Enfermedades geneticas.
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    Enfermedades geneticas. Enfermedades geneticas. Presentation Transcript

    • ENFERMEDADES GENÉTICAS.
    • MUTACIONES. Cambio permanente en el DNA. Mutaciones que Mutaciones que afectan a las afectan a las células germinales células somáticas No causan Se transmiten a la enfermedades progenie. hereditarias. Son importantes pueden dar lugar a en la génesis de enfermedades cánceres y algunas hereditarias. malformaciones congénitas.
    • SE CLASIFICAN DE ACUERDO A LAIMPORTANCIA DEL CAMBIO GENÉTICO.
    • MUTACIONES DEL GENOMA.Perdida o ganancia de cromosomas enteros, dando lugar a monosomías o trisomías. El síndrome de El síndrome Turner Down es un o monosomía X es trastorno genético una enfermedad causado por la genética caracterizada presencia de una por la presencia de un copia extra solo cromosoma X. del cromosoma 21.
    • MUTACIONES DE UN CROMOSOMA.Derivan del reordenamiento del material genético y dan lugar a cambios estructurales visibles en el cromosoma. El síndrome del maullido El síndrome de Pallister- de gato o Cri du Chat es Killian es una enfermedad una enfermedad genética rara, que tiene congénita infrecuente con lugar debido a la anómala alteración cromosómica presencia extra provocada por un tipo de del isocromosoma 12p, el deleción del brazo corto brazo corto del cromosoma del cromosoma 5. 12. isocromosoma: cromosoma que ha perdido un brazo y el otro se ha duplicado de manera especular, dando lugar a una monosomía parcial debido al brazo perdido, y a una trisomía parcial, debido al brazo duplicado
    • MUTACIONES GÉNICAS SUBMICROSCÓPICASEstas pueden dar lugar a una deleción parcial o completa de un gen, o mas a menudo, afectar una única base.
    • MUTACIONES PUNTUALES EN Cambio en un solo par de bases. LAS SECUENCIAS DE CODIFICACIÓN:• Una mutación puntual (sustitución de una única base.)• Puede alterar el código en un triplete de bases y dar lugar a la sustitución de un aminoácido por otro.• Anemia de células falciformes. Mutación Mutación No Conservadora conservadora
    • MUTACIONES EN LAS SECUENCIAS DE NO CODIFICACIÓN:• Las mutaciones que no afectan a los exones también pueden dar lugar a efectos perjudiciales.• Transcripción es regulada por secuencias promotoras y potenciadoras.• Cuando las mutaciones afectan a estas secuencias Reducción reguladoras pueden interferir de la falta total de la con la unión de los factores de transcripción trascripción la transcripción.• Anemias hemolíticas hereditarias.
    • DELECIONES O INSERCIONESPequeñas deleciones oinserciones que afectan a lasecuencia de codificación.Causan alteraciones en lasecuencia de lectura del DNA.a) Síntesis de proteína anormal con ausencia de uno o mas aminoácidos Deleción de una sola base.b) Mutaciones con desplazamientoMutaciones con desplazamiento
    • RESUMEN. La transcripción Pueden puede estar La traducción Puede dar interferir con inhibida por esta afectada lugar a la la síntesis de deleciones de si se crea un formación de proteínas a genes y codón de una proteínavarios niveles. mutaciones parada. anormal. puntuales.
    • ENFERMEDADES MENDELIANAS.
    • 1) El número de trastornos mendelianos ha aumentado en grandes proporciones.2) Se estima que todo individuo es portador de 5 a 8 genes anormales.3) La mayoría de estos trastornos son recesivos4) 80-85% son familiares, el resto son mutaciones.
    • LEYES DE MENDEL.Las leyes de Mendel explican y predicen cómo van a ser lascaracterísticas de un nuevo individuo, partiendo de losrasgos presentes en sus padres y abuelos. Los caracteres se heredan de padres a hijos, pero nosiempre de forma directa, puesto que pueden ser dominanteso recesivos. Los caracteres Los caracteres recesivos pueden dominantes se permanecer latentes, manifiestan sin desaparecer, para siempre en todas surgir y manifestarse en generaciones las generaciones posteriores.
    • PRIMERA LEY DE MENDEL O LEY DE LA UNIFORMIDAD.Establece que si se cruzan dos razas puraspara un determinado carácter:a) De los dos alelos, solamente se manifiesta aquél que es dominante (A), mientras que el recesivo (a) permanece oculto.b) La primera ley de Mendel se cumple también para el caso en que un determinado gen de lugar a una herencia intermedia.
    • SEGUNDA LEY DEMENDEL O LEY DE LA SEGREGACIÓN.Establece que loscaracteres recesivos, alcruzar dos razas puras,quedan ocultos en laprimera generación,reaparecen en la segundaen proporción de uno a tresrespecto a los caracteresdominantes.
    • TERCERA LEY DE MENDEL O LEY DE LA INDEPENDENCIA DE CARACTERES.Se conoce esta ley como lade la herenciaindependiente decaracteres, y hacereferencia al caso de quese contemplen doscaracteres distintos.Cada uno de ellos setransmite siguiendo lasleyes anteriores conindependencia de lapresencia del otro carácter.
    • PATRONES DE TRANSMISIÓN DE LASENFERMEDADES MONOGÉNICAS
    • A un individuo le basta recibir el alelo anormal de uno de los padres para heredar la enfermedad. Como regla, la mitad Al menos uno de losde la descendencia de ENFERMEDADES padres suele estarun afectado hereda la afectado. afección AUTOSÓMICAS DOMINANTES. Afecta por igual a hombres y a mujeres, ambos pueden transmitir la enfermedad.
    • Enfermedades autosómicas dominantes. Algunos pacientes Los individuos no tiene padres afectados tienen afectados. En muchasun riesgo del 50% enfermedades la • Su enfermedad se de posibilidades edad de inicio debe a nuevas de que su hijo mutaciones que esta retrasada. herede la afectan al ovulo o afección. espermatozoide de los que derivan.
    • ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES. Sistema Enfermedad Nervioso • Neurofibromastosis Urinario • Enfermedad renal poliquistica. Metabólico • Hipercolesterolemia Familiar Hematopoyético Esclerosis hereditaria Esquelético • Osteogénesis imperfecta (huesos de cristal).
    • ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS RECESIVAS. un individuo Ladebe recibir el característica Incluyen casi El inicio suelealelo anormal Se afectan por puede saltar todos los presentarse de ambos igual hombres varias errores precozmente padres para y mujeres. generaciones innatos del en la vida. heredar la sin metabolismo. enfermedad. manifestarse.
    • Riesgo derecurrencia25%
    • TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS.Sistema EnfermedadMetabólico. • Fibrosis quística • Fenilcetonuria • Homocistinuria • Enfermedad de wilson. • Hemocromatosis • Enfermedad por almacenamiento de glucogeno.Hematopoyético. • Anemia de células falciformesEndocrino. • Hiperplasia suprarrenal congénita.Nervioso • Atrofias musculares neurogénicas
    • ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA X. Enfermedades ligadas al sexo. XX XY Mujer. Hombre. Los varones con mutaciones que afectan a los genesligados al cromosoma Y suelen ser infértiles y por lo tanto no existe herencia ligada al cromosoma Y.
    • Las enfermedades ligadas al cromosoma X pueden ser debidas a la presencia de un número anormal de copiasdel cromosoma X o a mutaciones de genes presentes en el mismo. Un varón afectado La mujer no suele no transmite la expresar el cambio enfermedad a sus fenotípico completo hijos varones pero debido al otro alelo todas las hijas son normal. portadoras.
    • ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA XSistema EnfermedadMusculoesquelético • Distrofia muscular de DechenneSangre • Deficiencia de Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.Inmunitario • Agammaglobulinemia.Metabólico • Diabetes Insípida.Nervioso. • Sindrome del cromosoma x frágil.
    • BASES BIOQUÍMICAS Y MOLECULARES DE LAS ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS) El defecto genético puede dar lugar a la Las enfermedades mendelianas formación de unaderivan de alteraciones que afectan a proteína anormal o a una genes únicos. reducción en la generación del producto génico. Los efectos fenotípicos de una mutación pueden ocurrir Directamente: • por anomalías en la proteína codificada por el gen mutante. Indirectamente: • por las interacciones de la proteína mutante con otras proteínas normales.
    • LOS MECANISMOS IMPLICADOS EN LASENFERMEDADES MONOGÉNICAS SEPUEDEN CLASIFICAR EN CUATROCATEGORÍAS:
    • 1. DEFECTOS ENZIMÁTICOS Y SUS CONSECUENCIASLas mutaciones pueden dar lugar a : 1. La síntesis de una 2. Una cantidad enzima defectuosa reducida de un con una actividad enzima normal. disminuida. La consecuencia es un bloqueo metabólico.
    • Víametabólica Enfermedades Acumulación por del sustrato. almacenamient o lisosomal. Deficiencia de Cantidad melanina por disminuida de falta de producto final. tirosinasa. Albinismo.
    • 2. DEFECTOS EN LOS RECEPTORES DE MEMBRANAY LOS SISTEMAS DE TRANSPORTE.Muchas sustancias tienen que ser transportadas activamente a través de la membrana. Endocitosis Proteína de mediada por transporte. receptores.
    • Reducción en la Transporte defectuoso síntesis o en la función al interior de la célulaHipercolesteronemia de los receptores de la y secundariamente a familiar. lipoproteina de baja una síntesis excesiva densidad. de colesterol.
    • 3. ALTERACIONES EN LA ESTRUCTURA, FUNCIÓN OCANTIDAD DE PROTEÍNAS NO ENZIMÁTICAS. Defectos en la Anemia de estructura de la células Se caracteriza molécula de la falciformes hemoglobina.
    • Tienden a obstruir la circulación de lasangre por los vasos sanguíneos de las extremidades y los órganos. Dolor, infecciones graves y lesiones de órganos
    • 4. REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS DETERMINADASGENÉTICAMENTE.Ciertas deficiencias enzimáticas determinadasgenéticamente quedan desenmascaradas sólodespués de la exposición del individuo a algunosfármacos. pero con la administración de “ • Deficiencia del antipalúditico primaquina” enzima: glucosa-6-fosfato • Se producen deshidrogenasa. anemia hemolítica grave. en condiciones normales, su deficiencia no da lugar a una enfermedad.
    • TIPO/FUNCIÓN EJEMPLO ENFERMEDADDE LA PROTEÍNAEnzima • Fenilalanina hidroxilasa • FenilcetonuriaInhibidor enzimático • α-antitripsina • Enfermedad hepáticaReceptor • Receptor de lipoproteína • Hipercolesterolemia de baja densidad familiar• Transporte • Hemoglobina • Anemia de célulasOxígeno falciformes• Estructural • Colágeno • Osteogénesis imperfecta.• Regulación del • Proteína Rb • Retinoblastoma crecimiento hereditario
    • Es un trastorno de los tejidos conjuntivos, que cursa concambios en el esqueleto, los ojos y el aparato cardiovascular. Un 70-85% de los casos son familiares y se heredan de forma autosómica dominante, mientras que el resto son esporádicos y se producen por mutaciones de novo.Una mutación de novo es una mutación que aparece por primera vez en una familia. Ni los padres ni los abuelos presentan esta alteración genética.Es el resultado de una mutación nueva en una célula germinal de los padres.
    • Es un defecto de la Fibrilina 1glucoproteína extracelular. Principal componente de Producción de una fibrilina 1 las microfibrillas de la anormal, aunque muchas de las matriz extracelular.manifestaciones se pueden explicar por cambios en las propiedadesmecánicas de la matriz extracelular El exceso de trasmisión de señales mediante TGF-beta tiene efectos negativos sobre el desarrollo del músculo liso vascular y la integridad de la matriz extracelular.
    • Las alteraciones esqueléticas:• Son las más llamativa.• Es típico que el paciente sea inusualmente alto, con extremidades largas y dedos afilados y largos en manos y pies son laxos.• Lo que sugiere que tiene doble articulación.• Es típico que el pulgar se puede hiperextender hasta la muñeca.• La cabeza característica es dolicocéfala (larga), con abombamiento de las eminencias frontales y rebordes supraorbitarios prominentes.• Pueden aparecer distintas malformaciones vertebrales, como cifosis, escoliosis o rotación o deslizamiento de las vértebras torácicas o lumbares.• El tórax muestra un aspecto deformado (pectus excavatum): esternón deprimido en profundidad o deformidad en tórax de paloma.
    • Cambios oculares:• La alteración más características es una subluxación bilateral o luxación del cristalino: se llama ectopia lentis.
    • Lesiones cardiovasculares:• Pueden amenazar la vida del paciente.• Las dos lesiones más frecuentes son prolapso de la válvula mitral y, con mayor importancia, la dilatación de la aorta ascendente por necrosis quística.• El exceso de trasmisión de señales mediante TGF-beta en la adventicia contribuye posiblemente también en la dilatación de la aorta.
    • Se debe al defecto en la síntesis ola estructura del colágeno fibrilar. Fibras anormales de colágeno anormales con tienen una fuerza tensil La piel es adecuada, la piel es hiperextensible y extremadamente las articulaciones son hipermóviles. distensible, frágil y vulnerable a los traumatismos.El defecto básico del tejido conjuntivo puede ocasionar graves complicacionesinternas, entre ellas rotura de colon y de las arterias de gran calibre, fragilidad ocular con rotura de córnea y desprendimiento de la retina y hernia diafragmática.
    • • Se debe a alteración del colágeno SED de tipo de tipo II. vascular: • Mutaciones que afectan al gen COL3A1. SED de tipo • El defecto fundamental se localiza artrocalasia y la en la conversión del procolágenodermatosparaxis: de tipo 1 en colágeno. • Mutaciones en los genes (COL5A1 SED de tipo y COL5A2) estructurales del clásico: colágeno tipo V.
    • Cromosoma 19 Es una enfermedad consecuencia de una mutación del gen que codifica el receptor para LDL, que está implicada en el transporte y metabolismo del colesterol.Carecen de receptores de LDL, al tener mutado ambos alelos del gen, presentando concentraciones muyelevadas de colesterol plasmático total. Se producirá una acumulación de colesterol en sangre, facilitándose la formación de placas ateromatosas
    • Las mutaciones del gen del LDLr causantes de HF se suelen dividir en 5 clases:•Mutación tipo 1: es la más frecuente y en ella los alelos son nulos,impidiéndose la síntesis de cualquier receptor. Se pueden producir alelosnulos por deleciones que eliminan el promotor del LDLr, de modo que no seproduce ARN mensajero (ARNm). También se originan por mutaciones queafectan a la unión o por grandes deleciones, que producen un ARNm detamaño anormal.ƒ•Mutación tipo 2: los alelos son defectuosos para el transporte, ya que lasproteínas codificadas del receptor no adoptan una estructura tridimensionaladecuada, quedando bloqueadas completa o parcialmente en el proceso detransporte entre el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi.•Mutación tipo 3: los alelos son defectuosos para la unión, codificando lasproteínas del receptor y siendo transportadas a la superficie celular de formanormal, pero careciendo de la capacidad de unión a las partículas LDL.
    • •ƒ ƒ Mutación tipo 4: los alelos son defectuosos para lainternalización, codificando proteínas que se transportan a lasuperficie celular y se unen a la LDL normalmente, pero siendoincapaces de agruparse en vesículas recubiertas de clatrina y portanto, no internalizando las LDL unidas.ƒ•Mutación tipo 5: los alelos son defectuosos para el reciclado,codificando receptores que unen e internalizan el ligando en vesículasrecubiertas de clatrina, pero sin liberar el ligando en el endosoma ypor tanto, sin reciclarse a la superficie celular.
    • Además de por falta de enzimas, las enfermedades pordepósito lisosómico se pueden deber a falta de una proteínaesencial para la función normal del lisosoma. Ejemplos son: • Ausencia de un activador de enzimas o proteínas protectora. • Ausencia de una proteína activadora de un sustrato, algunos casos, las proteínas que reaccionan con el sustrato para facilitar su hidrólisis pueden faltar o ser defectuoso. • Ausencia de un proteína de transporte necesaria para la eliminación del material digerido de los lisosomas.
    • •Enfermedad de Tay-Sachs •Enfermedad de Sandhoff •Gangliosidosis GM2 variante de ABEs la forma más frecuente de gangliosidiosisGM2, se debe a la mutación en el locus de la subunidad alpha en el cromosoma 15 y produce una deficiencia grave de hexosaminidasa A.
    • La afectación neuronal en los sistema nervioso central y autónomo y en la retina marca el cuadro clínico. Neuronas balonizadas con vacuolas citoplasmáticos, cada una de las cuales corresponde a un lisosoma muy distendido repleto de Gangliósidos.Con el tiempo se produce una destrucción progresiva de las neuronas,proliferación de la microglia y acumulación de lípidos complejos en los fagocitos de la sustancia cerebral. Y sucede algo parecido en el cerebelo y también en las neuronas de los ganglios basales, tronco encefálico, médula espinal así como neuronas del SNA.
    • Aparición de Las células ganglionares de la retina mancha rojo también aparecen tumefactas por la cereza. acumulación de gangliósido GM2,especialmente los márgenes de la mácula.Los lactantes afectados pueden parecer normales al nacer. Se produce un deterioro motor y mental imparable, Pero hacia los 6 meses que comienza como de edad se manifiestan incoordinación motora, ya síntomas y signos de retraso mental que culmina la enfermedad. en flacidez muscular, ceguera y demencia.
    • Cromosoma Se caracterizan por la acumulación en los 11p15.4 lisosomas de esfingomielina por una deficiencia de esfingomielinasa.La enfermedad de tipos A es una forma grave de lactantes, con extensa afectación neurológica, importantes acumulaciones viscerales de esfingomielina y atrofiaprogresiva con muerte precoz en los tres primeros años de vida. La enfermedad tipo B se asocia a organomegalia, pero en general no se afecta el sistema nervioso central y estos enfermos llegan a adultos.
    • Las células afectadas aumenta de tamaño y llegan alcanzar 90 mm de diámetro, por la distensión de los lisosomas. Aumento de tamaño en los ganglios linfáticos en todo el cuerpo. Las circunvoluciones Se crean innumerables vacuolas pequeñas encefálicas están de tamaño uniforme, lo que da un aspectohundidas y se observa espumoso al citoplasma. ensanchamiento de los surcos. El tiempo provoca la muerte celular son perdida de sustancia Las células espumosas fagocitarias cerebral. repletas de lípidos se distribuyen de forma amplia por el bazo, el hígado, los ganglios linfáticos, médula ósea, las amígdalas, el aparato digestivo y los pulmones.
    • Células espumosas.
    • Las mutaciones de dos genes relacionado NPC1 y NPC2 son los responsables de este cuadro. Se debe a un defecto primario en el trasporte de los lípido. Las células afectadas acumulan colesterol además de los gangliósidos GM1 y GM2. La forma de presentación más frecuente comienza en lainfancia con ataxia, parálisis de la mirada, distonía, dissartria y regresión psicomotora.