecuente asociación de uno o varios factores etiológicos: • una anomalía preexistente de la hemostasia (trombo- filia) (déficit de antitrombina, de proteína C o pro- teína S, mutación del factor V de Leyden o mutación 20210A del factor II, anticoagulante circulante) o un contexto etiológico puntual (intervención quirúrgica, postración, inmovilización con escayola); • tabaquismo; • edad superior a 35 años, probablemente al estar a menudo asociada a otros factores de riesgo y a altera- ciones menores de la pared arterial. Hay que distinguir sin embargo los accidentes arteria- les de los accidentes venosos. La gran mayoría de accidentes isquémicos coronarios y cerebrales aparece en mujeres mayores de 35 años fumadoras. Por el contra- rio, el riesgo de trombosis venosa parece ser indepen- diente de la edad y del tabaco, mientras que muchas de estas mujeres tienen anomalías preexistentes de la hemostasia. Infarto de miocardio (IM) Un estudio de la OMS [10] ha señalado un riesgo relativo (RR) de infarto de miocardio igual a 5 con anticoncepción oral estroprogestágena. Sin embargo, se han observado pocos casos en mujeres no fumadoras, sin factores de riesgo. En cambio, el riesgo es superior a 10 en mujeres con antecedentes de hipertensión arterial gravídica o no y de 20 en las mujeres que fuman más de 10 cigarrillos al día. En otro estudio [11]el riesgo relativo de IM alcanzó 12,5 en las mujeres fumadoras de más de 20 cigarrillos al día. Accidentes cerebrovasculares isquémicos Un metaanálisis reciente [12] ha estimado en 2,75 el riesgo relativo de accidente vascular cerebral isquémico con anticoncepción oral; es menor con las píldoras con dosis bajas de etinilestradiol. Al igual que para el infarto de miocardio, los estudios muestran que la mayoría de los accidentes afectan a mujeres con otros factores de riesgo: tabaquismo, hipertensión arterial, diabetes, obesidad. Trombosis venosas cerebrales Un estudio de Martinelli [13] realizado en mujeres que han padecido una trombosis venosa cerebral, muestra que un 11% de estas mujeres presenta una mutación del factor V de Leyden y que un 26% presenta una muta- ción del gen de la protrombina. En este estudio, los estroprogestágenos aumentan por sí solos el riesgo de trombosis venosa cerebral (RR = 22), no obstante, la asociación de la píldora con la mutación del gen de la protrombina aumenta el riesgo relativo a 149. Es por ello que la responsabilidad de los estroprogestágenos parece real, constatación que debe ponderarse dada la extrema rareza de este accidente y por la posibilidad de reducir la incidencia mediante la detección de las mujeres de riesgo. 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 Anticoncepción mediante estroprogestágenos ¶ E – 700-A-30 5Ginecología-Obstetricia
  6. 6. Trombosis venosas profundas periféricas Desde la década de 1960 se conoce el alto riesgo de trombosis venosa profunda y de embolia pulmonar con la anticoncepción oral. Al igual que para las trombosis venosas cerebrales, los estudios muestran que muchas de estas pacientes son portadoras de una anomalía preexis- tente de la hemostasia o han presentado un factor etiológico puntual sobreañadido. El dilema reposa sobre todo en la influencia respectiva de los diferentes tipos de estroprogestágenos. La disminución de las dosis de etinilestradiol de 100 a 50 µg tuvo, en su momento, una influencia demostrada sobre la incidencia de los accidentes tromboembólicos. La ventaja de pasar de 50 a 30 µg ha sido menos espectacular, pero está ampliamente aceptada: en el destacado estudio Oxford FPA Study aportado por Vessey en 1988, la incidencia de los accidentes tromboembólicos venosos era de 8,3 por 1.000 mujeres/año con las píldoras de 50 µg de EE frente a 3,5 por 1.000 mujeres/año con las píldoras de 35 µg de EE. En cambio, las consecuencias del paso de 30 a 15-20 µg y de la introducción de progestágenos de tercera generación han sido objeto de fuertes controver- sias. Varios estudios han mostrado un aumento del riesgo tromboembólico venoso (RR = 2) con las píldoras de tercera generación en comparación con las píldoras de segunda generación [14, 15]. Es posible que este fenómeno se explique en parte por un menor respeto de las contraindicaciones, aunque la literatura anglosajona parece privilegiar la hipótesis de un efecto nocivo de los progestágenos de tercera generación. En total, la mortalidad cardiovascular imputable a la anticoncepción oral EP ha sido estimada en Estados Unidos en: • 0,06/100.000 en las mujeres no fumadoras de menos de 35 años; • 3,0/100.000 en las mujeres no fumadoras de más de 35 años; • 1,73/100.000 en las mujeres fumadoras de menos de 35 años; • 19,4/100.000 en las mujeres fumadoras de más de 35 años. Estas cifras hablan por sí mismas: • la mediatización de las controversias sobre las píldo- ras de tercera generación no debe ocultar la extrema rareza de las complicaciones; • los accidentes arteriales no están relacionados con la píldora pero sí con la asociación: tabaco + edad > 35 años + píldora. La prevención es muy sencilla, ya que, para esta edad, existe un amplio abanico de elección de métodos anticonceptivos; “ Punto importante Contraindicaciones de las píldoras estroprogestágenas Contraindicaciones establecidas y mencionadas por la AFSSAPS • Hipersensibilidad a las sustancias activas o a uno de los excipientes • Accidentes tromboembólicos arteriales (episodio en curso o antecedente) • Accidentes tromboembólicos venosos (episodio en curso o antecedente) como la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar • Predisposición hereditaria o adquirida a las trombosis venosas o arteriales a • Enfermedad cerebrovascular o coronaria • Hipertensión arterial • Valvulopatía • Trastornos del ritmo trombogénicos • Diabetes complicada por micro o macroangiopatía • Tumor maligno conocido o sospechado • Adenoma o carcinoma hepático, afectación hepática grave hasta el restablecimiento de la función hepática normal • Hemorragias genitales no diagnosticadas • Tumores hipofisarios • Enfermedades del tejido conjuntivo • Porfirias Contraindicaciones descritas por la OMS como complemento a las de la ANAES, la AFSSAPS y el INPES • Lactancia (<6 semanas tras el parto, desaconsejado entre 6 semanas y 6 meses). Se desaconseja su indicación • Posparto (<21 días) • Consumo excesivo de cigarrillos (= 15 cigarrillos al día); CI (contraindicación) relativa < 15 cigarrillos al día (si edad > 35 años) • Hipertensión grave (presión arterial sistólica [PAS] = 160 o presión arterial diastólica [PAD] = 100); una HTA bien controlada y medible y una HTA moderada (PAS = 140 o PAD = 90) son consideradas como CI relativas • Cirugía mayor con inmovilización prolongada • Migraña sin síntoma neurológico focal en la mujer de 35 años o migraña con síntomas neurológicos focales • Hiperlipidemia probada • Diabetes diagnosticada desde hace más de 20 años Colecistopatía actual o tratada con fármacos, antecedentes de colestasis relacionada con un uso pasado de anticoncepción oral (AO) La OMS recomienda igualmente una atención especial de las pacientes con un antecedente de hipertensión gravídica, incluso con una presión arterial actual normal. Fuentes: ANAES, AFSSAPS, INPES/Servicio de recomendaciones profesionales de la ANAES (diciembre, 2004) a En al caso de trombofilia, se trata, por ejemplo, para las trombofilias congénitas, de los déficits de inhibidores de la coagulación o mutaciones FV Leiden o FII 20210A y, para las trombofilias adquiridas, de un anticoagulante circulante. 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 E – 700-A-30 ¶ Anticoncepción mediante estroprogestágenos 6 Ginecología-Obstetricia
  7. 7. • los accidentes venosos están, en su mayoría, favoreci- dos por la existencia de una anomalía preexistente de la hemostasia. Hay que buscar esta posibilidad mediante un estudio minucioso de los antecedentes personales y familiares antes de prescribir cualquier estroprogestágeno. Por otro lado, es esencial respetar estrictamente las contraindicaciones de los anticonceptivos estroprogestá- genos orales (ya sean normodosis o microdosis, de primera, segunda o tercera generación) en la lucha contra las complicaciones cardiovasculares de los EP. Por último, antes de una intervención quirúrgica o en caso de inmovilización con escayola o encamamiento pro- longado, hay que suspender la toma de la píldora. Factores de riesgo metabólicos y vasculares (excluido el tabaquismo) Lipoproteínas. El etinilestradiol tiende a aumentar los valores plasmáticos de los triglicéridos y el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) y a disminuir los del colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad). Los progestágenos de síntesis tienen el efecto contrario, que es aún mayor si el progestágeno es más androgénico. El efecto global depende de la dosis de los esteroides y de la naturaleza del progestágeno. En la práctica, no se suelen observar modificaciones del perfil lipídico causa- das por los estroprogestágenos microdosis y, si las hay, son muy escasas. Sin embargo, cuando estas modifica- ciones existen, el uso de progestágenos no androgénicos tiende a no anular el efecto del estrógeno. Se observa entonces un aumento conjunto de los triglicéridos, considerado desfavorable, y del colesterol HDL, conside- rado favorable. Las consecuencias clínicas de estas modificaciones siguen siendo mal conocidas. Metabolismo glucídico. Los estroprogestágenos inducen una insulinorresistencia con aumento de las glucemias bajo estimulación. Este efecto está ligado al progestágeno y es dependiente de la dosis. Presión arterial. La píldora causa un aumento menor y sin gravedad de la presión arterial, de alrededor de 5-7 mmHg. En cambio, una hipertensión arterial franca aparece en un 0,6-2,8% de las usuarias. El principal responsable es el etinilestradiol, que aumenta la síntesis hepática del angiotensinógeno y estimula el sistema renina-angiotensina-aldosterona, pero el progestágeno tiene también una responsabilidad dependiente de la dosis, sobre todo si es androgénico. Sobrepeso. Una reciente publicación de la base de datos Cochrane ha concluido que no existe una asocia- ción importante entre el sobrepeso y la toma de estro- progestágenos combinados [16]. Sin embargo, un IMC (índice de masa corporal) superior a 30 kg/m2 por lo general lleva a que se recomiende otro método anticonceptivo (por precau- ción de empleo según la AFSSAPS, 2005), a causa de la frecuente presencia de otros factores de riesgo vasculares en estas mujeres. No obstante, para la OMS (2004) [3], un IMC ≥ 30 kg/m2 no es una contraindicación para una anticoncepción estroprogestágena. Ciertos datos apuntan hacia una disminución de la eficacia del parche anticonceptivo EP si el peso es superior a 90 kg. Efectos carcinogénicos Riesgo de cáncer de mama Parece ser que la píldora protege contra los tumores benignos mamarios de tipo adenofibromas o quistes. En cuanto al cáncer de mama, no existe en la actua- lidad prueba definitiva alguna de un aumento de su incidencia en las mujeres sin lesión mamaria antes de tomar la píldora. La cuestión de la influencia de la anticoncepción oral sobre el riesgo de cáncer de mama se planteó al princi- pio a causa del carácter estrogenodependiente de este cáncer. Hoy día, algunos argumentos fisiológicos y experimentales sugieren que la progesterona también podría ser nociva sobre el riesgo del cáncer de mama, al contrario de lo que se observa a nivel del útero con el cáncer de endometrio. La progesterona favorece la proliferación de las células alveolares normales, máxima en fase luteínica, y ciertos estudios han señalado un efecto estimulante de la progesterona y de los progestá- genos de síntesis sobre las células mamarias neoplásicas en cultivo. La influencia de la anticoncepción oral sobre el riesgo de cáncer de mama ha sido, pues, objeto de muchos estudios epidemiológicos, prospectivos o casos-controles. Un metaanálisis ha realizado la síntesis de 54 estudios que incluían un total de más de 150.000 mujeres de las cuales 53.000 presentaban cáncer de mama [17]. Sus resultados sugieren un leve pero significativo aumento del riesgo relativo de cáncer de mama en la población general de las usuarias antiguas o actuales de anticon- cepción oral (RR = 1,07). En este metaanálisis, el riesgo relativo en las mujeres en tratamiento con anticoncep- tivos fue de 1,24 y pasó a 1,59 en caso de inicio antes de los 20 años de edad. Disminuye progresivamente tras el cese de la anticoncepción. Esta modificación de la incidencia, todavía hipotética, no significa obligatoria- mente una modificación del riesgo de mortalidad por cáncer de mama; el seguimiento prolongado de una importante cohorte de enfermeras estadounidenses no ha mostrado relación alguna entre la anticoncepción oral y la mortalidad por cáncer de mama, incluso tras un uso prolongado [18]. Estos resultados muestran la necesidad de seguir investigando. En cambio, carecen de valor definitivo, ya que los sesgos metodológicos son especialmente impor- tantes en este tipo de estudios a causa sobre todo del carácter multifactorial del cáncer de mama y su amplio período de latencia. Los metaanálisis sólo tienen un alcance limitado al ser el conjunto de estudios bastante heterogéneos y discordantes. En la actualidad, estos resultados no parecen modifi- car las costumbres de prescripción en materia de anti- concepción oral. Riesgo de cáncer de cuello de útero Un metaanálisis de 2002 ha mostrado un aumento significativo del riesgo de cáncer de cuello de útero en las mujeres que utilizan una anticoncepción oral desde hace más de 5 años (cociente de posibilidades = 2,82 tras 5 años y 4,03 tras 10 años), lo que confirma los resultados de varios estudios anteriores. Es probable que este aumento se explique, al menos en parte, por ciertas características del comportamiento de las usuarias de la píldora: relaciones muy precoces, numerosas parejas, menor uso del preservativo. Sin embargo, varios datos sugieren también un efecto facili- tador directo de la píldora, por el mecanismo de un aumento del número de receptores del estradiol en el tejido cervical. Hay que recordar, no obstante, que este cáncer está sobre todo ligado a la presencia de ciertos virus del papiloma humanos (VPH), sexualmente trans- misibles y potencialmente cancerígenos incluso si las hormonas pueden tener un papel de promoción en su evolución. Sea como sea, las usuarias de la píldora deben realizarse regularmente una citología de detección. Riesgo de cáncer de endometrio Las únicas anomalías descritas se relacionan con las píldoras secuenciales con dosis altas de estrógeno que causan una hiperplasia iatrogénica del endometrio y un 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 486 487 488 489 490 491 492 493 494 495 496 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 Anticoncepción mediante estroprogestágenos ¶ E – 700-A-30 7Ginecología-Obstetricia
  8. 8. mayor riesgo de cáncer. Por el contrario, las píldoras combinadas suelen causar un estado de hipotrofia de la mucosa y protegen de forma muy significativa contra el cáncer de endometrio. Riesgo de cáncer de ovario La píldora disminuye la incidencia de los quistes ováricos funcionales y del cáncer de ovario. Su signifi- cativo efecto protector contra el cáncer de ovario estaría ligado a la supresión de los microtraumatismos del epitelio ovárico consecutivos a repetidas ovulaciones. Este efecto protector aumentaría con la duración de la anticoncepción y con la dosis de progestágeno; puede aparecer desde el 6.° mes de su uso. Riesgo de cáncer de hígado La píldora podría aumentar el riesgo de cáncer de hígado. Pero este cáncer es muy raro, sobre todo en los países desarrollados, por lo que pocas mujeres se verán afectadas. En el verano de 2005 [9], el Centro Internacional de Investigación contra el Cáncer (CIIC) provocó una gran polémica al anunciar que las píldoras anticonceptivas estroprogestágenas deberían considerarse oficialmente como sustancias cancerígenas. Los representantes de las instituciones nacionales más representativas de la ginecología francesa hicieron una declaración tranquilizadora respecto al riesgo cancerí- geno de la píldora EP. Esta declaración, que integra a la de la OMS del 21 de septiembre de 2005, es también muy apaciguadora y puede consultarse por todo aquel que lo desee. Acción hepatobiliar La píldora puede provocar ciertas alteraciones mode- radas de la bromosulfonaftaleína, las transaminasas y las fosfatasas alcalinas. Los estroprogestágenos suelen provocar una colestasis latente en ciertas mujeres con predisposición o con antecedentes personales o familia- res de colestasis recurrente gravídica. La píldora aumenta el riesgo de complicaciones inflamatorias vesiculares y acelera el proceso litiásico. Si se trata de minipíldoras, este riesgo es pequeño. Se observaría un aumento de los tumores hepáticos de tipo adenoma y de hiperplasia nodular focal. Estos tumores están muy vascularizados y pueden complicarse con un hemoperi- toneo agudo (etiología que debe sospecharse sistemáti- camente en una mujer en edad de procrear usuaria de la píldora). El riesgo aumenta con las dosis de esteroides y la duración de su uso. Esta enfermedad tumoral debe obligar a realizar una palpación sistemática del hígado a toda mujer en tratamiento con la píldora y a la práctica de una ecografía hepática ante la menor duda. Inconvenientes menores o raros Son numerosos y es importante conocerlos ya que a menudo condicionan la continuación o el cese de la anticoncepción oral. Ganancia de peso De aparición rápida o progresiva cuando existe, se debe al estrógeno (retención hidrosalina) y al progestá- geno (efecto anabolizante); parece ser menos frecuente con las píldoras microdosis y, por lo visto, con aquellas que contienen los nuevos progestágenos de baja activi- dad andrógena. Metrorragias Las metrorragias poco abundantes (pérdidas inter- menstruales) son normales durante los primeros ciclos, sobre todo con las píldoras de baja dosis. En los demás casos, requieren el diagnóstico previo de una infección genital o una lesión orgánica antes de sugerir una atrofia del endometrio y prescribir, en ocasiones, una píldora con baja dosis de estrógenos, incluso añadir durante un corto período de tiempo una dosis baja de estrógenos. Dolores pélvicos Son raros y sugieren al principio una enfermedad intercurrente, principalmente infecciosa; si no existe, estos dolores pueden ser la prueba de una distrofia ovárica relacionada con un efecto antigonadótropo insuficiente (posible en ciertas mujeres que utilizan EP microdosis). Mastodinias En ausencia de mastopatía subyacente, podrían ser el signo de un estado de hiperestrogenia relativa causada a veces por los EP microdosis o por los EP con dosis altas de estrógenos o de estado estrogénico dominante. Amenorreas con la píldora Son excepcionales con los EP normodosis. Primero hay que descartar un embarazo accidental (olvido, toma irregular, vómitos o diarrea tras la toma, interacción farmacológica) antes de sugerir una atrofia importante del endometrio. Cefaleas Si son intensas, rebeldes, recidivantes o de localiza- ción fija, hay que considerarlas con seriedad. Podrían ser el signo premonitorio de un accidente cerebrovascular (ACV), sobre todo en caso de alto riesgo vascular personal o familiar y principalmente si existen antece- dentes familiares de ACV. Alteraciones venosas, pesadez de piernas Poco frecuentes con los EP microdosis, se observan sobre todo en las mujeres predispuestas. Requieren la prescripción de un tónico venoso y preferiblemente píldoras con baja dosis de esteroides y sobre todo de estrógenos. Según la ANAES, la AFSSAPS y el INPES (2004), las varices representan una de las precauciones de empleo de EP. Hay que recordar por otro lado que la esclerosis de las varices durante el tratamiento con la píldora está altamente desaconsejada. Modificaciones psicológicas Afectan con facilidad a las mujeres que ya padecen alteraciones del estado de ánimo premenstruales o menstruales antes de la toma de cualquier anticoncep- tivo oral o a aquellas que han notado estos cambios en el momento del posparto inmediato. En ciertas pacien- tes, los EP pueden asociarse a una alteración de la libido, pero todos los autores coinciden en decir que la píldora no provoca frigidez. La realidad es que los EP revelan probablemente un trastorno preexistente al consumo de la píldora. Complicaciones oftalmológicas En una paciente en tratamiento con anticoncepción hormonal, hay que consultar con urgencia en caso de diplopía, hemianopsia o sensación de alteración del campo visual, niebla visual, amaurosis transitoria, aparición o empeoramiento de migrañas sobre todo oftálmicas o sensación de disminución visual. Antes de comenzar el tratamiento con cualquier anticoncepción oral, hay que consultar con un oftalmó- 539 540 541 542 543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553 554 555 556 557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576 577 578 579 580 581 582 583 584 585 586 587 588 589 590 591 592 593 594 595 596 597 598 599 600 601 602 603 604 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619 620 621 622 623 624 625 626 627 628 629 630 631 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 . E – 700-A-30 ¶ Anticoncepción mediante estroprogestágenos 8 Ginecología-Obstetricia
  9. 9. logo en los siguientes casos: enfermedad vascular ocular, diabetes, miopía importante, glaucoma, migrañas, sobre todo las oftálmicas y las monoftalmas. Complicaciones otorrinolaringológicas (ORL) La prudencia impone renunciar a la anticoncepción oral en caso de afectación del oído o de otoespongiosis. Con la píldora, es necesario detectar y tratar con urgen- cia una hipoacusia de aparición súbita (ya que puede permanecer definitivamente) y, en este caso, se debe renunciar de forma absoluta a esta anticoncepción. Los demás trastornos ORL son menores y, aparte de la rinitis vasomotora, no deben influir en el uso de la píldora. Efectos beneficiosos de la anticoncepción estroprogestágena Esta larga enumeración de efectos indeseables no debe hacer olvidar el hecho de que las verdaderas complicaciones son raras o excepcionales y que la píldora estroprogestágena tiene igualmente efectos beneficiosos y terapéuticos importantes (Cuadro III). Informar de ello a las usuarias sólo puede resultar favorable en cuanto al cumplimiento. Conclusión sobre las píldoras estroprogestágenas Francia es uno de los países más ricos en estroproges- tágenos anticonceptivos orales. El mayor riesgo de la píldora estroprogestágena es el riesgo cardiovascular, cuya profilaxis consiste ante todo en seleccionar con rigor a las usuarias de la píldora y evitar, a cualquier edad y en particular pasados los 35 años, la asociación de la píldora con el tabaco, vigilarlas correctamente y escoger de preferencia los EP con una dosis baja de esteroides y que sean bien tolerados desde el punto de vista clínico y metabólico. Cuadro III. Efectos beneficiosos de los estroprogestágenos anticonceptivos orales. Mecanismo Efectos beneficiosos Comentarios Efecto antigonadótropo y antiovulatorio cíclico ↓ Embarazos no deseados y sus complicaciones La pídora correctamente utilizada es muy eficaz (índice de Pearl < 0,77); es evidente la mejoría secundaria de la cali- dad de vida, sobre todo sexual ↓ Embarazos extrauterinos El EEU pone en peligro el pronóstico vital sobre todo si no es posible un tratamiento quirúrgico inmediato ↓ Irregularidades menstruales Muy importante en caso de ciclos irregulares (aumenta la comodidad, disminuye los inconvenientes de las fases foliculínicas prolongadas) ↓ Dismenorrea Mucho más frecuente durante los ciclos ovulatorios ↓ Síndrome premenstrual Mucho más frecuente durante los ciclos ovulatorios ↓ Quistes funcionales del ovario Si los EP son normodosis o microdosis con inhibición completa de la función ovárica Cirugía para enfermedad ovárica mucho menos frecuente desde el uso de la píldora ↓ Cáncer epitelial de ovario (-40% aproximada- mente) La protección comienza desde el inicio de la toma de la píldora y permanece durante mucho tiempo (¿10 años?) tras su cese. Estaría debida a la supresión del estado de ovulación incesante Efecto antiestrogénico del progestágeno - sobre el endometrio ↓ Abundancia y duración de las reglas ↓ Anemia ferropénica ↓ Sangrados intermenstruales ↓ Hiperplasia endometrial Este efecto persiste durante mucho tiempo tras el cese de la toma de la píldora (↑ de las reservas de hierro, muy im- portante en las mujeres menorrágicas) ↓ Cáncer (adenocarcinoma de endometrio -50% aproximadamente) La protección permanece durante mucho tiempo (¿15 años?) tras el cese de la toma de la píldora - sobre las glándulas mama- rias ↓ Mastopatías benignas La protección contra la enfermedad fibroquística mama- ria comenzaría 2 años tras el inicio de la toma de la píl- dora (¿proporcional a la duración del tratamiento y a la posología del progestágeno?) - sobre el moco cervical ↓ Endometritis (¿?) y salpingitis (-50% aproxi- madamente) La protección no está todavía demostrada para las salpin- gitis por Chlamydia. Esta protección conlleva una dismi- nución del riesgo de esterilidad tubárica y de EEU Efecto del estrógeno ↑ de la densidad mineral ósea de los EP(¿?) Publicaciones discordantes (mayoritariamente a favor de este efecto beneficioso) Efecto del estrógeno y del progestágeno ↓ del cáncer colorrectal (¿?) Alteración de la síntesis y de la secreción de bilis (↓ de los ácidos biliares en el colon) ¿Mecanismo immunológico? (¿efecto de los esteroides sexuales sobre el sistema in- munitario?) ¿↓ de la artritis reumatoide? Publicaciones discordantes (disminución de la prevalen- cia de las formas graves) Los datos relativos a estos efectos beneficiosos provienen, en la mayoría de los casos de estudios durante los cuales se empleaban las píldoras en dosis altas (IPPF, 1999). EEU: embarazo extrauterino. 665 666 667 668 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 685 686 687 688 689 690 691 692 693 694 695 696 697 698 Anticoncepción mediante estroprogestágenos ¶ E – 700-A-30 9Ginecología-Obstetricia
  10. 10. La balanza riesgos/beneficios de la píldora, conve- nientemente elegida y controlada, se inclina de forma clara a favor de los beneficios. ■ Dispositivo anticonceptivo estroprogestágeno transdérmico [19, 20] En Francia, sólo existe en la actualidad un único dispositivo anticonceptivo transdérmico EP: el parche de EE con norelgestromina. Se trata de un nuevo anticonceptivo hormonal com- binado EP cuyo interés puede resumirse en tres puntos: • mejora de la observancia, lo que es muy importante en especial en Francia donde las interrupciones voluntarias del embarazo (IVE) no disminuyen; • buena inhibición de la actividad folicular; • seguridad anticonceptiva de 48 h en caso de olvido del cambio del parche. Descripción Este parche anticonceptivo, muy fino, de color habano, de 4,5 cm por 4,5 cm, contiene un progestá- geno, la norelgestromina, metabolito activo del norges- timato, y un estrógeno, el etinilestradiol. Este disposi- tivo transdérmico libera una dosis diaria de 150 µg de norelgestromina y de 20 µg de EE durante una semana. Se trata de un sistema de tipo matricial. Interés de la vía transdérmica La vía transdérmica reduce los «picos y valles» de concentración hormonal, que con frecuencia se asocian a la administración oral. Esta vía de administración permite obtener concentraciones bajas y estables de norelgestromina y etinilestradiol en el tiempo, tal como muestran varios estudios de farmacocinética (Abrams et al, citados en [20]). Una de las consecuencias de esta farmacocinética es la seguridad anticonceptiva de 2 días en caso de olvido. El parche libera una cantidad suficiente de hormonas para garantizar una anticoncepción eficaz de hasta 9 días de aplicación. Si la paciente olvida cambiar el parche el día previsto, la adecuada protección está garantizada durante 48 horas suplementarias. La inhibición de la actividad folicular es otra conse- cuencia. Un estudio ha comparado el impacto de un olvido del anticonceptivo durante 3 días sobre el reinicio de la ovulación en 124 mujeres utilizando el parche anticonceptivo, una anticoncepción oral trifásica de segunda generación o una anticoncepción oral trifásica de tercera generación. Después de varios errores en la toma, el reinicio de la ovulación se ve bastante menos alterado con el parche anticonceptivo (2%) que con los tres diferentes anticonceptivos orales (respecti- vamente, 19, 20 y 13% de los ciclos ovulatorios en estas condiciones experimentales). La vía transdérmica permite así mismo una adminis- tración semanal, lo que simplifica el esquema anticon- ceptivo y aporta, como consecuencia, una mejor obser- vancia de la anticoncepción. La observancia del parche anticonceptivo ha sido evaluada en tres ensayos clínicos multicéntricos llevados a cabo sobre más de 3.300 muje- res: dos estudios comparativos frente a anticoncepción oral y un estudio no comparativo. Estos ensayos mues- tran una observancia perfecta en más del 90% de los ciclos con el parche anticonceptivo de norelgestromina. La observancia siempre es mayor con el parche anticon- ceptivo que con la anticoncepción oral para todos los grupos de edad (p < 0,001), pero sobre todo en las mujeres jóvenes, lo cual tiene especial importancia. Eficacia y tolerabilidad La eficacia y la tolerabilidad del parche anticoncep- tivo son similares a las de los anticonceptivos orales estroprogestágenos microdosis, tal como muestran los tres estudios internacionales multicéntricos ya mencio- nados, realizados en un período de seis a trece ciclos: un estudio que compara este parche (861 mujeres) con un EP de 20 µg de EE y 150 µg de desogestrel (656 muje- res), un estudio que compara el parche de EE con norelgestromina(812 mujeres) con un EP trifásico de levonorgestrel (605 mujeres) y un estudio no compara- tivo (1.672 mujeres). El análisis del conjunto de datos (3.319 mujeres, 22.160 ciclos anticonceptivos) da un índice de Pearl de 0,72. La proporción de embarazos fue mayor en las mujeres con un peso superior a 90 kg (alrededor del 3% de la población del estudio). Los principales efectos indeseables observados fueron los siguientes: síntomas mamarios, cefaleas, reacciones cutáneas y náuseas. Los estudios clínicos demuestran que estos efectos indeseables disminuyen a partir del tercer ciclo en la mayoría de las mujeres. En total, menos de un 2% de las mujeres interrumpió el trata- miento a causa de los efectos indeseables antes citados. Respecto al peso, la mayoría de las mujeres (89,2%) conservó su peso inicial o lo disminuyó con este parche anticonceptivo. Las modificaciones del metabolismo de los lípidos y de los factores de la hemostasia son simi- lares a las observadas con una anticoncepción oral estroprogestágena microdosis. Se sobreentiende que las contraindicaciones de este parche anticonceptivo EP son exactamente las mismas que las de los anticonceptivos orales estroprogestágenos. Adherencia del parche anticonceptivo En los ensayos clínicos, el parche anticonceptivo ha mostrado un poder adhesivo muy satisfactorio. De más de 70.000 parches colocados, sólo un 4,7% fue reempla- zado a causa de despegamiento parcial o completo. La adherencia también se estudió en condiciones de deporte (jogging, piscina, sauna, jacuzzi, etc.) y en las mujeres que viven en climas calientes y húmedos. Incluso en estas circunstancias, el nivel de adherencia fue uniforme y la tasa de despegamientos, inferior al 5% con independencia de las condiciones climáticas o de la actividad física de las pacientes. En caso de despegamiento de menos a 24 h, la paciente vuelve a colocar el parche (o lo reemplaza por uno nuevo si no se adhiere) sin que sea necesaria otra anticoncepción suplementaria. El «día del cambio del parche» sigue siendo el mismo. Indicaciones del parche anticonceptivo El parche está sobre todo destinado a las mujeres que olvidan con facilidad la píldora (y son muchas), pero puede utilizarse también como método inicial de anti- concepción (para una adolescente, por ejemplo) y para las usuarias que prefieren una anticoncepción semanal a la píldora diaria, con el fin de «simplificarse la vida». Conclusión El parche anticonceptivo norelgestromina-etinilestradiol es un método anticonceptivo innovador que permite la 699 700 701 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712 713 714 715 716 717 718 719 720 721 722 723 724 725 726 727 728 729 730 731 732 733 734 735 736 737 738 739 740 741 742 743 744 745 746 747 748 749 750 751 752 753 754 755 756 757 758 759 760 761 762 763 764 765 766 767 768 769 770 771 772 773 774 775 776 777 778 779 780 781 782 783 784 785 786 787 788 789 790 791 792 793 794 795 796 797 798 799 800 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 811 812 813 814 815 816 817 818 819 820 821 822 823 824 825 . E – 700-A-30 ¶ Anticoncepción mediante estroprogestágenos 10 Ginecología-Obstetricia
  11. 11. liberación de forma constante y estable dosis bajas de hormonas. Este parche libera suficientes hormonas para cubrir los 7 días previstos y garantiza de hecho valores plasmáticos de esteroides anticonceptivos suficientes para inhibir la ovulación durante 9 días. Los estudios clínicos han demostrado que la vía transdérmica constituye una nueva opción para aquellas mujeres que desean una anticoncepción fiable y eficaz. Además de tener una buena adherencia, este dispositivo se asocia con un mejor perfil de observancia, sobre todo en las jóvenes. Por primera vez desde hace casi cincuenta años, las mujeres que han escogido la píldora estroprogestágena como anticonceptivo (más de 5 millones en Francia) tienen la posibilidad de escoger otra vía de administración diferente de la oral. En Francia solo está disponible en la actualidad el parche estroprogestágeno de EE con norelgestromina. Se están llevando a cabo estudios sobre otros sistemas anticonceptivos transdérmicos. Liberan, bien un proges- tágeno + un estrógeno (por ejemplo: levonorgestrel + etinilestradiol o gestodeno + etinilestradiol [parche transparente 2 veces más pequeño que el parche de EE con norelgestromina, etc.]), bien un progestágeno solo (por ejemplo, nestorona, norgestimato, etc.). La vía transdérmica es todavía muy reciente en el área de la anticoncepción. ■ Anillo vaginal anticonceptivo estroprogestágeno [21-24] En Francia, sólo existe por el momento, un anillo vaginal anticonceptivo EP: el anillo vaginal de EE con etonogestrel. Descripción (Fig. 8) Se trata un anillo anticonceptivo flexible, transpa- rente, en copolímero de etileno de acetato de vinilo, de 54 mm de diámetro externo y 4 mm de diámetro de sección. Colocado en la vagina, este anillo libera, como media y cada 24 horas durante tres semanas consecuti- vas, 15 µg de etinilestradiol y 120 µg de etonogestrel, metabolito activo del desogestrel. La vagina es una vía de administración de medica- mentos interesante, principalmente de anticonceptivos hormonales: presenta valores sanguíneos de esteroides estables y evita las fluctuaciones plasmáticas diarias de la vía oral (lo cual es favorable en cuanto al control del ciclo); uso de bajas dosis de hormonas y administración mensual en lugar de diaria, lo que sucede en el caso de la administración oral. Además, los posibles trastornos digestivos (vómitos, diarreas) no afectan la eficacia del método. Este anillo tiene una acción sistémica que provoca una inhibición de la ovulación. La posología del anillo vaginal de EE con etonogestrel es simple: se coloca el anillo en la vagina durante tres semanas sin interrup- ción, se saca al cabo de este período y no se vuelve a colocar otro antes de una semana. Las hemorragias de deprivación aparecen durante este intervalo sin anillo. La colocación y retirada del anillo se realizan el mismo día de la semana. Eficacia y observancia Se han realizado dos estudios para valorar la eficacia y la tolerabilidad, el control del ciclo, la observancia y la aceptabilidad de este anticonceptivo; uno de ellos en Europa y el otro en Norteamérica. La metodología de ambos estudios fue similar, lo que ha permitido un análisis combinado de los datos. La observancia (adhesión al esquema terapéutico definido por el protocolo) se consideró alta en ambos estudios con, no obstante, ciertas diferencias. Los resultados fueron mejores en Europa: el 90,8% de los 12.109 ciclos del estudio europeo se consideraron conformes al protocolo de estudio, frente al 79,9% de los 11.888 ciclos del estudio norteamericano. Cuando se combinaron los datos de ambos estudios, la observancia global de este anillo siguió siendo ele- vada, es decir, del 85,6% de los 23.298 ciclos conformes al esquema de administración. La eficacia anticonceptiva se midió con el índice de Pearl. Esta eficacia figura en el Cuadro IV. En el estudio europeo el índice de Pearl del anillo vaginal de EE con etonogestrel es comparable al de los anticonceptivos orales estroprogestágenos microdosis. Control del ciclo y tolerabilidad En relación al control del ciclo, los datos europeos y norteamericanos han mostrado que la gran mayoría de las mujeres que utilizan este anillo ha tenido las hemo- rragias por interrupción previstas (98,5% de los ciclos) y una baja incidencia de pérdidas intermenstruales y sangrados irregulares (de media, en el 5,5% de los ciclos). Así mismo, un estudio comparativo del anillo vaginal de EE con etonogestrel frente a un anticoncep- tivo oral que contiene 30 µg de etinilestradiol/150 µg de levonorgestrel, que evalúa el perfil de los sangrados 54 mm A 4 mm Núcleo: Etileno de acetato de vinilo Etonogestrel Etinilestradiol Núcleo Membrana: Etileno de acetato de vinilo (110 µm) B Figura 8. Anillo vaginal estroprogestágeno con etonogestrel de frente (A) y en corte transversal(B). 826 827 828 829 830 831 832 833 834 835 836 837 838 839 840 841 842 843 844 845 846 847 848 849 850 851 852 853 854 855 856 857 858 859 860 861 862 863 864 865 866 867 868 869 870 871 872 873 874 875 876 877 878 879 880 881 882 883 884 885 886 887 888 889 890 891 892 893 894 895 896 897 898 899 900 901 902 903 904 905 906 907 908 909 910 911 912 913 914 915 916 917 Anticoncepción mediante estroprogestágenos ¶ E – 700-A-30 11Ginecología-Obstetricia
  12. 12. vaginales en 13 ciclos, mostró una baja incidencia de pérdidas o sangrados intermenstruales en las usuarias del anillo (2,0-6,4%). Por otro lado, el análisis combi- nado de los dos estudios, norteamericano y europeo, ha mostrado la buena tolerabilidad de este anticonceptivo. En estos estudios, los efectos específicos ligados a la presencia del anillo (sensación de cuerpo extraño, problemas durante las relaciones sexuales, expulsión del anillo) así como la incomodidad vaginal considerada como posiblemente relacionada con el tratamiento, son poco frecuentes, del 4,4 y 2,4%, respectivamente. Los otros efectos indeseables son: cefaleas (5,8%), vaginitis (5,6%), leucorreas (4,8%), ganancia de peso (4%), náuseas (3,2%), irritabilidad (2,8%), mastodinias (2,6%), dismenorrea (2,6%), acné (2%). Por otro lado, este anillo vaginal anticonceptivo no provoca un riesgo mayor de anomalías del cuello de útero. Además, la incidencia de vaginitis mencionadas durante el uso del anillo vaginal de EE con etonogestrel parece ser comparable a la observada en la población general. El anillo vaginal de EE con etonogestrel está desti- nado a las mujeres en edad de procrear. Se han estable- cido su eficacia y su seguridad en mujeres de edades comprendidas entre 18-40 años. Aceptabilidad del anillo vaginal de etinilestradiol con etonogestrel por las usuarias y sus parejas Esta aceptabilidad se resume en la Figura 9. Parece ser muy satisfactoria [21]. Indicaciones, contraindicaciones Este anillo vaginal está destinado en particular a las mujeres que requieren una anticoncepción de dosis bajas, eficaz y bien tolerada, que desean una adminis- tración mensual y un uso sencillo. Este anticonceptivo no debe prescribirse a mujeres que presentan contraindicaciones a los estroprogestágenos y a aquellas que presenten una hipersensibilidad a uno de los componentes del anillo. Además, algunas adverten- cias son específicas del anillo vaginal de etinilestradiol con etonogestrel: en caso de prolapso del cuello del útero, cistocele y/o rectocele o, también, en caso de estreñimiento grave o crónico, es posible que la mujer no consiga colocar correctamente el anillo y lo pierda. Un estudio abierto ha demostrado que el reinicio de los ciclos normales tras el cese del uso del anillo vaginal de etinilestradiol con etonogestrel es rápido. Conclusión Para los adeptos a la anticoncepción hormonal estro- progestágena, el anillo vaginal de etinilestradiol con etonogestrel representa un nuevo método muy atractivo por las principales razones siguientes: dosis muy peque- ñas de hormonas (en particular de etinilestradiol), eficacia, control del ciclo, tolerabilidad y aceptabilidad satisfactorias y, sobre todo, su uso mensual y no diario, como en el caso de la píldora. Por el momento, sólo el anillo vaginal de etinilestra- diol con etonogestrel está disponible en Francia. Otros anillos vaginales, que liberan estroprogestágenos como el anillo EP de nestorona, sólo progestágenos u otros Cuadro IV. Anillo vaginal con etonogestrel: índice de Pearl. Indice de Pearl IC del 95% Número de ciclos Europa ITT (errores de las usuarias + fracasos del método) 0,6 0,24-1,4 12.109 PP (fracasos del método) 0,4 0,08-1,2 9.880 Estados Unidos ITT (errores de las usuarias + fracasos del método) 1,7 0,98-2,9 11.188 PP (fracasos del método) 1,3 0,51-2,6 7.169 IC: indice de confianza; ITT: intención de tratar; PP: por protocolo. 100 % 75 % 50 % 25 % 0 % Ciclo 3 Ciclo 6 Ciclo 13 Poco y muy poco satisfechas Neutrales Satisfechas y muy satisfechas A Proporcióndeindividuos 100 % 75 % 50 % 25 % 0 % Sentido por la usuaria durante las RS Sentido por la pareja durante las RS La pareja se opone al uso del anillo Siempre/con frecuencia Ocasionalmente Nunca/rara vez B Proporcióndeindividuos Figura 9. Aceptabilidad del anillo vaginal (según [22]). A. Satisfacción general de las usuarias. B. Notado durante las relaciones sexuales (RS). n = 1.950. 918 919 920 921 922 923 924 925 926 927 928 929 930 931 932 933 934 935 936 937 938 939 940 941 942 943 944 945 946 947 948 949 950 951 952 953 954 955 956 957 958 959 960 961 962 963 964 965 966 967 968 969 970 971 972 973 974 975 976 977 . E – 700-A-30 ¶ Anticoncepción mediante estroprogestágenos 12 Ginecología-Obstetricia
  13. 13. esteroides, están en período de estudio no exclusivamente para la anticoncepción, sino también para la hormonoterapia. ■ Bibliografía [1] World Contraceptive Use. Wall Chart United Nations. Population Division; 2003. [2] Stratégies de choix des méthodes contraceptives chez la femme. AFSSAPS, ANAES, INPES; 2004. [3] Medical eligibility criteria for contraceptive use. Geneva: WHO; 2004. [4] Trussel J. Contraceptive efficacy. In: Hatcher RA, Trussel J, Stewart F, NelsonA, Cates W, Guest F, editors. Contraceptive technology: eighteenth revised edition. New York: Ardent Media; 2004. [5] Serfaty D, Gabriel R. Pilules estroprogestatives. In: Contra- ception. Paris: Masson; 2002. p. 70-90. [6] Gallo MF, Grimes DA, Schulz KF, Helmerhorst FM. Combination contraceptives; effects on weight. Cochrane Database Syst Rev 2003(2) (CD003987). [7] Moreno V, Bosch FX, Manoz N, Meijer CJ, Shah KV, Walboomers IM, et al. 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Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Serfaty D., Gabriel R., Leclercq I. Contraception par estroprogestatifs. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Gynécologie, 700-A-30, 2009. “ Punto importante El parche de EE con norelgestromina y el anillo vaginal de EE con etonogestrel son anti- conceptivos estroprogestágenos modernos de duración media: semanal para el parche, mensual para el anillo. Estos métodos sólo pueden ser beneficiosos desde el plano de la observancia. Se espera que contribuyan a reorientar la curva de las IVE, sobre todo en Francia. Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos Ilustraciones complementarias Vídeos / Animaciones Aspectos legales Información al paciente Informaciones complementarias Autoevaluación 978 979 980 981 982 983 984 985 986 987 988 989 990 991 992 993 994 995 996 997 998 999 1000 1001 1002 1003 1004 1005 1006 1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1067 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1021 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028 1029 1030 1031 1032 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040 1041 1042 1043 1044 1045 1046 1047 1048 1049 1050 1051 1052 1053 1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060 1061 1062 1063 1064 1065 1066 Anticoncepción mediante estroprogestágenos ¶ E – 700-A-30 13Ginecología-Obstetricia

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