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Nuevos medicamentos en el cáncer
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Nuevos medicamentos en el cáncer

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  • 1. Dr. Yamil López ChukenOncología Médica/Med InternaMayo 2012yamil.lopez@oncare.com.mxNuevos agentes enel tratamiento delcáncer.
  • 2. Antecedentes Paul Ehrlich, entre susdescubrimientos acuña el término de laQUIMIOTERAPIA. Agentes fueron los primeros endescubrirse (Gas Mostaza) en WWI yWWII. El primer pxs tx en 1942 LNH. Sidney Farber descubre el papel del AcFólico en LLA e inicia desarrollo deanálogos de Acido Fólico,DeVita , Principles and Practice of Oncology, 8th Edition
  • 3. Historia de la Quimioterapia
  • 4. Ciclo Celular
  • 5. Ciclo Celular
  • 6. Ciclo Celular
  • 7. Más complejidad
  • 8. Reguladores positivos (→) y negativos (—|) del ciclo celular y papel crítico de E2F en este proceso. Esos símbolos asociaroncon un * indicando el producto del gen que se expresa anormalmente en la neoplasia. Las denominaciones para loscomponentes del ciclo celular, las ciclinas, fases, y cdks son igual que mostrado en Figura 9.5. se muestran Inhibidores delcyclins en dos familias, la familia de INK4 que abarca p16, p15, p18, y p19, y la familia de CIP/Kip, incluso el p21, p27, y p57(el cf. Michalides, 1999). Bub1, gen involucrado en la segregación del cromosoma; GF, factores de crecimiento, la adherencia,componentes de adherencia celulares y vias; APC, gen de suppressor de tumor de PAF
  • 9. PPPPUbRbPPPPPPPPPPPPPRbPPP PPATRP PPRbRbPUbUbUbiquitinationUbiquitinationCyclin-HCDC25AE2FRbCDC25APMYT1p21RbPP2ARaf1p21Pp21TGFbp19(INK4D)MYT1Cyclin-D/D1Cyclin-Ep18(INK4C)p16(INK4A)p15(INK4B)Cell CycleProgressionNucleusS-Phase Genes[Cyclin-A, E,E2F, CDC2]ReplicativeScenesceceMG2ReplicativeSenescenceOffOnG1Cyclins and Cell Cycle RegulationCDK4/6ATMCDK7Cyclin-HCDK2CDK2CDK2p27(KIP1)DegradationSCFHDACsp532009ProteinLounge.comC
  • 10. ANTI NEOPLASICOSTERAPIA LOCALExtirpa o destruye el cáncer en una sola parte del cuerpo. RADIOTERAPIA RADIACIÓN EXTERNA RADIACIÓN INTERNA RADIACIÓN SISTÉMICA CIRUGÍA IVI (Instilacion IntraVesical) BCG, MitC, INF, Gem, DXR, EtcTERAPIA SISTÉMICAEnvía medicamentos o sustancias al torrente sanguíneo para destruir célulasneoplásicas en todo el cuerpo; destruye las células cancerosas diseminadas más alládel tumor original. QUIMIOTERAPIA TERAPIA HORMONAL TERAPIA BIOLÓGICA
  • 11. AGENTES ANTINEOPLASICOS Alquilantes Antibioticos AntiMTB Biologicos Hormonales Ac Monoclonales Mostazas Nitrog, deriv Plantas alcaloid, deriv Otros>80 AgentesDeVita , Principles and Practice of Oncology, 8th Edition
  • 12. 1. MEDICAMENTOS SIN ESPECIFICIDAD DE FASE: No actúan en una fase concreta sino que puedenalterar las funciones celulares en cualquier fase. Engeneral muestran una curva dosis-respuesta lineal,cuanto mayor es la dosis administrada, mayor es lafracción de células muertas. Estos medicamentos son amenudo efectivos frente a tumores de crecimientolento.Ej: agentes alquilantes, dacarbazina, antibióticoscitostáticos2. MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS DE FASE: Actúan en fases específicas, como la fase de síntesis deADN (antimetabolitos) o la fase de mitosis (alcaloidesde la Vinca). Tienen un límite en la capacidad de matar células,pero su efecto está en función de la concentración y eltiempo (si la concentración se mantiene durante untiempo entran más células en la fase letal específicadel ciclo). En general, estos agentes son más efectivos frente atumores que tienen una gran fracción de proliferacióny crecimiento (ej.: tumores que tienen una altaproporción de células que sufren división celular encualquier momento).MECANISMO DE ACCIÓN Y CICLO CELULARSITIO DE ACCIÓN SOBRE EL CICLO CELULAR:
  • 13. TratamientosBiologicosInmunoterapia Anticuerpos monoclonales(Mab) Pequeñas moléculas
  • 14. Genentech Inc.Robert A. Swanson andthe biochemist Dr.Herbert W. Boyer
  • 15. PPPPUbRbPPPPPPPPPPPPPRbPPP PPATRP PPRbRbPUbUbUbiquitinationUbiquitinationCyclin-HCDC25AE2FRbCDC25APMYT1p21RbPP2ARaf1p21Pp21TGFbp19(INK4D)MYT1Cyclin-D/D1Cyclin-Ep18(INK4C)p16(INK4A)p15(INK4B)Cell CycleProgressionNucleusS-Phase Genes[Cyclin-A, E,E2F, CDC2]ReplicativeScenesceceMG2ReplicativeSenescenceOffOnG1Cyclins and Cell Cycle RegulationCDK4/6ATMCDK7Cyclin-HCDK2CDK2CDK2p27(KIP1)DegradationSCFHDACsp532009ProteinLounge.comC
  • 16. Cambio de desarrollo empíricode drogas al razonadoEmpírico Biológicamente dirigido(blanco= “target”)Descubrimiento Basado en screeningcelular al azarBasado en receptoresMec de acción Indeterminado porscreeningBasado en selecciónEfecto farmacológico Citotoxico (irreversible) Citotoxic (reversible oirreversible)Especificidad Ninguna (toxicidad) Selectiva (menos tóxica)Dosis yadministración Ciclos (siguiendo MTD) continuo o cíclicoJimeno A, et al. Curr Cancer Ther Revs 2005;1:51–61• Se observó beneficio concomitante QT
  • 17. Principales clases de agentescon blanco molecularIntracellular actionc 0.5–2kDaOrally availableOralmoleculesMonoclonalantibodiesExtracellular actionc 150kDai.v. infusionOOH3CH3COONHNNAntisenseoligonucleotidesIntracellular actionc 10kDai.v. infusion
  • 18. Biologicos/AcMonoclonal Moléculas con blancos específicos altamenteexpresados en las células tumorales > célulasnormales En teoría eficaces con menores AE La teoría es buena, pero estas terapias“target” (blanco) aun tienen muchos de losefectos colaterales de las “viejas” QT. Ademas de otros efectos idiosincráticosrelacionados o no al mecanismo de acción.
  • 19. Inpronunci mab les o nib?(impronunciable, la verdad…) ―-omab‖: mayoritariamente DNA murino Tositumomab “-imab‖: quimerico (mezcla)murino/human DNA Rituximab, cetuximab “-umab‖: DNA humano Bevacizumab, trastuzumab, panitumumab “-inib‖: pequeña molecula inhibitoria Inhibidores de tirocin cinasa’ Imatinib, erlotinib, sorafenib, sunitinib, lapatinib
  • 20. MAB´S
  • 21. Mecanismos propuestos: -mabs Bloqueo de factores circulantes(VEGF) y bloqueo de enlaces ybloqueo de señalizacionStop division/proliferacioncelular Inhibicion competitiva por porunion a los receptores Antibody dependent cellularcytotoxicity (ADCC) citotoxicidadcelular dependiente de Ac Union a la sup celularopsonizacion y eliminacion x sistinmune (rituximab)
  • 22. Mecanismo deacción  ibs Inhibición especifica dekinasas intracelulares ,stop ciclo celular Imatinib: bcr-abl, c-kit Sorafenib: RAF kinase Erlotinib: EGFR/HER1-pathway Lapatinib: EGFR/HER2 Eliminan (o al menosdisminuyen) laseñalización cascadaabajo de proliferación
  • 23. ANTICUERPO TIPO OBJETIVO APROBACION TIPO DE CA EFECTOS ADVSAtemtuzumab Humanizado CD52 2001 LLCBevacizumab Humanizado VEFG 2004Ca colorectalmetastásicoCetuximab Quimerico EGFR 2004Ca colorectal y Cade cabeza y cuelloGentuzumab Humanizado CD33 2000 LMAPanitumumab Humano EGFR 2006 Ca colorectalErupción, eritema, exfoliación de la piel,prurito, piel seca, fisuras de la piel,paroniquia; diarrea; fatigaRituximab Quimérico CD20 1997 L. no Hodgkinfiebre, escalofríos, náuseas, cefalea,hipotensión, urticaria, angioedema, disnea,broncoespasmo, fatiga y rinitisIbritumomabMurinoconjuagoCD20 2002 L. Hodgkin cel no BTositumomab Murino CD20 2003 L. no HodgkinTrastuzumab Humanizado Her2/neu 1998 Ca de mamaFiebre y escalofríosMissailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.
  • 24. Blancos clave para agentesanti tumoralesInvasion Angiogenesis/vasculatureSignaltransductionCell cycleG1MG0SG2ApoptosisMetastasis
  • 25. Angiogenesis Los tumores necesitan vasculatura paracrecer más allá de los 2-3mm. Las células tumorales liberan diferentesfactores que estimulan la angiogenesis. Factor de crecimiento del endoteliovascular VEGF.DeVita , Principles and Practice of Oncology, 8th Edition
  • 26. Nuevas Moléculaspor tumor. Ca de Mama Trastuzumab, Lapatinib, pertuzumab Ca de Colon Bevacizumab, Cetuximab, Rogafenib Ca Renal Sunitinib, Pazopanib, Temsirulimus, Sorafenib, Bevacizumab, axitini Ca Pulmonar Crizotinib, bevacizumab, cetuximab, erlotinib Ca Cabeza y Cuello Cetuximab
  • 27. Selección detratamiento
  • 28. Efectividad detratamientos.Principales publicaciones
  • 29. Ca de Colon
  • 30. Eventos Adversos
  • 31. Efectos adversoscomunes Relacionados Infusión Hipotensión Relacionados con tasa de infusión; 1er dosis lenta Anafilaxis Premedicar con antihistaminicos Vascular (cualq q involucre VEGF; bev, sorafinib) HTA Aumento riesgo ETE/IAM/ACV Deterioro cicatrización Hx Dermatologico (cualquier farmaco que involucre EGFR; cetuximab,erlotinib) Mejora tasa resp cuando se presenta rash Precio….
  • 32. Toxicidad $$$Medicamento Indicación Via admnistración frecuencia PRECIO x ampHerceptin Ca Mama intravenosa Semanal óq/21dUSD 3,600Avastin Ovario,Colon,Riñónintravenosa c/14-21d USD 2,525Mabthera LNH Intravenosa c/21d USD 5,000Sutent Riñon Oral Mensual USD 10,465Tykerb Mama Oral Mensual USD 3,300Torisel Riñon Intravenosa Semanal USD 10,000/mIpililumab Melanoma Oral 4 dosis USD 120,000 x4 dosis
  • 33. Monitorizacióntoxicidades QTX Toxicidad hematológica Toxicidad gastrointestinal Toxicidad cardíaca Nefrotoxicidad y urotoxicidad Alopecia Toxicidad hepática Toxicidad neurológica
  • 34. Grados de toxicidadNCI COMMON TOXICITY CRITERIAFOR ADVERSE EVENTS (CTC AE)Que es CTCAE?Una referencia ―bibliografica‖ de definiciones para gradaciones de los efectos deltratamiento para cancerProposito:• Facilitar la evaluacion de las nuevas terapias, modalidades terapeuticas, ymedidas de soporte• Estandarizar los reportes de efectos adversos cruzados entre grupos ymodalidades sin importar la cronicidadhttp://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html
  • 35. Grados de toxicidadToxicidad Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4GB(x 103/L)Ñ >3,0 - <Ñ 2,0-2,9 1,0-1,9 < 1,0ANC 2000-1500 1499-1000 999-500 <500Plaq(x 103/L)Ñ >75 - <Ñ 50-74,9 25-49,9 < 25N - Ingere osuficiente↓significativaingestaIngesta casinula, requierehidratacion EV-V - 1 episódio/24 h 2-5 episódios 6-10 episódioso requierehidratacion EVNutricionparenteral,riesgo vital,colapsohemodinamDiarrea - ↑ritmo habitual y<4 MF/dia4-6 >7 o requierehidratacion EVriesgo vital,colapsohemodinam
  • 36. Grados de toxicidadToxicidad Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4Estomatitis/faringitis (mucositisfaringea/oral)- Úlcerasindoloras,eritema olevedisgeusia sinlesionesEritemadoloroso,edema oúlceras,Puede comero tragarIdem,requierehidratacionEVUlceracionsevera oRequerimPN/EN oTET PxCreatinina (N= 1mg/dL)Ñ < 1,5 x ULN 1,5-3,0 x ULN 3,1-6,0 x ULN > 6,0 x ULNBilirrubina (N= 1mg/dL)Ñ < 1,5 x N 1,5-3,0 x N > 3,0 x N
  • 37. Desarrollo a futuro
  • 38. TDM1• Bloqueador anti Her2 neu en cáncermamario el cual añadeuna molécula decitotóxico en elanticuerpoproduciendo unacitotoxicidad―selectiva‖.