VIH SIDA JUAN  VILLENA  VIZCARRA UNMSM  HNGAI
 
Replicación  Viral <ul><li>Las poblaciones del VIH-1 replican como distribuciones complejas de genomas diferentes, pero ge...
<ul><li>L as cepas virales que circulan alrededor del mundo presentan gran heterogeneidad de genotipos distribuidos como a...
<ul><li>La gran heterogeneidad genética del VIH-1 es el resultado de la elevada tasa de mutación que se genera durante la ...
<ul><li>La tasa de mutación se define como el número de bases incorrectamente incorporadas por nucleótido y por ciclo de r...
<ul><li>El  número de veces que la ARN polimerasa incorpora un nucleótido erróneo es del orden de 10  a la 3  -   10  a la...
<ul><li>La razón principal de la alta tasa de mutación es que las ARN polimerasas y las retrotranscriptasas (RT) carecen d...
<ul><li>Toda población de virus ARN presenta una secuencia definida estadísticamente llamada secuencia promedio o consenso...
<ul><li>Las cuasiespecies constituyen un reservorio de variantes virales, que representan un amplio rango de fenotipos con...
<ul><li>El tamaño poblacional es de gran importancia en la heterogeneidad genética. En un individuo infectado por el VIH-1...
<ul><li>Los análisis filogenéticos obtenidos con base en sus secuencias génicas, principalmente de los genes pol y env, ha...
Subtipos del VIH  A C B D G H F E Grupo O, N VIH-2 Grupo M 20 -30%  diferencia Hu, et al JAMA 1996
TR del VIH-1 subtipo C  La distancia genética en  la Transcriptasa Reversa entre secuencias del subtipo C
<ul><li>Desde el punto de vista genético los virus están provistos de una gran capacidad de adaptación a los cambios intro...
<ul><li>1. La retrotranscriptasa que carece de actividad exonucleasa 3' 5', que actúa como correctora de errores </li></ul...
<ul><li>Como las mutaciones aparecen de forma espontánea y simplemente se seleccionan bajo la presión selectiva de los fár...
<ul><li>Se conocen como  mutaciones primarias  aquellas alteraciones en el material genómico que una vez expresadas darán ...
<ul><li>Las  mutaciones secundarias  se van acumulando en el genoma viral que ya posee mutaciones primarias con la finalid...
<ul><li>Tanto la transcriptasa reversa como la proteasa del VIH-1 han sido seleccionadas como potenciales blancos terapéut...
Bases  Biológicas <ul><li>Genoma del VIH tiene aproximadamente 10.000 bases de nucleótidos. </li></ul><ul><li>Tasa  de  er...
Bases Biológicas <ul><li>Probabilidad de una mutación diaria </li></ul><ul><li>Una variante viral resistente a drogas “exi...
Qué causa Mutaciones Resistentes? <ul><li>La dinámica viral, tasa de mutación, y tamaño del genoma  predice que VIH desarr...
Definiciones de Mutación <ul><li>Mutaciones Primarias  – Selección temprana con efecto generalmente perceptible sobre la s...
Patrones de Resistencia y Resistencia cruzada <ul><li>Ciertas mutaciones se producen por más de una droga pero el grado de...
DINAMICA DE TRANSMISION DE LAS  ITS/VIH  DE ACUERDO CON EL TIPO DE POBLACION Nucleo de Transmisión GEPETS Población Genera...
Epidemia de Bajo Nivel: Prevalencia en GEPETS: < 5% Prevalencia en Gestantes: < 1% Epidemia Concentrada: Prevalencia en GE...
Epidemia de Bajo Nivel (Incipiente) Redes de Intercambio Sexual en la Dinamica de transmisión poblacional del VIH Según ni...
Epidemia Concentrada Redes de Intercambio Sexual en la Dinamica de transmisión poblacional del VIH Según niveles de la Epi...
Epidemia Generalizada Redes de Intercambio Sexual en la Dinamica de transmisión poblacional del VIH Según niveles de la Ep...
Estructura Genética del VIH gag pol env nef vif vpr rev tat vpu p55 gp160 p17  p24  p9  p6  gp120  gp41 MA  CA  NC  p10  p...
Representación Esquemática Estructura del Virus de  Inmunodeficiencia Humana Estructura del Virus de  Inmunodeficiencia Hu...
Genética del VIH Incrementa la replicación viral in vivo e in vitro. Regulación negativa de CD4 y MHC Factor de regulación...
Mecanismo de Ingreso del VIH 3c. Fusion Completa 1. Union al CD4 3b. Interaccion CXCR4 CCR5 3a. Anclaje CD4 2. Interaccion...
 
 
PATOGENESIS DEL VIH TR c-DNA RNA g PROTEASA HIV VIRION  MADURO DNA CROMOSOMAL DNA PROVIRAL SINTESIS PROTEICA VIRAL Int
EVOLUCION CLINICA  E  INMUNOLOGICA Adaptado de Pantaleo y col. Viremia plasmática cultivable (título dilucional) Recuento ...
DIAGNOSTICO <ul><li>DETECCION DE ANTICUERPOS SERICOS </li></ul><ul><li>DETECCION DEL VIRUS  O  ANTIGENOS  VIH  SERICOS </l...
ELISA  FALSO POSITIVO <ul><li>MALIGNIDAD HEMATOLOGICA </li></ul><ul><li>INFECCION POR  VIRUS DNA </li></ul><ul><li>DESORDE...
ELISA  FALSO NEGATIVO <ul><li>PERIODO  DE  VENTANA </li></ul><ul><li>TERAPIA INMUNOSUPRESORA </li></ul><ul><li>TRANSFUSION...
WB  FALSO  POSITIVO  E  INDETERMINADO <ul><li>RIBONUCLEOPROTEINAS HUMANAS NORMALES </li></ul><ul><li>OTROS  RETROVIRUS  HU...
Recuento de Linfocitos T  CD4 (Cel/mm 3 )  SEMANAS 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 <ul><li>INFECCION </li></ul><ul><li>PR...
PATOGENIA <ul><li>DEFICIT DE LINFOCITOS CD4 PRODUCE </li></ul><ul><li>INFECCIONES OPORTUNISTAS </li></ul><ul><li>TUMORES  ...
RESPIRATORIO RESPIRATORIO
TUBERCULOSIS TIPICA
TBC TRATADA
TUBERCULOSIS TUBERCULOSIS CD4 CD4
TBC TRATADA
TUBERCULOSIS TUBERCULOSIS CD4 CD4
NEUMONIA TBC NEUMONIA TBC CD4 CD4
TBC CAVITARIA TBC CAVITARIA
TBC CAVITARIA
TBC MILIAR
DERRAME TBC
PNEUMOCYSTIS PNEUMOCYSTIS DISNEA DISNEA TOS SECA TOS SECA
PNEUMOCYSTIS INFILTRADO INTERSTICIAL
PCP PNEUMOTORAX
PCP-DRENAJE
TUBERCULOSIS POST ESTEROIDES
HISTOPLASMOSIS
NEUMONIA BACTERIANA
NEUMONIA BACTERIANA  EN RESOLUCION
NEUMONIA RESUELTA
Neumonía CMV
COMPROMISO NEUROLOGICO
TOXOPLASMOSIS TOXOPLASMOSIS MULTIPLE MULTIPLE
TOXOPLASMOSIS TOXOPLASMOSIS MULTIPLE MULTIPLE
POSTTRATAMIENTO POSTTRATAMIENTO PROFILAXIS  PROFILAXIS
toxoplasmosis
TUBERCULOSIS  TUBERCULOSIS  LESION UNICA LESION UNICA DIAGNOSTICO POR BIOPSIA  DIAGNOSTICO POR BIOPSIA
TBC TBC LESION UNICA LESION UNICA
BIOPSIA CEREBRAL BIOPSIA CEREBRAL DIAGNOSTICO DIAGNOSTICO CULTIVO CULTIVO
Leucoencefalopatia multifocal progresiva
Retinitis CMV
DIGESTIVO DIGESTIVO
TBC INTESTINAL
HEPATITIS B HEPATOCARCINOMA AMEBOMA
CANDIDIASIS
CANDIDA
Herpes perianal
HERPES SIMPLE HERPES SIMPLE CANDIDIASIS CANDIDIASIS CONDILOMAS CONDILOMAS
KAPOSI
HERPES ZOSTER
CRIPTOCOCOSIS
CRIPTOCOCOSIS
Herpes zoster
VIH RECEPTOR RNA GENOMICO C-DNA DNA DOBLE CADENA NO INTEGRADO CROMOSOMA  DEL HUESPED DNA PROVIRAL RNAm VIRAL PARTICULA VIH...
 
INFECCION POR VIH EVOLUCION  DE  LAS  ESTRATEGIAS  DE  TRATAMIENTO 0  4  8  12  16  20  24 0  4  8  12  16  20  24 0  4  8...
Nº DE INFECCIONES OPORTUNISTAS POR  100 PERSONAS - AÑOS DECLINACION DE I.O. CON EL USO INCREMENTADO DE INHIBIDORES DE PROT...
MUERTES POR 100 PERSONAS - AÑOS DECLINACION DE LA MORTALIDAD CON EL USO INCREMENTADO DE INHIBIDORES DE PROTEASA 1994  1995...
TERAPIA VIH: LOGROS REDUCCION DRAMATICA DE  LA   MORTALIDAD REDUCCION DRAMATICA EN LA   MORBILIDAD REDUCCION DRAMATICA EN ...
PROBABILIDAD DE DESARROLLAR SIDA EN TRES AÑOS CARGA VIRAL PLASMATICA (copias/ml) 32.6% 32.6% 42.9% 64.4% 85.5% 9.5% 16.1% ...
RIESGO DE PROGRESIÓN A SIDA CON MENOS DE 350 CELULAS CD4
RIESGO DE PROGRESION A SIDA CON CELULAS CD4 ENTRE 351 Y 500
RIESGO DE PROGRESION A SIDA CON MAS DE 500 CELULAS  CD4
CICLO DE VIDA DEL VIH TR c-DNA RNA g PROTEASA HIV VIRION  MADURO DNA CROMOSOMAL DNA PROVIRAL SINTESIS PROTEICA VIRAL Int
ANTIRETROVIRALES NITR  NNITR   ZIDOVUDINA  NEVIRAPINE LAMIVUDINA  DELAVIRDINE  STAVUDINA  EFAVIRENZ DIDANOSINA ZALCITABINA...
INHIBIDORES NUCLEOSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA <ul><li>ZIDOVUDINA  (ZDV  O  AZT) </li></ul><ul><li>DIDANOSINA (DDI) <...
INHIBIDORES DE PROTEASA <ul><li>SAQUINAVIR </li></ul><ul><li>RITONAVIR </li></ul><ul><li>INDINAVIR </li></ul><ul><li>NELFI...
INHIBIDORES NO NUCLEOSIDOS DE  TRANSCRIPTASA REVERSA <ul><li>EFAVIRENZ </li></ul><ul><li>NEVIRAPINA </li></ul><ul><li>DELA...
OTRAS DROGAS ANTIRRETROVIRALES <ul><li>INHIBIDORES NUCLEOTIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA: </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul>...
TERAPIA ANTIRRETROVIRAL COLUMNA  A COLUMNA  B -INDINAVIR -ZDV + DDI -NELFINAVIR -ZDV + 3TC -RITONAVIR  -D4T + 3TC -SAQUINA...
ESQUEMAS ANTIRRETROVIRALES ALTERNATIVOS <ul><li>COLUMNA  A COLUMNA  B </li></ul><ul><li>-ABACAVIR -DDI + 3TC </li></ul><ul...
ESQUEMAS GENERALMENTE NO RECOMENDADOS <ul><li>-HIDROXIÚREA COMO PARTE DEL </li></ul><ul><li>ESQUEMA ANTIRRETROVIRAL </li><...
ESQUEMAS NO RECOMENDADOS <ul><li>-CUALQUIER MONOTERAPIA </li></ul><ul><li>-DDC + DDI </li></ul><ul><li>-DDC + D4T </li></u...
POTENCIACION DE INHIBIDORES DE PROTEASA <ul><li>RESULTA EN: </li></ul><ul><li>INCREMENTO DE EXPOSICION A LOS IP </li></ul>...
INHIBICION DEL METABOLISMO DEL PRIMER PASO Y LA DEPURACION HEPATICA MEJORAN LOS NIVELES DE LA DROGA CYP 3A4 D  R  O G A  I...
COMO PODEMOS MEJORAR LOS RESULTADOS EN LA TERAPIA DE LOS PACIENTES  ? Potencia Incrementada TOLERABILIDAD MEJORADA Adminis...
INDICACIONES PARA INICIAR TERAPIA ANTIRRETROVIRAL   <ul><li>PACIENTE SINTOMATICO (MUGUET O FIEBRE PERSISTENTE) O CON CRITE...
CRITERIOS PARA INICIAR TERAPIA ANTIRRETROVIRAL <ul><li>PACIENTES ASINTOMATICOS CON CD4 ENTRE 200 Y 350 CON CARGA VIRAL MAY...
RESPUESTA TERAPEUTICA ADECUADA DE LA CARGA VIRAL <ul><li>CAIDA  DE  0.5  A  0.75 LOG 10  ENTRE  LA SEGUNDA  Y  OCTAVA  SEM...
RESPUESTA TERAPEUTICA ADECUADA DE LAS CEL.  CD4 <ul><li>FASE 1 :  ELEVACION RAPIDA,  AUNQUE MODERADA, DE  LOS  LINFOCITOS ...
RESPUESTA  A  TERAPIA CD4+ Terapia antiretroviral
RESPUESTA  A  TERAPIA Cargaviral Terapia antiretroviral
Complicaciones Metabolicas <ul><li>Un sindrome o varios? </li></ul><ul><li>Una etiologia o multifactorial? </li></ul>Hueso...
 
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  • Naturally occurring polymorphisms may impart resistance to a particular drug. All Virco assays report all resistance-associated mutations, regardless of whether they are primary or secondary.
  • Professor Vella briefly outlined the process by which HIV enters cells. The virus binds to the CD4 receptor on the cell’s membrane. Interactions with co-receptors take place, leading to anchorage of the virus. When fusion is complete, the virus enters the cell.
  • Professor Vella illustrated the effects of continuous ARV therapy on CD4 cell counts. In most patients, the CD4 cell count starts to increase after the initiation of ARV therapy and eventually reaches a plateau.
  • Professor Vella illustrated the effects of continuous ARV therapy on CD4 cell counts. In most patients, the CD4 cell count starts to increase after the initiation of ARV therapy and eventually reaches a plateau.
  • Professor Vella described the metabolic abnormalities which are observed in patients treated with PIs and NRTIs as complex and multifactorial. A number of different abnormalities have been identified, such as body fat redistribution, bone disorders, mitochondrial toxicity, lipid and glucose disorders . However, it is unclear if they are all part of the same syndrome or if there are several syndromes. It is also unclear if the aetiology of this syndrome(s) is uniform or multifactorial. Further study of patients affected by these conditions is needed.
  • 81. & 82. vih sida

    1. 1. VIH SIDA JUAN VILLENA VIZCARRA UNMSM HNGAI
    2. 3. Replicación Viral <ul><li>Las poblaciones del VIH-1 replican como distribuciones complejas de genomas diferentes, pero genéticamente relacionadas, denominadas cuasiespecies. </li></ul>
    3. 4. <ul><li>L as cepas virales que circulan alrededor del mundo presentan gran heterogeneidad de genotipos distribuidos como agrupaciones genéticas naturales con distribuciones geográficas características y dinámicas de infección y dispersión diferentes. </li></ul>Replicación Viral
    4. 5. <ul><li>La gran heterogeneidad genética del VIH-1 es el resultado de la elevada tasa de mutación que se genera durante la replicación del ARN viral. </li></ul>Replicación Viral
    5. 6. <ul><li>La tasa de mutación se define como el número de bases incorrectamente incorporadas por nucleótido y por ciclo de replicación. </li></ul>Replicación Viral
    6. 7. <ul><li>El número de veces que la ARN polimerasa incorpora un nucleótido erróneo es del orden de 10 a la 3 - 10 a la 5 sustituciones/nucleótido/ciclo replicativo en virus ARN3-5 </li></ul>Replicación Viral
    7. 8. <ul><li>La razón principal de la alta tasa de mutación es que las ARN polimerasas y las retrotranscriptasas (RT) carecen de una actividad exonucleasa 3´-5´ denominada actividad editorial </li></ul>Replicación Viral
    8. 9. <ul><li>Toda población de virus ARN presenta una secuencia definida estadísticamente llamada secuencia promedio o consenso, que tiene en cada posición el nucleótido más frecuente del conjunto de moléculas de la población. </li></ul>Replicación Viral
    9. 10. <ul><li>Las cuasiespecies constituyen un reservorio de variantes virales, que representan un amplio rango de fenotipos con respecto a virulencia, tropismo, cinética de replicación y composición antigénica </li></ul>Replicación Viral
    10. 11. <ul><li>El tamaño poblacional es de gran importancia en la heterogeneidad genética. En un individuo infectado por el VIH-1 puede existir del orden de 10 - 9 a 10 - 12 viriones . </li></ul>Replicación Viral
    11. 12. <ul><li>Los análisis filogenéticos obtenidos con base en sus secuencias génicas, principalmente de los genes pol y env, han revelado dos grandes grupos dentro del VIH-1: el grupo M (“main” o principal), subdividido en 10 subtipos hasta el momento (A-J) y el grupo O (“outlier”) con varios aislados muy divergentes entre sí . </li></ul>Variabilidad Genética
    12. 13. Subtipos del VIH A C B D G H F E Grupo O, N VIH-2 Grupo M 20 -30% diferencia Hu, et al JAMA 1996
    13. 14. TR del VIH-1 subtipo C La distancia genética en la Transcriptasa Reversa entre secuencias del subtipo C
    14. 15. <ul><li>Desde el punto de vista genético los virus están provistos de una gran capacidad de adaptación a los cambios introducidos en su medio natural. </li></ul><ul><li>El VIH fundamenta esta cualidad en diversos mecanismos, entre los que cabe destacar cuatro : </li></ul>Replicación Viral
    15. 16. <ul><li>1. La retrotranscriptasa que carece de actividad exonucleasa 3' 5', que actúa como correctora de errores </li></ul><ul><li>2. Tanto las proteínas estructurales como aquellas con actividad funcional poseen una notable plasticidad </li></ul><ul><li>3. El virus presenta una alta tasa de replicación, que permite generar del orden de 10 a la 10 «nuevos » viriones cada día </li></ul><ul><li>4. Está bien documentado que en un determinado momento coexisten en cada persona infectada todas las posibles cuasiespecies del VIH </li></ul>Replicación Viral y Mutaciones
    16. 17. <ul><li>Como las mutaciones aparecen de forma espontánea y simplemente se seleccionan bajo la presión selectiva de los fármacos, actualmente el VIH-1 tiene capacidad de desarrollar resistencias frente a todos los antirretrovirales disponibles e incluso una capacidad potencial frente a moléculas que están por diseñarse </li></ul>Replicación Viral y Mutaciones
    17. 18. <ul><li>Se conocen como mutaciones primarias aquellas alteraciones en el material genómico que una vez expresadas darán lugar a cambios en el sitio activo de la enzima, pues afectan la afinidad de ésta por su sustrato. </li></ul><ul><li>Habitualmente se seleccionan pronto en el curso del tratamiento por la presión selectiva ejercida por el fármaco, en un intento de evadir la acción inhibidora del medicamento </li></ul>TIPOS DE MUTACIONES ASOCIADAS CON LA RESISTENCIA
    18. 19. <ul><li>Las mutaciones secundarias se van acumulando en el genoma viral que ya posee mutaciones primarias con la finalidad de restaurar la ventaja cinética que ha pagado la enzima por la mutación primaria. </li></ul><ul><li>Son seleccionadas por la ventaja replicativa que confieren y la mejora de la afinidad por el sustrato natural de la enzima. </li></ul><ul><li>Por sí mismas, estas mutaciones secundarias poseen un efecto mínimo o nulo en la magnitud de la resistencia al tratamiento antirretrovira L </li></ul>TIPOS DE MUTACIONES ASOCIADAS CON LA RESISTENCIA
    19. 20. <ul><li>Tanto la transcriptasa reversa como la proteasa del VIH-1 han sido seleccionadas como potenciales blancos terapéuticos para su inhibición mediante fármacos. </li></ul>TIPOS DE MUTACIONES ASOCIADAS CON LA RESISTENCIA
    20. 21. Bases Biológicas <ul><li>Genoma del VIH tiene aproximadamente 10.000 bases de nucleótidos. </li></ul><ul><li>Tasa de error de copia de la TR es cerca de 1 nucleótido por cada 10.000 nucleótidos copiados. </li></ul><ul><li>Se estima entre 1-10 billones de nuevos viriones diarios </li></ul>
    21. 22. Bases Biológicas <ul><li>Probabilidad de una mutación diaria </li></ul><ul><li>Una variante viral resistente a drogas “exitosa” debe tener una mutación que confiera resistencia pero que no impida su normal función enzimática y así sea capaz de superar a las otras variantes en presencia de esa droga </li></ul>
    22. 23. Qué causa Mutaciones Resistentes? <ul><li>La dinámica viral, tasa de mutación, y tamaño del genoma predice que VIH desarrollará mutaciones en cada posición varias veces al día </li></ul><ul><ul><li>10 9 nuevos viriones/día </li></ul></ul><ul><ul><li>3.4 x 10 –5 mutaciones/ciclo de replicación </li></ul></ul><ul><ul><li>10 4 bases en el genoma  10 4 a 10 5 mutaciones en cada sitio/día </li></ul></ul><ul><li>Bajo presión de selección por drogas, un completo reemplazo del virus salvaje (WT) por virus drogo-resistente puede ocurrir en 14 a 28 días </li></ul>
    23. 24. Definiciones de Mutación <ul><li>Mutaciones Primarias – Selección temprana con efecto generalmente perceptible sobre la sensibilidad </li></ul><ul><li>Mutaciones Secundarias – Selección en cepas virales que siempre tienen una mutación primaria y puede tener un efecto limitado sobre la sensibilidad </li></ul><ul><li>Mutaciones Multidrogo Resistentes – Confiere a todas las drogas de una clase. </li></ul><ul><li>Polimorfismo Natural – Mutación que puede circular en población de virus salvaje sin presencia de presión por drogas. </li></ul>
    24. 25. Patrones de Resistencia y Resistencia cruzada <ul><li>Ciertas mutaciones se producen por más de una droga pero el grado de resistencia que confieren puede variar dependiendo del agente </li></ul><ul><li>Ejemplo: Mutación en codón 184 se selecciona con lamivudina y abacavir pero se asocia a menos de 5 veces IC50 para abacavir, ddI y ddC. Para lamivudina en cambio confiere una resistencia de >1000 de IC 50. </li></ul>
    25. 26. DINAMICA DE TRANSMISION DE LAS ITS/VIH DE ACUERDO CON EL TIPO DE POBLACION Nucleo de Transmisión GEPETS Población General Población Puente
    26. 27. Epidemia de Bajo Nivel: Prevalencia en GEPETS: < 5% Prevalencia en Gestantes: < 1% Epidemia Concentrada: Prevalencia en GEPETS: > 5% Prevalencia en Gestantes: < 1% Epidemia Generalizada: Prevalencia en GEPETS: > 5% Prevalencia en Gestantes: > 1% Clasificación del nivel Epidemico del VIH
    27. 28. Epidemia de Bajo Nivel (Incipiente) Redes de Intercambio Sexual en la Dinamica de transmisión poblacional del VIH Según niveles de la Epidemia Epidemia de Bajo Nivel: Prevalencia en GEPETS: < 5% Prevalencia en Gestantes: < 1% Epidemia de Bajo Nivel (Incipiente) Redes de Intercambio Sexual en la Dinamica de transmisión poblacional del VIH Según niveles de la Epidemia Epidemia de Bajo Nivel: Prevalencia en GEPETS: < 5% Prevalencia en Gestantes: < 1% Infección VIH Transmisión Vertical del VIH GEPETS Población “Puente” Mujer Heterosexual Hombre Heterosexual
    28. 29. Epidemia Concentrada Redes de Intercambio Sexual en la Dinamica de transmisión poblacional del VIH Según niveles de la Epidemia Epidemia Concentrada: Prevalencia en GEPETS: > 5% Prevalencia en Gestantes: < 1% Epidemia Concentrada Redes de Intercambio Sexual en la Dinamica de transmisión poblacional del VIH Según niveles de la Epidemia Epidemia Concentrada: Prevalencia en GEPETS: > 5% Prevalencia en Gestantes: < 1% Infección VIH Transmisión Vertical del VIH GEPETS Población “Puente” Mujer Heterosexual Hombre Heterosexual Infección VIH Transmisión Vertical del VIH GEPETS Población “Puente” Mujer Heterosexual Hombre Heterosexual Infección VIH Transmisión Vertical del VIH GEPETS Población “Puente” Mujer Heterosexual Hombre Heterosexual
    29. 30. Epidemia Generalizada Redes de Intercambio Sexual en la Dinamica de transmisión poblacional del VIH Según niveles de la Epidemia Epidemia Concentrada: Prevalencia en GEPETS: > 5% Prevalencia en Gestantes: > 1% Epidemia Generalizada Redes de Intercambio Sexual en la Dinamica de transmisión poblacional del VIH Según niveles de la Epidemia Epidemia Concentrada: Prevalencia en GEPETS: > 5% Prevalencia en Gestantes: > 1% Infección VIH Transmisión Vertical del VIH GEPETS Población “Puente” Mujer Heterosexual Hombre Heterosexual Infección VIH Transmisión Vertical del VIH GEPETS Población “Puente” Mujer Heterosexual Hombre Heterosexual Infección VIH Transmisión Vertical del VIH GEPETS Población “Puente” Mujer Heterosexual Hombre Heterosexual
    30. 31. Estructura Genética del VIH gag pol env nef vif vpr rev tat vpu p55 gp160 p17 p24 p9 p6 gp120 gp41 MA CA NC p10 p50 p15 p31 Prot RT RNasa Int
    31. 32. Representación Esquemática Estructura del Virus de Inmunodeficiencia Humana Estructura del Virus de Inmunodeficiencia Humana
    32. 33. Genética del VIH Incrementa la replicación viral in vivo e in vitro. Regulación negativa de CD4 y MHC Factor de regulación negativa nef Promueve la degradación intracelular de CD4. Incrementa la liberación viral de la membrana celular Proteina viral U vpu Transporta el DNA al núcleo. Aumenta la producción de viriones. Bloquea el ciclo celular. Proteina viral R vpr Afecta la infectividad de la partícula Infectividad viral vif Permite la exportación de segmentos transcritos del núcleo Regulador de la expresión viral rev Regulador positivo de la transcripción Transactivador tat Glicoprot. de membrana, gp120 que se una a CD4 y CCR5; la gp41 se requiere para la fusión e internalización Envoltura env Enzimas transcriptasa reversa, proteasa e integrasa Polimerasa pol Proteinas del core y la matriz Antígeno de grupo específico gag Producto/Función Gene
    33. 34. Mecanismo de Ingreso del VIH 3c. Fusion Completa 1. Union al CD4 3b. Interaccion CXCR4 CCR5 3a. Anclaje CD4 2. Interaccion Co-receptor Cell VIH VIH VIH gp41 gp41 HIV VIH VIH gp120
    34. 37. PATOGENESIS DEL VIH TR c-DNA RNA g PROTEASA HIV VIRION MADURO DNA CROMOSOMAL DNA PROVIRAL SINTESIS PROTEICA VIRAL Int
    35. 38. EVOLUCION CLINICA E INMUNOLOGICA Adaptado de Pantaleo y col. Viremia plasmática cultivable (título dilucional) Recuento de linfocitos T CD4+ (células/mm) Sindrome de Infección aguda por VIH Amplia diseminación del virus Siembra de los órganos linfoides Muerte Enfermedades oportunistas Síntomas constitucionales Latencia clínica Infección primaria Semanas Años 1/512 1/256 1/128 1/64 1/32 1/16 1/8 1/4 1/2 0 0 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0
    36. 39. DIAGNOSTICO <ul><li>DETECCION DE ANTICUERPOS SERICOS </li></ul><ul><li>DETECCION DEL VIRUS O ANTIGENOS VIH SERICOS </li></ul><ul><li>EN OTROS FLUIDOS. </li></ul>
    37. 40. ELISA FALSO POSITIVO <ul><li>MALIGNIDAD HEMATOLOGICA </li></ul><ul><li>INFECCION POR VIRUS DNA </li></ul><ul><li>DESORDENES AUTOINMUNES </li></ul><ul><li>MIELOMA MULTIPLE </li></ul><ul><li>CIRROSIS BILIAR PRIMARIA </li></ul><ul><li>HEPATITIS ALCOHOLICA </li></ul><ul><li>VACUNAS, INFLUENZA - HEPATITIS VIRAL </li></ul><ul><li>INSUFICIENCIA RENAL CRONICA. TRANSPLANTE </li></ul><ul><li>STEVENS-JOHNSON </li></ul><ul><li>RPR POSITIVO </li></ul>
    38. 41. ELISA FALSO NEGATIVO <ul><li>PERIODO DE VENTANA </li></ul><ul><li>TERAPIA INMUNOSUPRESORA </li></ul><ul><li>TRANSFUSION DE COMPONENTES </li></ul><ul><li>DESORDENES MALIGNOS </li></ul><ul><li>DISFUNCION DE CELULAS B </li></ul><ul><li>TRANSPLANTE DE MEDULA OSEA </li></ul><ul><li>KITS QUE DETECTAN ANTI P24 </li></ul><ul><li>ERROR LABORATORIO (PROCEDIMIENTO) </li></ul>
    39. 42. WB FALSO POSITIVO E INDETERMINADO <ul><li>RIBONUCLEOPROTEINAS HUMANAS NORMALES </li></ul><ul><li>OTROS RETROVIRUS HUMANOS </li></ul><ul><li>ANTICUERPOS ANTIMITOCONDRIALES, ANTINUCLEARES Y ANTI CELULAS-T </li></ul><ul><li>GLOBULINAS PRODUCIDAS EN GAMMAPATIAS POLICLONALES </li></ul><ul><li>PROTEINAS SOBRE EL PAPEL DE FILTRO </li></ul><ul><li>ANTICUERPOS ANTICARBOHIDRATOS </li></ul><ul><li>SUERO INACTIVADO POR CALOR </li></ul><ul><li>HIPERBILIRRUBINEMIA </li></ul><ul><li>ADQUISICION PASIVA </li></ul>
    40. 43. Recuento de Linfocitos T CD4 (Cel/mm 3 ) SEMANAS 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 <ul><li>INFECCION </li></ul><ul><li>PRIMARIA </li></ul>CURSO TIPICO DE LA INFECCION POR VIH SINTOMAS CONSTITUCIONALES SINDROME AGUDO VIH DISEMINACION AMPLIA DEL VIRUS INVASION A LOS ORGANOS LINFOIDES INFECCIONES OPORTUNISTAS MUERTE COPIAS RNA VIH /ml plasma VIREMIA DEL CULTIVO DE PLASMA LATENCIA CLINICA 0 1 / 2 1 / 4 1 / 8 1 / 16 1 / 32 1 / 64 1 / 128 1 / 256 1 / 512 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 10 7 AÑOS
    41. 44. PATOGENIA <ul><li>DEFICIT DE LINFOCITOS CD4 PRODUCE </li></ul><ul><li>INFECCIONES OPORTUNISTAS </li></ul><ul><li>TUMORES : SARCOMA DE KAPOSSI </li></ul><ul><li>LINFOMAS </li></ul>
    42. 45. RESPIRATORIO RESPIRATORIO
    43. 46. TUBERCULOSIS TIPICA
    44. 47. TBC TRATADA
    45. 48. TUBERCULOSIS TUBERCULOSIS CD4 CD4
    46. 49. TBC TRATADA
    47. 50. TUBERCULOSIS TUBERCULOSIS CD4 CD4
    48. 51. NEUMONIA TBC NEUMONIA TBC CD4 CD4
    49. 52. TBC CAVITARIA TBC CAVITARIA
    50. 53. TBC CAVITARIA
    51. 54. TBC MILIAR
    52. 55. DERRAME TBC
    53. 56. PNEUMOCYSTIS PNEUMOCYSTIS DISNEA DISNEA TOS SECA TOS SECA
    54. 57. PNEUMOCYSTIS INFILTRADO INTERSTICIAL
    55. 58. PCP PNEUMOTORAX
    56. 59. PCP-DRENAJE
    57. 60. TUBERCULOSIS POST ESTEROIDES
    58. 61. HISTOPLASMOSIS
    59. 62. NEUMONIA BACTERIANA
    60. 63. NEUMONIA BACTERIANA EN RESOLUCION
    61. 64. NEUMONIA RESUELTA
    62. 65. Neumonía CMV
    63. 66. COMPROMISO NEUROLOGICO
    64. 67. TOXOPLASMOSIS TOXOPLASMOSIS MULTIPLE MULTIPLE
    65. 68. TOXOPLASMOSIS TOXOPLASMOSIS MULTIPLE MULTIPLE
    66. 69. POSTTRATAMIENTO POSTTRATAMIENTO PROFILAXIS PROFILAXIS
    67. 70. toxoplasmosis
    68. 71. TUBERCULOSIS TUBERCULOSIS LESION UNICA LESION UNICA DIAGNOSTICO POR BIOPSIA DIAGNOSTICO POR BIOPSIA
    69. 72. TBC TBC LESION UNICA LESION UNICA
    70. 73. BIOPSIA CEREBRAL BIOPSIA CEREBRAL DIAGNOSTICO DIAGNOSTICO CULTIVO CULTIVO
    71. 74. Leucoencefalopatia multifocal progresiva
    72. 75. Retinitis CMV
    73. 76. DIGESTIVO DIGESTIVO
    74. 77. TBC INTESTINAL
    75. 78. HEPATITIS B HEPATOCARCINOMA AMEBOMA
    76. 79. CANDIDIASIS
    77. 80. CANDIDA
    78. 81. Herpes perianal
    79. 82. HERPES SIMPLE HERPES SIMPLE CANDIDIASIS CANDIDIASIS CONDILOMAS CONDILOMAS
    80. 83. KAPOSI
    81. 84. HERPES ZOSTER
    82. 85. CRIPTOCOCOSIS
    83. 86. CRIPTOCOCOSIS
    84. 87. Herpes zoster
    85. 88. VIH RECEPTOR RNA GENOMICO C-DNA DNA DOBLE CADENA NO INTEGRADO CROMOSOMA DEL HUESPED DNA PROVIRAL RNAm VIRAL PARTICULA VIH COMPLETO TRANSCRIPTASA INVERSA INTEGRASA PROTEASA PATOGENESIS DEL VIH UNION
    86. 90. INFECCION POR VIH EVOLUCION DE LAS ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 SEMANAS DE ESTUDIO 1987 MONOTERAPIA AZT 1994 TERAPIA DOBLE 1997 TERAPIA DE COMBINACION INHIB. PROTEASA
    87. 91. Nº DE INFECCIONES OPORTUNISTAS POR 100 PERSONAS - AÑOS DECLINACION DE I.O. CON EL USO INCREMENTADO DE INHIBIDORES DE PROTEASA 1994 1995 1996 1997 TERAPIA CON UN INHIBIDOR DE PROTEASA (% DE PACIENTES-DIAS) DE UNA COHORTE DE 1255 PACIENTES CON UNA CUENTA DE CD4 <100 CELS/mm3 PATELLA FJ Jr. et. Al N ENGL J MED: 1998;338:853-860 100% 80% 60% 40% 20% 0%
    88. 92. MUERTES POR 100 PERSONAS - AÑOS DECLINACION DE LA MORTALIDAD CON EL USO INCREMENTADO DE INHIBIDORES DE PROTEASA 1994 1995 1996 1997 TERAPIA CON UN INHIBIDOR DE PROTEASA (% DE PACIENTES-DIAS) DE UNA COHORTE DE 1255 PACIENTES CON UNA CUENTA DE CD4 <100 cel/mm 3 PATELLA FJ Jr. et. Al N ENGL J MED: 1998;338:853-860 100% 80% 60% 40% 20% 0% MUERTES USO DE INHIBIDORES DE PROTEASA
    89. 93. TERAPIA VIH: LOGROS REDUCCION DRAMATICA DE LA MORTALIDAD REDUCCION DRAMATICA EN LA MORBILIDAD REDUCCION DRAMATICA EN LA UTILIZACION DE LOS SERVICIOS DE SALUD MEJORA EN LA CALIDAD DE VIDA
    90. 94. PROBABILIDAD DE DESARROLLAR SIDA EN TRES AÑOS CARGA VIRAL PLASMATICA (copias/ml) 32.6% 32.6% 42.9% 64.4% 85.5% 9.5% 16.1% 16.1% 40.1% 40.1% 3.2% 8.1% 8.1% 8.1% 2.0% 2.0% 2.0% 3.7%
    91. 95. RIESGO DE PROGRESIÓN A SIDA CON MENOS DE 350 CELULAS CD4
    92. 96. RIESGO DE PROGRESION A SIDA CON CELULAS CD4 ENTRE 351 Y 500
    93. 97. RIESGO DE PROGRESION A SIDA CON MAS DE 500 CELULAS CD4
    94. 98. CICLO DE VIDA DEL VIH TR c-DNA RNA g PROTEASA HIV VIRION MADURO DNA CROMOSOMAL DNA PROVIRAL SINTESIS PROTEICA VIRAL Int
    95. 99. ANTIRETROVIRALES NITR NNITR ZIDOVUDINA NEVIRAPINE LAMIVUDINA DELAVIRDINE STAVUDINA EFAVIRENZ DIDANOSINA ZALCITABINA ABACAVIR NUCLEOTIDO ITR INHIB. DE PROTEASA TENOFOVIR NELFINAVIR INDINAVIR RITONAVIR INHIB. DE FUSION SAQUINAVIR T20 AMPRENAVIR T22 LOPINAVIR ATAZANAVIR
    96. 100. INHIBIDORES NUCLEOSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA <ul><li>ZIDOVUDINA (ZDV O AZT) </li></ul><ul><li>DIDANOSINA (DDI) </li></ul><ul><li>ZALCITABINA (DDC) </li></ul><ul><li>ESTAVUDINA (D4T) </li></ul><ul><li>LAMIVUDINA (3TC) </li></ul><ul><li>ABACAVIR (ABC) </li></ul>
    97. 101. INHIBIDORES DE PROTEASA <ul><li>SAQUINAVIR </li></ul><ul><li>RITONAVIR </li></ul><ul><li>INDINAVIR </li></ul><ul><li>NELFINAVIR </li></ul><ul><li>LOPINAVIR/r </li></ul><ul><li>AMPRENAVIR </li></ul><ul><li>ATAZANAVIR </li></ul>
    98. 102. INHIBIDORES NO NUCLEOSIDOS DE TRANSCRIPTASA REVERSA <ul><li>EFAVIRENZ </li></ul><ul><li>NEVIRAPINA </li></ul><ul><li>DELAVIRDINA </li></ul>
    99. 103. OTRAS DROGAS ANTIRRETROVIRALES <ul><li>INHIBIDORES NUCLEOTIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA: </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>- ADEFOVIR </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>- TENOFOVIR </li></ul><ul><li>HIDROXIUREA </li></ul><ul><li>BLOQUEANTES DE ENTRADA </li></ul>
    100. 104. TERAPIA ANTIRRETROVIRAL COLUMNA A COLUMNA B -INDINAVIR -ZDV + DDI -NELFINAVIR -ZDV + 3TC -RITONAVIR -D4T + 3TC -SAQUINAVIR -EFAVIRENZ -LOPINAVIR/r -ATAZANAVIR TRATAMIENTO: A + B
    101. 105. ESQUEMAS ANTIRRETROVIRALES ALTERNATIVOS <ul><li>COLUMNA A COLUMNA B </li></ul><ul><li>-ABACAVIR -DDI + 3TC </li></ul><ul><li>-AMPRENAVIR -ZDV + DDC </li></ul><ul><li>-DELAVIRDINA </li></ul><ul><li>-NEVIRAPINA </li></ul><ul><li>-NELFINAVIR </li></ul><ul><li>-LOPINAVIR/r </li></ul><ul><li>-RITONAVIR </li></ul><ul><li>-SAQUINAVIR (GEL BLANDO) </li></ul><ul><li>TRATAMIENTO: A + B </li></ul>
    102. 106. ESQUEMAS GENERALMENTE NO RECOMENDADOS <ul><li>-HIDROXIÚREA COMO PARTE DEL </li></ul><ul><li>ESQUEMA ANTIRRETROVIRAL </li></ul><ul><li>-RITONAVIR + INDINAVIR </li></ul><ul><li>-RITONAVIR + NELFINAVIR </li></ul>
    103. 107. ESQUEMAS NO RECOMENDADOS <ul><li>-CUALQUIER MONOTERAPIA </li></ul><ul><li>-DDC + DDI </li></ul><ul><li>-DDC + D4T </li></ul><ul><li>-D4T + DDI </li></ul><ul><li>-DDC + 3TC </li></ul><ul><li>-D4T + ZDV </li></ul><ul><li>-SAQUINAVIR COMO GEL DURO </li></ul>
    104. 108. POTENCIACION DE INHIBIDORES DE PROTEASA <ul><li>RESULTA EN: </li></ul><ul><li>INCREMENTO DE EXPOSICION A LOS IP </li></ul><ul><li>C valle QUE EXCEDE A LA CI 50 o CI 95 POR UN MARGEN CONSIDERABLE </li></ul><ul><li>C valle QUE PERMITE EFECTO ANTIRETROVIRAL CONTRA LOS VIRUS RESISTENTES (LA RESISTENCIA ES RELATIVA, NO ABSOLUTA) </li></ul><ul><li>PARA ALGUNOS IPs: </li></ul><ul><ul><li>POTENCIACION DEL C max (SQV, ABT-378) </li></ul></ul><ul><ul><li>POTENCIACION t 1/2 (APV, IDV, ABT-378) </li></ul></ul><ul><li>BENEFICIOS Y TOXICIDADES A LARGO PLAZO </li></ul>
    105. 109. INHIBICION DEL METABOLISMO DEL PRIMER PASO Y LA DEPURACION HEPATICA MEJORAN LOS NIVELES DE LA DROGA CYP 3A4 D R O G A Inhibe IP IP + RTV CI 50 Inhibe Inhibe CYP 3A4 P-glicoproteina
    106. 110. COMO PODEMOS MEJORAR LOS RESULTADOS EN LA TERAPIA DE LOS PACIENTES ? Potencia Incrementada TOLERABILIDAD MEJORADA Administracion Simple Farmacocinetica Favorable Regímenes Nuevos
    107. 111. INDICACIONES PARA INICIAR TERAPIA ANTIRRETROVIRAL <ul><li>PACIENTE SINTOMATICO (MUGUET O FIEBRE PERSISTENTE) O CON CRITERIOS DE SIDA </li></ul><ul><li>PACIENTE ASINTOMATICO CON CELULAS CD4 MENOR DE 200 </li></ul>
    108. 112. CRITERIOS PARA INICIAR TERAPIA ANTIRRETROVIRAL <ul><li>PACIENTES ASINTOMATICOS CON CD4 ENTRE 200 Y 350 CON CARGA VIRAL MAYOR DE 55000 COPIAS (PCR) </li></ul><ul><li>LOS PACIENTES ASINTOMATICOS CON CD4 MAYOR DE 350 NO DEBEN TENER CARGA VIRALY PUEDEN SER OBSERVADOS. </li></ul>
    109. 113. RESPUESTA TERAPEUTICA ADECUADA DE LA CARGA VIRAL <ul><li>CAIDA DE 0.5 A 0.75 LOG 10 ENTRE LA SEGUNDA Y OCTAVA SEMANA </li></ul><ul><li>NIVEL INDETECTABLE USUALMENTE ENTRE LA SEMANA 12 Y 16 </li></ul><ul><li>LA CARGA VIRAL DEBE SER INDETECTABLE A LOS 6 MESES DE TRATAMIENTO </li></ul>
    110. 114. RESPUESTA TERAPEUTICA ADECUADA DE LAS CEL. CD4 <ul><li>FASE 1 : ELEVACION RAPIDA, AUNQUE MODERADA, DE LOS LINFOCITOS CD4 DE MEMORIA (REDISTRIBUCION) </li></ul><ul><li>FASE 2 : A PARTIR DEL TERCER MES, ELEVACION LENTA DE LINFOCITOS CD4 VIRGENES (RECONSTITUCION INMUNE) </li></ul>
    111. 115. RESPUESTA A TERAPIA CD4+ Terapia antiretroviral
    112. 116. RESPUESTA A TERAPIA Cargaviral Terapia antiretroviral
    113. 117. Complicaciones Metabolicas <ul><li>Un sindrome o varios? </li></ul><ul><li>Una etiologia o multifactorial? </li></ul>Hueso Disregulacion del metabolismo de la glucosa Redistribucion de grasa corporal Anormalidades en lipidos Toxicidad Mitocondrial

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