El documento resume los objetivos terapéuticos generales y las opciones de tratamiento para la diabetes mellitus tipo 2, incluidos los mecanismos de acción, indicaciones y efectos adversos de los antidiabéticos orales como sulfonilureas, metformina, nateglinida y la terapia combinada. También discute la fisiopatología de la resistencia a la insulina y su relación con las complicaciones asociadas.

1. ANTIDIABETICOS ORALES DIABETES MELLITUS TIPO 2 WALTER, PONCIANO R HOSPITAL NAVAL

2. Objetivos Terapéuticos Generales en el Tratamiento de Diabetes Mellitus Mantener la calidad de vida Prevenir complicaciones a largo plazo Prevenir complicaciones agudas (hipoglicemia, etc.) Mantener crecimiento y desarrollo Prevenir los síntomas de la diabetes no controlada Optimizar el Control Metabólico

3. LA EPIDEMIA DE LA DIABETES TIPO 2 “ Asia, población Latina en los EE.UU. y América del Sur tendrán los mayores aumentos .. .” Atlas / IDF / 2005

4. Increasing Prevalence of Obesity in US Adults AUMENTO DE LA PREVALENCIA DE OBESIDAD EN ADULTOS 74 %

5. Increasing Prevalence of Diagnosed Diabetes in US Adults AUMENTO DE LA PREVALENCIA DE DIABETES DIAGNOSTICADA EN ADULTOS 4.9 % 7.9 % 61%

7. FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES TIPO 2

8. Intervencion

9. Cómo La Insulino Resistencia Conduce a La Diabetes Tipo 2 Adapted from: Edelman SV, In Advances in Internal Medicine 1998; 43 :449–500. Insulino resistencia Insulino Secreción Glucemia Normal Diabetes tipo 2 Tiempo

10. Resistencia a la Insulina: Condiciones Asociadas Aterotrombosis Inflamación Vascular Disfunción Endotelial Hipertensión Síndrome de Ovario Poliquístico Obesidad Central Dislipidemia Intolerancia a la Glucosa Diabetes Tipo 2 Hiperinsulinismo Hiperuricemia Actividad Fibrinolítica Disminuida  Pai-1  Aumento De Fibrinógeno  Factor De Von Willebrand Adaptado de Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes Care , 1997 Microalbuminuria Esteatosis Hepática No Alcohólica Hiperferritininemia Sobrecarga de Hierro(*1) Mendler MH. Gastroenterology 117:1155, 1999 Resistencia a la Insulina

12. Agentes Orales : Sitios Principales de Acción + – – – + + + – Hígado Glucosa Plasmática Músculo Tract o GI Páncreas Absorción de carbohidratos Producción Glucos a Secreción Insulin a SULFON I LUREAS NATEGLINIDA Captación Glucos a INSULINA GLITAZONAS ACARBOSA METFORMINA REPAGLINIDE

15. Metformina Alteración de la secreción de insulina Incremento de la captación de glucosa Disminución de la producción de Glucosa - + Hiperglicemia

17. Bas a l Metformin a 0 80 120 160 200 240 280 320 360 1 2 3 Glucosa Oral Glucosa Oral Ti e m po (h) 0 0 20 40 60 1 2 3 Ti e m po (h) GLUCOSA PLASMÁTICA INSULINA SÉRICA mg/ dL  U /L Adapted from Jackson, et al. Diabetes. 1987;36:632-640, with permission. MONOTERAPI A Metformin a: Efect o en Glucosa e Insulina

18. UKPDS: MI and Microvascular Endpoints Associated With Increasing HbA 1c C

19. La metformina reduce las complicaciones macrovasculares en los pacientes obesos Tratamiento intensivo con SU o con insulina Trtamiento intensivo con metformina Reducción de riesgo vs tratamiento convencional (%) 0 -60 -10 -20 -30 -40 -50 * n = 324 * Comparando con terapia convencional P = 0.01 NS

22. Canal K+ ATP Despolarización Metabolismo Ca ++ Libre SULFONILUREA Célula Beta Glucosa (–) (–) (+) Liberación de insulina [ATP] [ADP] Ca++ Gránulos secretorios (+) Sulfonilúreas: Mecanismo de Acción

32. Sonnenberg et al. Ann Pharmacother 1997;31:671. Perfil de Insulina y Glucosa en Plasma durante el día con Glimepirida una dosis al día Amaryl 8am 12 mediodía 6pm 10pm 2 am 24 Hrs Pacientes con diabetes tipo 2

34. Placebo (n=28) Nateglinida (n=61) Ajuste de dosis 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 0 1 2 3 4 5 6 Tratamiento ( sem ) 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Mantenimiento Cambio en la media de HbA 1c (%) Goldberg, et al. Diabetes Care. 1998;21:1897-1903, with permission. MONOTERAP IA Nateglinid a : Efect o en HbA 1c

38. Rango de dosis diaria recomendada Efecto máximo usual Nombre genérico Presentación Glimepirid a 2 mg, 4 mg 1 mg-6 mg 4 mg QD Glipizid a 5 mg, 10 mg 5 mg-20 mg 5 mg-10 mg QD ( liberación extendida) Glibenclamida 5 mg 5 mg- 10 mg 5 mg- BID Nateglinida 120mg 120-360 mg 360 mg TID Secretagogos de la Insulina :

39. ¿Por qué falla el tratamiento? Sign o s GB >110 mg/ dL HbA 1c >7% Caus a s Disminución de la función de cel.  No adhesión al tratamiento Obesi dad Ejercicios insuficientes Enfermedad intercurrente Tasa 5% a 10% anual mente (UKPDS: 7%)

40. GLIBENCLAMIDA Metformina TERAPIA COMBINADA

41. Change in Mean HbA 1c (%) 0 – 3 – 2 – 1 0 1 Glbenclamida Metformin Metformin + glibenclamida 9 13 17 Treatment (wk) 21 25 29 * * * * +0.2% – 0.4% – 1.7% † † † † † † *P<.01; †P<.001, vs glyburide monotherapy DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549, with permission. TERAPIA COMBINADA Sulfon i lurea + Metformin a : Efect o e n HbA 1c

42. Media HbA 1c (%) 10 9 8 7 6 0 Titulación Manten imiento Trat a m ie nt o ( meses ) 1 – 0.3% – 0.4% – 1.4% 3 Metformin a Nateglinida Nateglinida + metformin a TERAPIA COMBINADA Metformin a + Nateglinida: Efect o e n HbA 1c Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124, with permission.

43. Insulin a (U/kg) 1.3 1.2 P <.001 1.1 1.0 0.9 0.8 0.7 0 2 6 Insulin a + metformin a Insulin a + placebo Titulación Manten imiento Trat a m ie nt o ( meses ) TERAPIA COMBINADA Insulin a + Metformin a : Efect o e n la dosis de Insulin a Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.

44. HbA 1c (%) 8.6 8.4 8.2 8.0 7.8 7.6 7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 0 2 6 Tratamient o ( M eses) Terapia de Combinación Insulina Insulin a + metformin a Insulin a + placebo Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347. TERAPIA COMBINADA Insulin a + Metformin a : Efect o e n HbA 1c

45. R é gimen  HbA 1c  GB Sulfon i lúrea + metformin a ~1.7% ~65 mg/ dL Sulfon i lúrea + glitazon as ~0.7-1.8% ~50-60 mg/ dL Sulfon i lúrea + acarbos a ~1.3% ~40 mg/ dL Nateglinida + metformina ~1.4% ~40 mg/ dL Insulin a abierto abierto TERAPIA COMBINADA Mejoras Reportadas en el Control Glicémico DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549; Horton, et al. Diabetes Care. 1998;21:1462-1469; Coniff, et al. Diabetes Care. 1995;18:817-824; Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124.

46. ¿ Por qué falla la terapia combinada ? Sign o s GB >110 mg/ dL HbA 1c 7% Caus a s Dosis insuficiente Tasa Predictiva en más pacientes Disminución de la función de cel.  No adhesión al tratamiento Obesi dad Ejercicios insuficientes Enfermedad intercurrente

49. McIntyre et al 1964  GLUCOSA (mg/100ml)  INSULINA (mU/L) SECRECION DE INSULINA SEGUIDO A LA ADMINISTRACION ORAL O EV DE GLUCOSA FACTOR INTESTINAL LLAMADO ‘INCRETINAS’ oral EV

50. INCRETINAS Secretina GIP VIP Glucagon Glucagon-like peptides GLP-1 GLP-2 glicentina oxintomodulina Todos estimulan la secrecion de insulina en dosis farmacologicas GIP (peptido insulinotropico dependienbte de la glucosa) , GLP-1, incretinas fisiologicas Responsables del ~50% de la secrecion de insulina

51. Accion Insulinotropica de GIP y GLP-1 GIP GLP-1 Adenil ciclasa Fosfolipasa A 2 Ca ++ (IC) GIP y GLP-1 actuan en conjunto. Debe existir un balance entre las dos, para un buen funcionamiento del eje. Proteina G - unida receptor Cel B Proteina G - unida receptor

54. Algoritmo de Tratamiento para DM Tipo 2 Paciente con diabetes recien diagnosticada Terapia de Nutrición y ejercicio. Debe continuarse aunque después sean necesarios agentes farmacológicos Pacientes con deficiencia de insulina Pacientes con resistencia a la insulina Secretagogos de insulina Glitazonas o metformina o acarbosa Añada metformina o Glitazonas Secretagogos de insulina Insulinas o análogos como monoterapia o combinada con agentes orales Añada 3 er agente oral, acarbosa Añada insulina Objetivo de HBA 1C <7% Objetivo de HBA 1C <7% Objetivo de HBA 1C <7% Objetivo de HBA 1C <7%

55. METAS GLUCEMICAS ADA standars of medical care for patients wiht dibetes mellitus. Diabetes Care. 2005;(suppl 1) ACE consensus statement on guidelines for glycemic control. Endocr Pract. 2002 ALAD 2000 HbA1c Glucemia pp Glucemia basal < 7% < 6.5% < 7% < 6.5% < 180 mg/dl < 140 mg/dl < 180 mg/dl (1hpp) 135 mg/dl (2hpp) < 126 mg/dl < 110 mg/dl 90 – 130 mg/dl < 100 mg/dl ALAD ACE ADA IDF

56. METAS DEL TRATAMIENTO Chacra, A. R., Davidson, J. A., y col Diabetes, Obesity and Metabolism 7 (2), 148-160. /2005 <30 mg/24 h <30 µ/mg creatinina (spot) Microalbuminuria <150 Triglicéridos >50 (Mujeres) >40 (Hombres) Colesterol HDL <100 Colesterol LDL <130/80 Presión arterial (mmHg) <140 2 - h postprandial (mg/dl) <110 Glucemia basal / preprandial (mg/dl) ≤ 6.5 A1C (%) VALORES OBJETIVOS PARAMETROS

57. MAYORIA DE PACIENTES CON DIABETES TIPO 2 EN U.S.A Y EUROPA TIENEN UN INADECUADO CONTROL GLICEMICO U.S.A EUROPA PACIENTES ( %) PACIENTES ( %)

59. Resistencia Insulina Riesgo De muerte Enf.ECV Intervencion

60. TRATAMIENTO INTERVENCIONISTA EN DIABETES TIPO 2