Nuevos medicamentos en el cáncer

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Nuevos medicamentos en el cáncer

  1. 1. Dr. Yamil López ChukenOncología Médica/Med InternaMayo 2012yamil.lopez@oncare.com.mxNuevos agentes enel tratamiento delcáncer.
  2. 2. Antecedentes Paul Ehrlich, entre susdescubrimientos acuña el término de laQUIMIOTERAPIA. Agentes fueron los primeros endescubrirse (Gas Mostaza) en WWI yWWII. El primer pxs tx en 1942 LNH. Sidney Farber descubre el papel del AcFólico en LLA e inicia desarrollo deanálogos de Acido Fólico,DeVita , Principles and Practice of Oncology, 8th Edition
  3. 3. Historia de la Quimioterapia
  4. 4. Ciclo Celular
  5. 5. Ciclo Celular
  6. 6. Ciclo Celular
  7. 7. Más complejidad
  8. 8. Reguladores positivos (→) y negativos (—|) del ciclo celular y papel crítico de E2F en este proceso. Esos símbolos asociaroncon un * indicando el producto del gen que se expresa anormalmente en la neoplasia. Las denominaciones para loscomponentes del ciclo celular, las ciclinas, fases, y cdks son igual que mostrado en Figura 9.5. se muestran Inhibidores delcyclins en dos familias, la familia de INK4 que abarca p16, p15, p18, y p19, y la familia de CIP/Kip, incluso el p21, p27, y p57(el cf. Michalides, 1999). Bub1, gen involucrado en la segregación del cromosoma; GF, factores de crecimiento, la adherencia,componentes de adherencia celulares y vias; APC, gen de suppressor de tumor de PAF
  9. 9. PPPPUbRbPPPPPPPPPPPPPRbPPP PPATRP PPRbRbPUbUbUbiquitinationUbiquitinationCyclin-HCDC25AE2FRbCDC25APMYT1p21RbPP2ARaf1p21Pp21TGFbp19(INK4D)MYT1Cyclin-D/D1Cyclin-Ep18(INK4C)p16(INK4A)p15(INK4B)Cell CycleProgressionNucleusS-Phase Genes[Cyclin-A, E,E2F, CDC2]ReplicativeScenesceceMG2ReplicativeSenescenceOffOnG1Cyclins and Cell Cycle RegulationCDK4/6ATMCDK7Cyclin-HCDK2CDK2CDK2p27(KIP1)DegradationSCFHDACsp532009ProteinLounge.comC
  10. 10. ANTI NEOPLASICOSTERAPIA LOCALExtirpa o destruye el cáncer en una sola parte del cuerpo. RADIOTERAPIA RADIACIÓN EXTERNA RADIACIÓN INTERNA RADIACIÓN SISTÉMICA CIRUGÍA IVI (Instilacion IntraVesical) BCG, MitC, INF, Gem, DXR, EtcTERAPIA SISTÉMICAEnvía medicamentos o sustancias al torrente sanguíneo para destruir célulasneoplásicas en todo el cuerpo; destruye las células cancerosas diseminadas más alládel tumor original. QUIMIOTERAPIA TERAPIA HORMONAL TERAPIA BIOLÓGICA
  11. 11. AGENTES ANTINEOPLASICOS Alquilantes Antibioticos AntiMTB Biologicos Hormonales Ac Monoclonales Mostazas Nitrog, deriv Plantas alcaloid, deriv Otros>80 AgentesDeVita , Principles and Practice of Oncology, 8th Edition
  12. 12. 1. MEDICAMENTOS SIN ESPECIFICIDAD DE FASE: No actúan en una fase concreta sino que puedenalterar las funciones celulares en cualquier fase. Engeneral muestran una curva dosis-respuesta lineal,cuanto mayor es la dosis administrada, mayor es lafracción de células muertas. Estos medicamentos son amenudo efectivos frente a tumores de crecimientolento.Ej: agentes alquilantes, dacarbazina, antibióticoscitostáticos2. MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS DE FASE: Actúan en fases específicas, como la fase de síntesis deADN (antimetabolitos) o la fase de mitosis (alcaloidesde la Vinca). Tienen un límite en la capacidad de matar células,pero su efecto está en función de la concentración y eltiempo (si la concentración se mantiene durante untiempo entran más células en la fase letal específicadel ciclo). En general, estos agentes son más efectivos frente atumores que tienen una gran fracción de proliferacióny crecimiento (ej.: tumores que tienen una altaproporción de células que sufren división celular encualquier momento).MECANISMO DE ACCIÓN Y CICLO CELULARSITIO DE ACCIÓN SOBRE EL CICLO CELULAR:
  13. 13. TratamientosBiologicosInmunoterapia Anticuerpos monoclonales(Mab) Pequeñas moléculas
  14. 14. Genentech Inc.Robert A. Swanson andthe biochemist Dr.Herbert W. Boyer
  15. 15. PPPPUbRbPPPPPPPPPPPPPRbPPP PPATRP PPRbRbPUbUbUbiquitinationUbiquitinationCyclin-HCDC25AE2FRbCDC25APMYT1p21RbPP2ARaf1p21Pp21TGFbp19(INK4D)MYT1Cyclin-D/D1Cyclin-Ep18(INK4C)p16(INK4A)p15(INK4B)Cell CycleProgressionNucleusS-Phase Genes[Cyclin-A, E,E2F, CDC2]ReplicativeScenesceceMG2ReplicativeSenescenceOffOnG1Cyclins and Cell Cycle RegulationCDK4/6ATMCDK7Cyclin-HCDK2CDK2CDK2p27(KIP1)DegradationSCFHDACsp532009ProteinLounge.comC
  16. 16. Cambio de desarrollo empíricode drogas al razonadoEmpírico Biológicamente dirigido(blanco= “target”)Descubrimiento Basado en screeningcelular al azarBasado en receptoresMec de acción Indeterminado porscreeningBasado en selecciónEfecto farmacológico Citotoxico (irreversible) Citotoxic (reversible oirreversible)Especificidad Ninguna (toxicidad) Selectiva (menos tóxica)Dosis yadministración Ciclos (siguiendo MTD) continuo o cíclicoJimeno A, et al. Curr Cancer Ther Revs 2005;1:51–61• Se observó beneficio concomitante QT
  17. 17. Principales clases de agentescon blanco molecularIntracellular actionc 0.5–2kDaOrally availableOralmoleculesMonoclonalantibodiesExtracellular actionc 150kDai.v. infusionOOH3CH3COONHNNAntisenseoligonucleotidesIntracellular actionc 10kDai.v. infusion
  18. 18. Biologicos/AcMonoclonal Moléculas con blancos específicos altamenteexpresados en las células tumorales > célulasnormales En teoría eficaces con menores AE La teoría es buena, pero estas terapias“target” (blanco) aun tienen muchos de losefectos colaterales de las “viejas” QT. Ademas de otros efectos idiosincráticosrelacionados o no al mecanismo de acción.
  19. 19. Inpronunci mab les o nib?(impronunciable, la verdad…) ―-omab‖: mayoritariamente DNA murino Tositumomab “-imab‖: quimerico (mezcla)murino/human DNA Rituximab, cetuximab “-umab‖: DNA humano Bevacizumab, trastuzumab, panitumumab “-inib‖: pequeña molecula inhibitoria Inhibidores de tirocin cinasa’ Imatinib, erlotinib, sorafenib, sunitinib, lapatinib
  20. 20. MAB´S
  21. 21. Mecanismos propuestos: -mabs Bloqueo de factores circulantes(VEGF) y bloqueo de enlaces ybloqueo de señalizacionStop division/proliferacioncelular Inhibicion competitiva por porunion a los receptores Antibody dependent cellularcytotoxicity (ADCC) citotoxicidadcelular dependiente de Ac Union a la sup celularopsonizacion y eliminacion x sistinmune (rituximab)
  22. 22. Mecanismo deacción  ibs Inhibición especifica dekinasas intracelulares ,stop ciclo celular Imatinib: bcr-abl, c-kit Sorafenib: RAF kinase Erlotinib: EGFR/HER1-pathway Lapatinib: EGFR/HER2 Eliminan (o al menosdisminuyen) laseñalización cascadaabajo de proliferación
  23. 23. ANTICUERPO TIPO OBJETIVO APROBACION TIPO DE CA EFECTOS ADVSAtemtuzumab Humanizado CD52 2001 LLCBevacizumab Humanizado VEFG 2004Ca colorectalmetastásicoCetuximab Quimerico EGFR 2004Ca colorectal y Cade cabeza y cuelloGentuzumab Humanizado CD33 2000 LMAPanitumumab Humano EGFR 2006 Ca colorectalErupción, eritema, exfoliación de la piel,prurito, piel seca, fisuras de la piel,paroniquia; diarrea; fatigaRituximab Quimérico CD20 1997 L. no Hodgkinfiebre, escalofríos, náuseas, cefalea,hipotensión, urticaria, angioedema, disnea,broncoespasmo, fatiga y rinitisIbritumomabMurinoconjuagoCD20 2002 L. Hodgkin cel no BTositumomab Murino CD20 2003 L. no HodgkinTrastuzumab Humanizado Her2/neu 1998 Ca de mamaFiebre y escalofríosMissailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.
  24. 24. Blancos clave para agentesanti tumoralesInvasion Angiogenesis/vasculatureSignaltransductionCell cycleG1MG0SG2ApoptosisMetastasis
  25. 25. Angiogenesis Los tumores necesitan vasculatura paracrecer más allá de los 2-3mm. Las células tumorales liberan diferentesfactores que estimulan la angiogenesis. Factor de crecimiento del endoteliovascular VEGF.DeVita , Principles and Practice of Oncology, 8th Edition
  26. 26. Nuevas Moléculaspor tumor. Ca de Mama Trastuzumab, Lapatinib, pertuzumab Ca de Colon Bevacizumab, Cetuximab, Rogafenib Ca Renal Sunitinib, Pazopanib, Temsirulimus, Sorafenib, Bevacizumab, axitini Ca Pulmonar Crizotinib, bevacizumab, cetuximab, erlotinib Ca Cabeza y Cuello Cetuximab
  27. 27. Selección detratamiento
  28. 28. Efectividad detratamientos.Principales publicaciones
  29. 29. Ca de Colon
  30. 30. Eventos Adversos
  31. 31. Efectos adversoscomunes Relacionados Infusión Hipotensión Relacionados con tasa de infusión; 1er dosis lenta Anafilaxis Premedicar con antihistaminicos Vascular (cualq q involucre VEGF; bev, sorafinib) HTA Aumento riesgo ETE/IAM/ACV Deterioro cicatrización Hx Dermatologico (cualquier farmaco que involucre EGFR; cetuximab,erlotinib) Mejora tasa resp cuando se presenta rash Precio….
  32. 32. Toxicidad $$$Medicamento Indicación Via admnistración frecuencia PRECIO x ampHerceptin Ca Mama intravenosa Semanal óq/21dUSD 3,600Avastin Ovario,Colon,Riñónintravenosa c/14-21d USD 2,525Mabthera LNH Intravenosa c/21d USD 5,000Sutent Riñon Oral Mensual USD 10,465Tykerb Mama Oral Mensual USD 3,300Torisel Riñon Intravenosa Semanal USD 10,000/mIpililumab Melanoma Oral 4 dosis USD 120,000 x4 dosis
  33. 33. Monitorizacióntoxicidades QTX Toxicidad hematológica Toxicidad gastrointestinal Toxicidad cardíaca Nefrotoxicidad y urotoxicidad Alopecia Toxicidad hepática Toxicidad neurológica
  34. 34. Grados de toxicidadNCI COMMON TOXICITY CRITERIAFOR ADVERSE EVENTS (CTC AE)Que es CTCAE?Una referencia ―bibliografica‖ de definiciones para gradaciones de los efectos deltratamiento para cancerProposito:• Facilitar la evaluacion de las nuevas terapias, modalidades terapeuticas, ymedidas de soporte• Estandarizar los reportes de efectos adversos cruzados entre grupos ymodalidades sin importar la cronicidadhttp://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html
  35. 35. Grados de toxicidadToxicidad Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4GB(x 103/L)Ñ >3,0 - <Ñ 2,0-2,9 1,0-1,9 < 1,0ANC 2000-1500 1499-1000 999-500 <500Plaq(x 103/L)Ñ >75 - <Ñ 50-74,9 25-49,9 < 25N - Ingere osuficiente↓significativaingestaIngesta casinula, requierehidratacion EV-V - 1 episódio/24 h 2-5 episódios 6-10 episódioso requierehidratacion EVNutricionparenteral,riesgo vital,colapsohemodinamDiarrea - ↑ritmo habitual y<4 MF/dia4-6 >7 o requierehidratacion EVriesgo vital,colapsohemodinam
  36. 36. Grados de toxicidadToxicidad Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4Estomatitis/faringitis (mucositisfaringea/oral)- Úlcerasindoloras,eritema olevedisgeusia sinlesionesEritemadoloroso,edema oúlceras,Puede comero tragarIdem,requierehidratacionEVUlceracionsevera oRequerimPN/EN oTET PxCreatinina (N= 1mg/dL)Ñ < 1,5 x ULN 1,5-3,0 x ULN 3,1-6,0 x ULN > 6,0 x ULNBilirrubina (N= 1mg/dL)Ñ < 1,5 x N 1,5-3,0 x N > 3,0 x N
  37. 37. Desarrollo a futuro
  38. 38. TDM1• Bloqueador anti Her2 neu en cáncermamario el cual añadeuna molécula decitotóxico en elanticuerpoproduciendo unacitotoxicidad―selectiva‖.

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