DROGAS: EFECTOS SOBRE EL FETO Y EL RECIÉN NACIDO Dr. Richard Muñoz Carrasco Servicio de neonatología Hospital Nacional “Dos de Mayo” 09/06/09 Universidad Ricardo Palma Faculta de Medicina Humana

Efectos de medicamentos sobre el feto 09/06/09

INTRODUCCIÓN EL DESASTRE DE LA TALIDOMIDA: Introducida 1957, Hipnótico sedante no barbitúrico. AAJC 1961 simultáneamente Sydney (Australia) y Hamburgo (Alemania) bebés c/ focomelia. Madres habían tomado durante primeros meses. Experimentos en animales comprobaron que ésta producía las deformidades. Fue retirado del mercado en 1962. >10,000 casos. En la decada de 50´s. “ La placenta era una barrera protectora frente a sustancias químicas presentes en la sangre materna” El tipo malformación depende del momento y Nº de días administrado durante organogénesis. 21-22 días: malf. Oidos y pares craneales. 24-27: focomelia en brazos. 28-29: focomelia en brazos y piernas. 30-36: malf. Manos y estenosis rectal. 09/06/09

EL DESASTRE DE LA TALIDOMIDA:

Introducida 1957, Hipnótico sedante no barbitúrico. AAJC

1961 simultáneamente Sydney (Australia) y Hamburgo (Alemania) bebés c/ focomelia. Madres habían tomado durante primeros meses. Experimentos en animales comprobaron que ésta producía las deformidades.

Fue retirado del mercado en 1962. >10,000 casos.

En la decada de 50´s.

“ La placenta era una barrera protectora frente a sustancias químicas presentes en la sangre materna”

El tipo malformación depende del momento y Nº de días administrado durante organogénesis. 21-22 días: malf. Oidos y pares craneales. 24-27: focomelia en brazos. 28-29: focomelia en brazos y piernas. 30-36: malf. Manos y estenosis rectal.

TALIDOMIDA : FOCOMELIA 09/06/09

Tabla Nº 1 Factores que influencias el efecto de las drogas sobre el feto y el Neonato 09/06/09

Teratogénesis Alteración morfológica, bioquímica o funcional inducida durante el embarazo que es detectada durante la gestación, en el nacimiento o con posterioridad.

Alteración morfológica, bioquímica o funcional inducida durante el embarazo que es detectada durante la gestación, en el nacimiento o con posterioridad.

Clasificación de teratogénesis Mayores Focomelia Menores Retraso en el desarrollo del comportamiento 2-3% de los neonatos las presentan 2-5% se atribuyen al consumo de medicamentos

Mayores

Focomelia

Menores

Retraso en el desarrollo del comportamiento

2-3% de los neonatos las presentan

2-5% se atribuyen al consumo de medicamentos

Periodos más vulnerables del desarrollo fetal

FDA Food and Drug Administration (Administración de Drogas y Alimentos) es la agencia del gobierno de los EE.UU. Responsable de la regulación de alimentos (tanto para seres humanos como para animales), suplementos alimenticios, medicamentos, cosméticos, aparatos médicos, productos biológicos y productos hemáticos.

Food and Drug Administration (Administración de Drogas y Alimentos) es la agencia del gobierno de los EE.UU. Responsable de la regulación de alimentos (tanto para seres humanos como para animales), suplementos alimenticios, medicamentos, cosméticos, aparatos médicos, productos biológicos y productos hemáticos.

Teratogenia. Clasificación (FDA) Categoría A No hay riesgo durante el primer trimestre y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores por lo tanto administrar cuando sean necesarios (Multivitaminas, levotiroxina) Categoría B 1. En animales no hay riesgo teratógeno aunque no hay estudios en humanos 2. En animales hay algún efecto teratógeno, no confirmado en embarazadas durante el primer trimestre por lo tanto no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores (Acetaminofen, penicilinas, prednisona)

Categoría A

No hay riesgo durante el primer trimestre y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores por lo tanto administrar cuando sean necesarios (Multivitaminas, levotiroxina)

Categoría B

1. En animales no hay riesgo teratógeno aunque no hay estudios en humanos

2. En animales hay algún efecto teratógeno, no confirmado en embarazadas durante el primer trimestre por lo tanto no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores (Acetaminofen, penicilinas, prednisona)

Teratogenia. Clasificación Categoría C: sólo administrarlos si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial para el feto. 1. En animales efecto teratógeno y no existen estudios en mujeres 2. No existen estudios en reproducción animal ni en mujeres embarazadas ( Aminoglicósidos, Nifedipino, propanolol, epinefrina ) Categoría D: evidencia de riesgo teratogénico. Utilizarlos sólo en casos graves o sin otra alternativa. ( Fenobarbital, ASA altas dosis III Trimestre, Fenitoina, ácido valproico. ) Categoría X: contraindicados en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. ( Warfarina, Ac. Retinoico, Metotrexate )

Categoría C: sólo administrarlos si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial para el feto.

1. En animales efecto teratógeno y no existen estudios en mujeres

2. No existen estudios en reproducción animal ni en mujeres embarazadas ( Aminoglicósidos, Nifedipino, propanolol, epinefrina )

Categoría D: evidencia de riesgo teratogénico. Utilizarlos sólo en casos graves o sin otra alternativa. ( Fenobarbital, ASA altas dosis III Trimestre, Fenitoina, ácido valproico. )

Categoría X: contraindicados en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. ( Warfarina, Ac. Retinoico, Metotrexate )

Tabla Nº 2 Rasgos del Síndrome Alcohólico Fetal y desordenes del neurodesarrollo relacionados con el alcohol (D o X) 09/06/09

SÍNDROME ALCOHOLICO FETAL 09/06/09

Tabla Nº 3 Efectos del humo de cigarrillo durante el embarazo (X) 09/06/09

Tabla Nº 4 Defectos congénitos asociados c/ anticonvulsivantes 09/06/09

SÍNDROME FENILHIDANTOINA (FENITOINA) 09/06/09

ACIDO VALPROICO 09/06/09

Tabla Nº 5 Anomalías asociadas con embriopatía por Isotretinoica (Ac. Retinoico) (X) 09/06/09

Ácido Retinoico 09/06/09

LITIO (D) Uso de Litio durante la gestación Incremento de Enfermedad de Ebstein. Edema fetal, cianosis, hipotonía, flüter auricular, inversión de onda T en EKG, diabetes insípida, shock, convulsiones y un incremento del parto prematuro. Uso pos parto Cianosis, hipotonía y cambios EKG Litio pasa leche, nivel sérico RN 10-15% del de madre. 09/06/09

Uso de Litio durante la gestación

Incremento de Enfermedad de Ebstein.

Edema fetal, cianosis, hipotonía, flüter auricular, inversión de onda T en EKG, diabetes insípida, shock, convulsiones y un incremento del parto prematuro.

Uso pos parto

Cianosis, hipotonía y cambios EKG

Litio pasa leche, nivel sérico RN 10-15% del de madre.

Anomalía de Ebstein 09/06/09

Tabla Nº 6 Complicaciones fetales/Neonatales asociadas con Inhibidores de la ECA (C-D) 09/06/09

Inhibidores de la ECA 09/06/09

Tabla Nº 7 Síndrome de Warfarina y otros defectos fetales/neonatales (D) 09/06/09

Síndrome Warfarina 09/06/09

09/06/09 ANTIBIÓTICOS La tetraciclina produce anormalidades en huesos y tinción de dientes en infantes de madres embarazadas. Las sulfas y la nitrofurantoina pueden acentuar la Hiperbilirrubinemia durante el periodo neonatal por desplazamiento de la bilirrubina de la fijación a las proteínas. El Sulfametoxazol / Trimetoprim a sido asociado a cardiopatías congénitas. La kanamicina, Estreptomicina (raramente usadas), Neomicina y Vancomicina pueden producir sordera congénita. La gentamicina tiene el mismo riesgo si se usa a altas dosis. Algunas cefalosporinas (cefaclor, cefalexina y cefradina) han sido asociados a defectos congénitos (leves). Muchos otros parecen seguros, incluyendo el aciclovir.

La tetraciclina produce anormalidades en huesos y tinción de dientes en infantes de madres embarazadas. Las sulfas y la nitrofurantoina pueden acentuar la Hiperbilirrubinemia durante el periodo neonatal por desplazamiento de la bilirrubina de la fijación a las proteínas. El Sulfametoxazol / Trimetoprim a sido asociado a cardiopatías congénitas. La kanamicina, Estreptomicina (raramente usadas), Neomicina y Vancomicina pueden producir sordera congénita. La gentamicina tiene el mismo riesgo si se usa a altas dosis.

Algunas cefalosporinas (cefaclor, cefalexina y cefradina) han sido asociados a defectos congénitos (leves).

Muchos otros parecen seguros, incluyendo el aciclovir.

Tetraciclina 09/06/09

09/06/09 Drogas Tiroideas - Drogas Antineoplásica - Esteroides y Inhibidores de síntesis de prostaglandinas. El propiltiouracilo y el metimazol (tapazol) cruza la placenta y puede causar bocio e hipotiroidismo fetal. La hormona tiroidea usada son generalmente seguras. La enfermedad de Graves puede llevar a tormenta tiroidea neonatal e hipertiroidismo raramente. La drogas antineoplásicas tienen un gran efecto teratógeno sobre todo el metotrexate y ciclofosfamida. Ambos causan malformaciones de cráneo y huesos, así como retardo mental. El valor de los esteroides para la maduración pulmonar esta bien establecido. La exposición crónica inhibe el desarrollo neuronal. La prednisona y la prednisolona cruzan la placenta en menor grado y por ello son las drogas de elección La aspirina, el ibuprofeno y el naproxeno pueden causar cierre de ductus arterioso y debería de evitarse. La indometacina se utiliza como tocolítico, se ha reportado cierre de ductus. Estas drogas reducen la agregación plaquetaria llevando a sangrado.

El propiltiouracilo y el metimazol (tapazol) cruza la placenta y puede causar bocio e hipotiroidismo fetal. La hormona tiroidea usada son generalmente seguras. La enfermedad de Graves puede llevar a tormenta tiroidea neonatal e hipertiroidismo raramente.

La drogas antineoplásicas tienen un gran efecto teratógeno sobre todo el metotrexate y ciclofosfamida. Ambos causan malformaciones de cráneo y huesos, así como retardo mental.

El valor de los esteroides para la maduración pulmonar esta bien establecido. La exposición crónica inhibe el desarrollo neuronal. La prednisona y la prednisolona cruzan la placenta en menor grado y por ello son las drogas de elección

La aspirina, el ibuprofeno y el naproxeno pueden causar cierre de ductus arterioso y debería de evitarse. La indometacina se utiliza como tocolítico, se ha reportado cierre de ductus. Estas drogas reducen la agregación plaquetaria llevando a sangrado.

Efectos de drogas materna usadas durante el trabajo de parto en el feto y el neonato. Rutinariamente se usan drogas en este periodo . ANALGÉSICOS: Para el parto sin dolor, MEPIVACAINA, BUPIVACAINA y MEPERIDINA. Causan retraso del inicio de respiraciones espontáneas y pobre succión. La MEPERIDINA (B- D ) causa disminución del esfuerzo respiratorio, de los reflejos y cambios Electroencefalográficos por varios días; sindrome de abstinencia. El Lorazepam (C), potencia opiaceos y ansiolisis. Síndrome de niño flácido. La KETAMINA incrementa el tono muscular, causando distress respiratorio y dificulta la intubación ET. Se usan anestésicos locales en influsión epidural o sobre el sitio de episiotomía. Si inyecta directamente al feto puede causar apnea, hipotonía, taquicardia y convulsiones. 09/06/09

Rutinariamente se usan drogas en este periodo .

ANALGÉSICOS: Para el parto sin dolor, MEPIVACAINA, BUPIVACAINA y MEPERIDINA. Causan retraso del inicio de respiraciones espontáneas y pobre succión. La MEPERIDINA (B- D ) causa disminución del esfuerzo respiratorio, de los reflejos y cambios Electroencefalográficos por varios días; sindrome de abstinencia.

El Lorazepam (C), potencia opiaceos y ansiolisis. Síndrome de niño flácido. La KETAMINA incrementa el tono muscular, causando distress respiratorio y dificulta la intubación ET.

Se usan anestésicos locales en influsión epidural o sobre el sitio de episiotomía. Si inyecta directamente al feto puede causar apnea, hipotonía, taquicardia y convulsiones.

La oxitocina (A), se usa inducir o acentuar. Puede causar tetánia uterina disminuyendo el flujo sanguíneo placentario y causar sufrimiento fetal. También contracciones enérgicas antes que el cuello dilate completamente, causando ruptura de útero y trauma al infante. El MISOPROSTOL, madura cervix e induce el T. De parto. FDA no EE.UU. La hiperestimulación altera la FCF y la presencia LAM. Tocolíticos: La Indometacina (B) puede causar efectos deletereos. Durante el T de parto, puede causar IRA, sangrado (HIC) debido inhibición de agregación plaquetaria y peforación intestinal. Crónicamente causa Oligohidramnios y cierre prematuro de Ductus. Un efecto constrictivo adicional si se administra betametasona (C), para maduración pulmonar, Si recibe betabloqueadores y se adiciona indometacina puede causar Hipertensión severa y muerte fetal. 09/06/09

La oxitocina (A), se usa inducir o acentuar. Puede causar tetánia uterina disminuyendo el flujo sanguíneo placentario y causar sufrimiento fetal. También contracciones enérgicas antes que el cuello dilate completamente, causando ruptura de útero y trauma al infante.

El MISOPROSTOL, madura cervix e induce el T. De parto. FDA no EE.UU. La hiperestimulación altera la FCF y la presencia LAM.

Tocolíticos: La Indometacina (B) puede causar efectos deletereos. Durante el T de parto, puede causar IRA, sangrado (HIC) debido inhibición de agregación plaquetaria y peforación intestinal. Crónicamente causa Oligohidramnios y cierre prematuro de Ductus.

Un efecto constrictivo adicional si se administra betametasona (C), para maduración pulmonar,

Si recibe betabloqueadores y se adiciona indometacina puede causar Hipertensión severa y muerte fetal.

El sulfato de magnesio (C) puede proteger al prematuro reduciendo lesiones cerebrales en PEG. Este causa depresión neurológica y arreflexia. El nifedipino (C) es bien tolerado. La Ritrodina beta mimética incrementa la glucogenolisis y causar hiperglicemia en la madre e Hiperinsulinemia en el neonato. Pudiendo causar hipoglicemia. Induce a la hipertrofia septal si usa mucho tiempo . 09/06/09

El sulfato de magnesio (C) puede proteger al prematuro reduciendo lesiones cerebrales en PEG. Este causa depresión neurológica y arreflexia.

El nifedipino (C) es bien tolerado.

La Ritrodina beta mimética incrementa la glucogenolisis y causar hiperglicemia en la madre e Hiperinsulinemia en el neonato. Pudiendo causar hipoglicemia. Induce a la hipertrofia septal si usa mucho tiempo .

09/06/09 ¿Qué drogas deberían de usarse con precaución en las madres lactantes? La mayoría de las drogas pasan hacia la leche materna en aproximadamente 1-2% de la dosis materna. En general esos niveles son seguros. Algunos medicamentos, sin embargo deben usarse con precaución: LITIO, TETRACICLINA, CICLOSPORINA, CICLOFOSFAMIDA, METOTREXATE Y SULFONAMIDAS (en la 1ra. Semana). Esta lista es relativamente completa, pero el médico debería revisar siempre la literatura actual para actualizar sus conocimientos sobre los efectos de drogas conocidas que actualmente parecen seguras pero que en los próximos años puedan dejar de serlo.

La mayoría de las drogas pasan hacia la leche materna en aproximadamente 1-2% de la dosis materna. En general esos niveles son seguros. Algunos medicamentos, sin embargo deben usarse con precaución:

LITIO, TETRACICLINA, CICLOSPORINA, CICLOFOSFAMIDA, METOTREXATE Y SULFONAMIDAS (en la 1ra. Semana).

Esta lista es relativamente completa, pero el médico debería revisar siempre la literatura actual para actualizar sus conocimientos sobre los efectos de drogas conocidas que actualmente parecen seguras pero que en los próximos años puedan dejar de serlo.

09/06/09 DROGAS QUE PUEDEN SER USADAS CON SEGURIDAD DURANTE EL EMBARAZO CONDICIÓN DROGA DE ELECCIÓN DROGAS ALTERNATIVAS COMENTARIO Acné Topico: eritr o micina, clindamicina, benzoperoxido Sistémico: eritr o micina, Tretinoina t ó pica (vit. A) Isotretinoina esta contraindicado Rinitis alergica Topico: glucocorticoides, cromoglicato, nafazolina, fenilefrina - - Constipación Glicerina, sorbitol, lactulosa, hidroxido Mg. Ac ei te mineral Bisacodyl, Fenolftaleina - Tos Difenhidramina, codeina, dextrometorfano - - Depresión Antidepresivos triciclicos, fluoxetina Litio Cuando se usa Litio en I trimestre, Ecografía por riesgo CV. Diabetes Insulina (humana) Insulina (Vacuna o porcina) Debe de evitarse los hipoglicemi a ntes orales. Hipertensión Metildopa Antagonistas beta adren é rgicos, hidralazina Deben evitarse los inhibidores de la ECA Nauseas Diclectin (doxilamina más piridoxina) Clorpromacina, metoclopramida (I trimestre) - Ulcera p é ptica Antiacidos, hidroxido Mg, Al, Calcio, ranitidina Sucralfato, subsalicilato de bismuto - Tromboflebitis Heparina, drogas antifibrinolíticas, - Debe evitase warfarina. Estreptokinasa sangrado

Prevención en el uso de medicamentos en el embarazo Prescribir únicamente la medicación necesaria Evitar medicamentos de reciente comercialización Utilizar la menor dosis eficaz durante el menor tiempo Evitar politerapia y polifarmacia Restringir la medicación durante el primer trimestre Atender las observaciones de la paciente No hacer prescripciones de complacencia Desaconsejar la automedicación y vigilar el cumplimiento Prescribir siempre racionalmente (la mujer en edad fértil puede ser una gestante potencial) Al conocer la gestación revisar/ ajustar la medicación

Prescribir únicamente la medicación necesaria

Evitar medicamentos de reciente comercialización

Utilizar la menor dosis eficaz durante el menor tiempo

Evitar politerapia y polifarmacia

Restringir la medicación durante el primer trimestre

Atender las observaciones de la paciente

No hacer prescripciones de complacencia

Desaconsejar la automedicación y vigilar el cumplimiento

Prescribir siempre racionalmente (la mujer en edad fértil puede ser una gestante potencial)

Al conocer la gestación revisar/ ajustar la medicación

Labio leporino y paladar hendido 09/06/09

Hipoplasia de pabellón auricular 09/06/09

Mielomeningoceles 09/06/09

09/06/09 Anencefalia

Talidomida 09/06/09

09/06/09 Gomella, Tricia Lacy. Neonatology . 5th Edición 2004. Copyright ® 2004. McGraw-Hill Companies, Inc. New York. USA. 2. Andrew Hoyer MD. Effects on the Fetus of Maternal Drugs During Labor. Pediatrics in Review. Vol 23,Nº 7. July 2002. 3. Robert J. Boyle MD. Effects of Certain Prenatal Drugs on the Fetus and Newborn. Pediatrics in Review. Vol 23 Nº1 January 2002 4. Robert M. Ward MD. Use of psychoactive medication during pregnancy and possible effects on the fetus and newborn. Vol 105 Nº 4 April 200. Gideon Koren, MD. Drugs in Pregnancy. N. Engl. J. Med, April 16, 1998; Vol 338 Nº16. Drugs in pregnancy an lactation. 6ª ed. Gerald G. Briggs Medicamentos y lactancia. Boletín Terapéutico Andaluz nº 19, 2001. (www.easp.es/cadime) Uso de medicamentos en el embarazo COFM. Santiago Cuellar Rodríguez. BIBLIOGRAFÍA

Gomella, Tricia Lacy. Neonatology . 5th Edición 2004. Copyright ® 2004. McGraw-Hill Companies, Inc. New York. USA.

2. Andrew Hoyer MD. Effects on the Fetus of Maternal Drugs During Labor. Pediatrics in Review. Vol 23,Nº 7. July 2002.

3. Robert J. Boyle MD. Effects of Certain Prenatal Drugs on the Fetus and Newborn. Pediatrics in Review. Vol 23 Nº1 January 2002

4. Robert M. Ward MD. Use of psychoactive medication during pregnancy and possible effects on the fetus and newborn. Vol 105 Nº 4 April 200.

Gideon Koren, MD. Drugs in Pregnancy. N. Engl. J. Med, April 16, 1998; Vol 338 Nº16.

Drugs in pregnancy an lactation. 6ª ed. Gerald G. Briggs

Medicamentos y lactancia. Boletín Terapéutico Andaluz nº 19, 2001. (www.easp.es/cadime)

Uso de medicamentos en el embarazo COFM. Santiago Cuellar Rodríguez.

09/06/09 BIBLIOGRAFÍA

Muchas gracias por su atención. 09/06/09

Muchas gracias por su atención.