34. antidiabeticos orales dm2

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34. antidiabeticos orales dm2

  1. 1. ANTIDIABETICOS ORALES DIABETES MELLITUS TIPO 2 WALTER, PONCIANO R HOSPITAL NAVAL
  2. 2. Objetivos Terapéuticos Generales en el Tratamiento de Diabetes Mellitus Mantener la calidad de vida Prevenir complicaciones a largo plazo Prevenir complicaciones agudas (hipoglicemia, etc.) Mantener crecimiento y desarrollo Prevenir los síntomas de la diabetes no controlada Optimizar el Control Metabólico
  3. 3. LA EPIDEMIA DE LA DIABETES TIPO 2 “ Asia, población Latina en los EE.UU. y América del Sur tendrán los mayores aumentos .. .” Atlas / IDF / 2005
  4. 4. Increasing Prevalence of Obesity in US Adults AUMENTO DE LA PREVALENCIA DE OBESIDAD EN ADULTOS 74 %
  5. 5. Increasing Prevalence of Diagnosed Diabetes in US Adults AUMENTO DE LA PREVALENCIA DE DIABETES DIAGNOSTICADA EN ADULTOS 4.9 % 7.9 % 61%
  6. 7. FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES TIPO 2
  7. 8. Intervencion
  8. 9. Cómo La Insulino Resistencia Conduce a La Diabetes Tipo 2 Adapted from: Edelman SV, In Advances in Internal Medicine 1998; 43 :449–500. Insulino resistencia Insulino Secreción Glucemia Normal Diabetes tipo 2 Tiempo
  9. 10. Resistencia a la Insulina: Condiciones Asociadas Aterotrombosis Inflamación Vascular Disfunción Endotelial Hipertensión Síndrome de Ovario Poliquístico Obesidad Central Dislipidemia Intolerancia a la Glucosa Diabetes Tipo 2 Hiperinsulinismo Hiperuricemia Actividad Fibrinolítica Disminuida  Pai-1  Aumento De Fibrinógeno  Factor De Von Willebrand Adaptado de Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes Care , 1997 Microalbuminuria Esteatosis Hepática No Alcohólica Hiperferritininemia Sobrecarga de Hierro(*1) Mendler MH. Gastroenterology 117:1155, 1999 Resistencia a la Insulina
  10. 11. Relacion entre Resistencia a la Insulina y Aterotrombosis <ul><li>Resistencia a la Insulina </li></ul>Hipertencion Alteracion Fibrinolisis Hiper- insulinemia Hiper- glicemia Hiper- coagulabilidad Aterotrombosis Disfuncion Endotelial Inflamacion Dislipidemia –  TG – disminucion HDL-C –  particulas pequenas densas LDL
  11. 12. Agentes Orales : Sitios Principales de Acción + – – – + + + – Hígado Glucosa Plasmática Músculo Tract o GI Páncreas Absorción de carbohidratos Producción Glucos a Secreción Insulin a SULFON I LUREAS NATEGLINIDA Captación Glucos a INSULINA GLITAZONAS ACARBOSA METFORMINA REPAGLINIDE
  12. 13. ANTIDIABÉTICOS ORALES <ul><li>AUMENTAN LA SECRECION DE INSULINA </li></ul><ul><li>(Hipoglicemiantes) </li></ul><ul><li>MEJORAN LA ACCION DE LA INSULINA (Antihiperglicemiantes,SENSIBILADORES) </li></ul>
  13. 14. <ul><li>Bloquea absorción de carbohidratos </li></ul><ul><li>Hipergli cemia Postprandial </li></ul><ul><li>Disminución HbA 1c 0.5% a 1% </li></ul><ul><li>50 – 300 mg/24hrs. </li></ul><ul><li>Flatulenc ia </li></ul><ul><li>Elevación de enzimas hepáticas </li></ul>Inhibidores  -Glucosidas a : Acarbosa Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.
  14. 15. Metformina Alteración de la secreción de insulina Incremento de la captación de glucosa Disminución de la producción de Glucosa - + Hiperglicemia
  15. 16. <ul><li>Disminución de la producción hepática de glucosa </li></ul><ul><li>Presencia de Insulina </li></ul><ul><li>Disminución HbA 1c 1 % a 2 % </li></ul><ul><li>500 - 2500 mg/24hrs. </li></ul><ul><li>Diarrea y nauseas </li></ul><ul><li>Acidosis láctica </li></ul>Biguanid a s: Metformin a Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin . 1997;26:523-537; De Fronzo, et al. N Engl J Med . 1995;333:541-549; Bailey & Turner. N Engl J Med . 1996;334:574-579; Medical Management of Type 2 Diabetes . 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.
  16. 17. Bas a l Metformin a 0 80 120 160 200 240 280 320 360 1 2 3 Glucosa Oral Glucosa Oral Ti e m po (h) 0 0 20 40 60 1 2 3 Ti e m po (h) GLUCOSA PLASMÁTICA INSULINA SÉRICA mg/ dL  U /L Adapted from Jackson, et al. Diabetes. 1987;36:632-640, with permission. MONOTERAPI A Metformin a: Efect o en Glucosa e Insulina
  17. 18. UKPDS: MI and Microvascular Endpoints Associated With Increasing HbA 1c C
  18. 19. La metformina reduce las complicaciones macrovasculares en los pacientes obesos Tratamiento intensivo con SU o con insulina Trtamiento intensivo con metformina Reducción de riesgo vs tratamiento convencional (%) 0 -60 -10 -20 -30 -40 -50 * n = 324 * Comparando con terapia convencional P = 0.01 NS
  19. 20. SULFONILUREAS <ul><li>* PRIMERA GENERACIÓN </li></ul><ul><li>- CLORPROPAMIDA </li></ul><ul><li>- TOLBUTAMIDA </li></ul><ul><li>* SEGUNDA GENERACIÓN </li></ul><ul><li>- GLIBENCLAMIDA </li></ul><ul><li>- GLICAZIDA </li></ul><ul><li>- GLIPIZIDA </li></ul><ul><li>* TERCERA GENERACIÓN </li></ul><ul><li>- GLIMEPIRIDA </li></ul>
  20. 21. <ul><li>DROGA DOSIS DOSIS DURACION ACTIV. EXCREC. </li></ul><ul><li>DIARIA X DIA HORAS METB. RENAL% </li></ul><ul><li>mg. </li></ul><ul><li>Tolbutamida 500-3000 2-3 6-10 + 100 </li></ul><ul><li>Clorpropamida 100-500 1 24-72 + 100 </li></ul><ul><li>Glibenclamida 2.5-20 1-2 16-24 + 50 </li></ul><ul><li>Gliclazida 80-320 1-2 10-20 _ 60-70 </li></ul><ul><li>Glipizida 2.5-40 1-2 12-16 _ 85 </li></ul><ul><li>Glimepirida 1-6 1 24 + 60 </li></ul><ul><li>Zimmerman et al:Endocrinol.Metabol.Clin.1997 26:511-522 </li></ul>
  21. 22. Canal K+ ATP Despolarización Metabolismo Ca ++ Libre SULFONILUREA Célula Beta Glucosa (–) (–) (+) Liberación de insulina [ATP] [ADP] Ca++ Gránulos secretorios (+) Sulfonilúreas: Mecanismo de Acción
  22. 24. Mecanismos de acción de SU <ul><li>Efectos adicionales: </li></ul><ul><li>* A largo plazo la SU produce mejoría en la función de la célula beta y reducción en la resistencia a la insulina. La corrección de la hiperglicemia por otros métodos tiene efectos similares. Esto sugiere la hipótesis de la “glucotoxicidad” más que una acción directa de las SU. </li></ul><ul><li>* Otros posibles efectos serían potenciación de la acción de la insulina mediante activación de la proteína kinasa C y estimulación de captación de glucosa en el músculo disminuyendo la fosforilación dependiente de cAMP del GLUT 4. </li></ul><ul><li>Disminuye la formación de glucosa a nivel hepático. </li></ul><ul><li>Farese W et al.Metabolism.1991 40:196-200 </li></ul><ul><li>Muller G et al.Biochen Pharmacol.1994 48:985-986 </li></ul>
  23. 25. SULFONILUREAS <ul><li>INDICACIONES </li></ul><ul><li>* DIABETES TIPO 2: </li></ul><ul><li>- Delgado o normo peso. </li></ul><ul><li>- Obeso que no responde a dieta, ejercicios </li></ul><ul><li>y a los antihiperglucemiantes. </li></ul><ul><li>- Obeso con pérdida de peso post compensa- </li></ul><ul><li>do que no responde a los antihipergluce- </li></ul><ul><li>miantes. </li></ul>
  24. 26. SULFONILUREAS <ul><li>CONTRAINDICACIONES </li></ul><ul><li>* ABSOLUTAS: </li></ul><ul><li>- Coma Ceto-acidótico e Hiperosmolar. </li></ul><ul><li>- Diabetes tipo 1. </li></ul><ul><li>- Embarazo. </li></ul><ul><li>- Insuficiencia renal. </li></ul>
  25. 27. SULFONILUREAS <ul><li>CONTRAINDICACIONES </li></ul><ul><li>* RELATIVAS: </li></ul><ul><li>- Infección grave. </li></ul><ul><li>- Cirugía mayor. </li></ul><ul><li>- Pancreatectomía. </li></ul>
  26. 28. Sulfonilúreas:Efectos indeseables <ul><li>* HIPOGLICEMIA: Es la más frecuente especialmente con SU de larga duración: </li></ul><ul><li>Clorpropamida (24 a 72 hrs.) </li></ul><ul><li>Glimepirida ( 24 hrs.) </li></ul><ul><li>Glibenclamida (16 a 24 hrs.) </li></ul><ul><li>* Mayor riesgo de hipoglicemia tienen: </li></ul><ul><li>- Sujetos de edad avanzada. </li></ul><ul><li>- Sujetos con función renal alterada. </li></ul><ul><li>- Sujetos que se alimentan irregularmente. </li></ul><ul><li>- Los que abusan de alcohol. </li></ul><ul><li>* La hipoglicemia puede ser fatal en sujetos con lesión coronaria o cerebrovascular. </li></ul><ul><li>Zimmerman et al. Endocrinol. Metabol.Clin.1997 26:511-522 </li></ul>
  27. 29. SULFONILUREAS <ul><li>DESVENTAJAS: </li></ul><ul><li>-Riesgo significativo de hipoglicemia </li></ul><ul><li>-Aumento de peso </li></ul><ul><li>-Aumento de la hiperinsulinemia </li></ul><ul><li>-Falla a largo plazo en un 30 a 50 % </li></ul>
  28. 32. Sonnenberg et al. Ann Pharmacother 1997;31:671. Perfil de Insulina y Glucosa en Plasma durante el día con Glimepirida una dosis al día Amaryl 8am 12 mediodía 6pm 10pm 2 am 24 Hrs Pacientes con diabetes tipo 2
  29. 33. Mecanismo de Acción Nateglinida <ul><li>Se fija y desprende del receptor en menos de 2 seg (glibenclamida 3 min y repaglinida) </li></ul><ul><li>Estimula la secreción temprana de insulina </li></ul><ul><li>Sus efectos son rápidos y reversibles </li></ul><ul><li>No induce secreción prolongada de insulina </li></ul><ul><li>Sensibiliza la célula beta a la glucosa </li></ul><ul><li>Tiene acción dependiente de la concentración de glucosa en sangre </li></ul><ul><li>No inhibe la síntesis de proteína de la célula beta </li></ul><ul><li>Es altamente específico </li></ul><ul><li>Restaura la fase temprana de secreción de insulina </li></ul>
  30. 34. Placebo (n=28) Nateglinida (n=61) Ajuste de dosis 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 0 1 2 3 4 5 6 Tratamiento ( sem ) 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Mantenimiento Cambio en la media de HbA 1c (%) Goldberg, et al. Diabetes Care. 1998;21:1897-1903, with permission. MONOTERAP IA Nateglinid a : Efect o en HbA 1c
  31. 35. Administración de Nateglinida <ul><li>Una tableta antes de cada alimento </li></ul><ul><li>Debe tomarse 0-30 minutos antes de los alimentos </li></ul><ul><li>SI OMITE LOS ALIMENTOS, OMITIR LA DOSIS </li></ul><ul><li>Si omite los alimentos después de tomar el medicamento, se liberará insulina en escasa cantidad </li></ul><ul><li>La dosis inicial y de mantenimiento habituales son de 120 mg con cada alimento </li></ul>
  32. 36. Resumen <ul><li>Nateglinida restaura la secreción temprana de insulina </li></ul><ul><li>Nateglinida reduce la generación de picos post-prandiales de glucosa </li></ul><ul><li>Puede utilizarse como monoterapia asociado con dieta </li></ul><ul><li>Puede asociarse con glitazonas y metformina </li></ul>
  33. 37. <ul><li>Incremento basal y postprandial de la secreción de insulina </li></ul><ul><li>Reserva pancreática </li></ul><ul><li>Disminución HbA 1c 1% a 2% </li></ul><ul><li>Uno o dos al día: sulfonilureas </li></ul><ul><li>Tres al día: Nagletinida - Repaglinide </li></ul><ul><li>Hiperinsulinemia, ganancia de peso , alerg ia </li></ul><ul><li>H i pogl i cemia </li></ul>Secretagogos de la Insulina : Data from Medical Management of Type 2 Diabetes . 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.
  34. 38. Rango de dosis diaria recomendada Efecto máximo usual Nombre genérico Presentación Glimepirid a 2 mg, 4 mg 1 mg-6 mg 4 mg QD Glipizid a 5 mg, 10 mg 5 mg-20 mg 5 mg-10 mg QD ( liberación extendida) Glibenclamida 5 mg 5 mg- 10 mg 5 mg- BID Nateglinida 120mg 120-360 mg 360 mg TID Secretagogos de la Insulina :
  35. 39. ¿Por qué falla el tratamiento? Sign o s GB >110 mg/ dL HbA 1c >7% Caus a s Disminución de la función de cel.  No adhesión al tratamiento Obesi dad Ejercicios insuficientes Enfermedad intercurrente Tasa 5% a 10% anual mente (UKPDS: 7%)
  36. 40. GLIBENCLAMIDA Metformina TERAPIA COMBINADA
  37. 41. Change in Mean HbA 1c (%) 0 – 3 – 2 – 1 0 1 Glbenclamida Metformin Metformin + glibenclamida 9 13 17 Treatment (wk) 21 25 29 * * * * +0.2% – 0.4% – 1.7% † † † † † † *P<.01; †P<.001, vs glyburide monotherapy DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549, with permission. TERAPIA COMBINADA Sulfon i lurea + Metformin a : Efect o e n HbA 1c
  38. 42. Media HbA 1c (%) 10 9 8 7 6 0 Titulación Manten imiento Trat a m ie nt o ( meses ) 1 – 0.3% – 0.4% – 1.4% 3 Metformin a Nateglinida Nateglinida + metformin a TERAPIA COMBINADA Metformin a + Nateglinida: Efect o e n HbA 1c Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124, with permission.
  39. 43. Insulin a (U/kg) 1.3 1.2 P <.001 1.1 1.0 0.9 0.8 0.7 0 2 6 Insulin a + metformin a Insulin a + placebo Titulación Manten imiento Trat a m ie nt o ( meses ) TERAPIA COMBINADA Insulin a + Metformin a : Efect o e n la dosis de Insulin a Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.
  40. 44. HbA 1c (%) 8.6 8.4 8.2 8.0 7.8 7.6 7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 0 2 6 Tratamient o ( M eses) Terapia de Combinación Insulina Insulin a + metformin a Insulin a + placebo Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347. TERAPIA COMBINADA Insulin a + Metformin a : Efect o e n HbA 1c
  41. 45. R é gimen  HbA 1c  GB Sulfon i lúrea + metformin a ~1.7% ~65 mg/ dL Sulfon i lúrea + glitazon as ~0.7-1.8% ~50-60 mg/ dL Sulfon i lúrea + acarbos a ~1.3% ~40 mg/ dL Nateglinida + metformina ~1.4% ~40 mg/ dL Insulin a abierto abierto TERAPIA COMBINADA Mejoras Reportadas en el Control Glicémico DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549; Horton, et al. Diabetes Care. 1998;21:1462-1469; Coniff, et al. Diabetes Care. 1995;18:817-824; Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124.
  42. 46. ¿ Por qué falla la terapia combinada ? Sign o s GB >110 mg/ dL HbA 1c 7% Caus a s Dosis insuficiente Tasa Predictiva en más pacientes Disminución de la función de cel.  No adhesión al tratamiento Obesi dad Ejercicios insuficientes Enfermedad intercurrente
  43. 47. Terapia Combinada: Resumen <ul><li>La mayoría de los pacientes necesitará tratamiento combinado y modificaciones en los hábitos de vida </li></ul><ul><li>La FDA ha aprobado varias combinaciones </li></ul><ul><li>Para lograr el óptimo control metabólico, es preciso prestar atención a la glicemia en ayunas y postprandial </li></ul><ul><li>El costo-beneficio de la terapia combinada justifica su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2 </li></ul>
  44. 49. McIntyre et al 1964  GLUCOSA (mg/100ml)  INSULINA (mU/L) SECRECION DE INSULINA SEGUIDO A LA ADMINISTRACION ORAL O EV DE GLUCOSA FACTOR INTESTINAL LLAMADO ‘INCRETINAS’ oral EV
  45. 50. INCRETINAS Secretina GIP VIP Glucagon Glucagon-like peptides GLP-1 GLP-2 glicentina oxintomodulina Todos estimulan la secrecion de insulina en dosis farmacologicas GIP (peptido insulinotropico dependienbte de la glucosa) , GLP-1, incretinas fisiologicas Responsables del ~50% de la secrecion de insulina
  46. 51. Accion Insulinotropica de GIP y GLP-1 GIP GLP-1 Adenil ciclasa Fosfolipasa A 2 Ca ++ (IC) GIP y GLP-1 actuan en conjunto. Debe existir un balance entre las dos, para un buen funcionamiento del eje. Proteina G - unida receptor Cel B Proteina G - unida receptor
  47. 52. GLP-1 en el tratamiento de la Diabetes? <ul><li>GLP-1 estimula la expresion genetica de la insulina </li></ul><ul><li>GLP-1 tiene efectos como la GH en las cel B </li></ul><ul><li>GLP-1 inhibe apoptosis en cel B </li></ul><ul><li>GLP-1 demora el vaciamiento gastrico </li></ul><ul><li>GLP-1 inhibe la secrecion de glucagon </li></ul><ul><li>GLP-1 ejerce efectos parecidos a la insulina en tejidos perifericos </li></ul><ul><li>GLP-1 produce saciedad (disminuye apetito) </li></ul><ul><li>Estimula la liberacion de Insulina </li></ul>
  48. 53. Cual es el problema... <ul><li>Vida media plamatica corta </li></ul><ul><li>Inhibir DPP-IV </li></ul><ul><li>Sintetizar analogos resistentes a DPPIV </li></ul><ul><li>Analogos GLP-1 con vida media mas larga </li></ul>Soluciones: GLP-1(7-36) amida GLP-1(9-36) amida Dipeptidil peptidasa IV Activa Inactiva
  49. 54. Algoritmo de Tratamiento para DM Tipo 2 Paciente con diabetes recien diagnosticada Terapia de Nutrición y ejercicio. Debe continuarse aunque después sean necesarios agentes farmacológicos Pacientes con deficiencia de insulina Pacientes con resistencia a la insulina Secretagogos de insulina Glitazonas o metformina o acarbosa Añada metformina o Glitazonas Secretagogos de insulina Insulinas o análogos como monoterapia o combinada con agentes orales Añada 3 er agente oral, acarbosa Añada insulina Objetivo de HBA 1C <7% Objetivo de HBA 1C <7% Objetivo de HBA 1C <7% Objetivo de HBA 1C <7%
  50. 55. METAS GLUCEMICAS ADA standars of medical care for patients wiht dibetes mellitus. Diabetes Care. 2005;(suppl 1) ACE consensus statement on guidelines for glycemic control. Endocr Pract. 2002 ALAD 2000 HbA1c Glucemia pp Glucemia basal < 7% < 6.5% < 7% < 6.5% < 180 mg/dl < 140 mg/dl < 180 mg/dl (1hpp) 135 mg/dl (2hpp) < 126 mg/dl < 110 mg/dl 90 – 130 mg/dl < 100 mg/dl ALAD ACE ADA IDF
  51. 56. METAS DEL TRATAMIENTO Chacra, A. R., Davidson, J. A., y col Diabetes, Obesity and Metabolism   7  (2), 148-160. /2005 <30 mg/24 h <30 µ/mg creatinina (spot) Microalbuminuria <150 Triglicéridos >50 (Mujeres) >40 (Hombres) Colesterol HDL <100 Colesterol LDL <130/80 Presión arterial (mmHg) <140 2 - h postprandial (mg/dl) <110 Glucemia basal / preprandial (mg/dl) ≤ 6.5 A1C (%) VALORES OBJETIVOS PARAMETROS
  52. 57. MAYORIA DE PACIENTES CON DIABETES TIPO 2 EN U.S.A Y EUROPA TIENEN UN INADECUADO CONTROL GLICEMICO U.S.A EUROPA PACIENTES ( %) PACIENTES ( %)
  53. 58. R EDUCCION DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR <ul><li>Dejar de fumar </li></ul><ul><li>Tratar la hipertensión </li></ul><ul><li>Tratar la hiperlipemia </li></ul><ul><li>Mejorar el control glucémico </li></ul><ul><li>Reducir el sobrepeso en pacientes obesos </li></ul><ul><li>Ejercicio regular </li></ul>
  54. 59. Resistencia Insulina Riesgo De muerte Enf.ECV Intervencion
  55. 60. TRATAMIENTO INTERVENCIONISTA EN DIABETES TIPO 2

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