01. sindromes mieloproliferativos

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  • [slide 12] The Ph Chromosome and the bcr-abl Gene The Ph chromosome is the result of a reciprocal translocation, t(9;22)(q34;q11), between the long arms of chromosomes 9 and 22. A segment of the abl gene (Abelson mouse leukaemia proto-oncogene) on chromosome 9q34 coding for a non-receptor tyrosine kinase is translocated to the bcr gene (breakpoint cluster region) on chromosome 22q11 to form an abnormal hybrid bcr-abl gene. 1 The bcr-abl gene is transcribed into a hybrid messenger RNA; the translation product of this RNA is an abnormal fusion protein tyrosine kinase. The abl gene, which spans exons 2 through 11 on chromosome 9, encodes native tyrosine kinase (145 kDa). Wild-type Abl (or c- abl ) kinase has normal signal transduction activity in a non-malignant cell. During the translocation between chromosomes 9 and 22, the breakpoint in the abl gene fragment usually occurs 5 ' of exon 2. In contrast, the breakpoint site on the bcr gene may vary (eg, between exons b1 and b2, b3, or b4), resulting in fusion gene products of varying lengths, which in turn code for fusion protein tyrosine kinases of different molecular masses: 185/190 kDa, 210 kDa, and 230 kDa (not shown), all with tyrosine kinase activity. The Bcr portion of the protein interferes with the regulatory component of the Abl kinase activity, resulting in kinase activity that is constitutively activated. The p210Bcr-Abl fusion protein tyrosine kinase is expressed primarily in CML, the p190Bcr-Abl primarily in Ph+ ALL, and the p230Bcr-Abl in a subset of patients with CML. 1-4 References 1. Pasternak G, Hochhaus A, Schultheis B, et al. Chronic myelogenous leukemia: molecular and cellular aspects. J Cancer Res Clin Oncol . 1998;124:643-660. 2. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med . 1999;340:1330-1340. 3. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med . 1999;341: 164-172. 4. Melo JV. The diversity of BCR-ABL fusion proteins and their relationship to leukemia phenotype. Blood . 1996;88:2375-2384.
  • [slide 11] Prevalence of the Ph Chromosome in Haematological Malignancies The Ph chromosome is also seen in leukaemias other than CML. About 5% of childhood ALL, 15% to 30% of adult ALL, and 2% of cases of AML are Ph chromosome – positive (Ph+). 1-3 In some patients with CML, the Ph chromosome may not be detectable by cytogenetic analysis. For those cases, molecular techniques such as Southern blotting, fluorescence in situ hybridisation (FISH), and reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) can be used to detect the presence of the bcr-abl gene. 4 References 1. Faderl S, Kantarjian HM, Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia: update on biology and treatment. Oncology (Huntingt). 1999;13:169-180. 2. Pasternak G, Hochhaus A, Schultheis B, et al. Chronic myelogenous leukemia: molecular and cellular aspects. J Cancer Res Clin Oncol . 1998;124:643-660. 3. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med . 1999;340:1330-1340. 4. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, et al. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy. Ann Intern Med . 1999;131:207-219.
  • [slide 23] Chemotherapy Is Only Palliative in the Treatment of CML Hydroxyurea, an inhibitor of DNA synthesis, and busulfan, an alkylating agent, have been the oral chemotherapeutic agents of choice for CML. These agents may induce complete haematological response in up to 90% of patients with CML in chronic phase, however, cytogenetic responses are rare and disease progression is not affected. Thus, these agents are generally considered to be palliative. 1-5 Of the 2 chemotherapeutic agents, hydroxyurea is more effective than busulfan. Therapy with hydroxyurea is associated with a superior outcome to busulfan (5-year survival 44% vs 32%, respectively) with a significantly longer median survival (58 months vs 45 months, P =.008, respectively). 3,6 Hydroxyurea is generally better tolerated than busulfan; the side-effects associated with hydroxyurea are rare and mild and include nausea, vomiting, diarrhoea, and mucosal and dermal ulcerations. 3,7,8 References 1. Faderl S, Kantarjian HM, Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia: update on biology and treatment. Oncology (Huntingt). 1999;13:169-180. 2. The Italian Cooperatitive Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Interferon alfa-2a compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 1994;330:820-825. 3. Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al, and the German CML Study Group. Randomized comparison of interferon-  with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. Blood. 1994;84:4064-4077. 4. Allan NC, Richards SM, Shepherd PCA, on behalf of the UK Medical Research Council’s Working Parties for Therapeutic Trials in Adult Leukaemia. UK Medical Research Council randomised, multicentre trial of interferon-  n1 for chronic myeloid leukaemia: improved survival irrespective of cytogenetic response. Lancet. 1995;345:1392-1397. 5. Ohnishi K, Ohno R, Tomonaga M, et al, and the Kouseisho Leukemia Study Group. A randomized trial comparing interferon-  with busulfan for newly diagnosed chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood. 1995;86:906-916. 6. Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R, et al. An evidence-based analysis of the effect of busulfan, hydroxyurea, interferon, and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: developed for the American Society of Hematology. Blood . 1999;94:1517-1536. 7. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med . 1999;340:1330-1340. 8. Hill JM, Meehan KR. Chronic myelogenous leukemia. Curable with early diagnosis and treatment. Postgrad Med . 1999;106:149-152,157-159.
  • [slide 26] Bcr-Abl as a Therapeutic Target for CML The Bcr-Abl fusion protein, the product of the Ph chromosome, fulfills the criteria for an ideal molecular target in cancer because it is present in 95% of patients with CML. Extensive research has shown that Bcr-Abl is the unique pathophysiological cause of CML. Bcr-Abl tyrosine kinase activity is constitutively increased in CML cells, affecting numerous signal transduction pathways that are essential for leukaemic transformation, including increased cellular proliferation, anti-apoptotic effects, and adhesion defects. Imatinib is a specific tyrosine kinase inhibitor of the Bcr-Abl fusion protein. 1 Reference 1. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med . 1996;2:561-566.
  • [slide 27] Mechanism of Action of Imatinib Imatinib is a potent inhibitor of Bcr-Abl fusion tyrosine kinase. Imatinib acts specifically by inhibiting the binding site for ATP to the Abl kinase, thus blocking the phosphorylation of tyrosine residues on substrate protein. 1 Blocking the binding of ATP inactivates the Abl kinase because it cannot transfer phosphate to its substrate. By inhibiting phosphorylation, imatinib prevents the activation of signal transduction pathways that induce the leukaemic transformation processes that cause CML. Reference 1. Goldman JM, Melo JV. Targeting the Bcr-Abl tyrosine-kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med . 2001;344:1084-1086.
  • [slide 69] Imatinib: Conclusions 1 Imatinib is effective as first-line therapy in newly diagnosed chronic phase CML. Imatinib induces outstanding rates of rapid haematological and cytogenetic responses compared with IFN-  + Ara-C. Imatinib is superior to IFN-  + Ara-C. Sixty-nine percent of patients achieved a complete cytogenetic response with imatinib compared with 7% on IFN-  + Ara-C therapy. Imatinib is generally well tolerated. Patients on imatinib enjoy better quality of life than patients on IFN-  + Ara-C. Imatinib should now be considered as the standard first-line therapy for CML. The remaining questions that need to be answered are as follows: Long-term survival The effectiveness of doses above 400mg (several trials are underway) The effectiveness of combinations with IFN-  or chemotherapy The role of transplantation versus imatinib Reference 1. Data on file. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland.
  • 01. sindromes mieloproliferativos

    1. 1. SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS Dr. Carlos Delgado Silva Hospital Nacional Dos de Mayo Servicio de Hematología Curso preparatorio al Residentado Médico 2006-UNMSM Capítulo: MEDICINA Separata N° 1 Lima - Perú, Enero 2006
    2. 2. HEMATOPOYESIS
    3. 3. NEOPLASIAS MALIGNAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO
    4. 4. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO <ul><li>SERIE MIELOIDE </li></ul><ul><li>Síndromes Mieloproliferativos Crónicos </li></ul><ul><li>Síndromes Mielodisplásicos </li></ul><ul><li>Leucemias Agudas Mieloides </li></ul>
    5. 5. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO <ul><li>SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS </li></ul><ul><ul><li>Leucemia Mieloide Crónica </li></ul></ul><ul><ul><li>Policitemia Vera </li></ul></ul><ul><ul><li>Trombocitosis Esencial </li></ul></ul><ul><ul><li>Metaplasia Mieloide Agnogénica </li></ul></ul>
    6. 6. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO <ul><li>SINDROMES MIELODISPLÁSICOS </li></ul><ul><ul><li>Anemia refractaria </li></ul></ul><ul><ul><li>Anemia refractaria con exceso de blastos </li></ul></ul><ul><ul><li>Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación </li></ul></ul><ul><ul><li>Anemia sideroblástica primaria adquirida </li></ul></ul><ul><ul><li>Leucemia mielomonocítica crónica </li></ul></ul>
    7. 7. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO O.M.S. 2001 <ul><li>SERIE MIELOIDE </li></ul><ul><li>Enfermedades Mieloproliferativos Crónicas </li></ul><ul><li>Síndromes Mielodisplásicos </li></ul><ul><li>Enfermedades Mielodisplásicas / mieloproliferativas </li></ul><ul><li>Leucemia mieloide aguda </li></ul>
    8. 8. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO O.M.S. 2001 <ul><li>SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS </li></ul><ul><li>Leucemia mieloide crónica cromosoma Ph + </li></ul><ul><li>Leucemia n eutrofilica crónica </li></ul><ul><li>Leucemia eosinofílica crónica </li></ul><ul><li>Policitemia vera </li></ul><ul><li>Mielofibrosis crónica idiopática </li></ul><ul><li>Trombocitosis esencial </li></ul><ul><li>Enfermedad mieloproliferativa crónica no clasificable </li></ul>
    9. 9. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO O.M.S. 2001 <ul><li>Enfermedades Mielodisplásicas / Mieloproliferativas </li></ul><ul><li>Leucemia mielomonocítica crónica </li></ul><ul><li>Leucemia mieloide crónica atípica </li></ul><ul><li>Leucemia mielomonocítica crónica juvenil </li></ul><ul><li>Enfermedad mielodisplásica/mieloproliferative no clasificable </li></ul>
    10. 10. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO O.M.S. 2001 <ul><li>Síndromes Mielodisplásicos </li></ul><ul><li>Anemia refractaria </li></ul><ul><li>Anemia refractaria con exceso de blastos - 1 </li></ul><ul><li>Anemia refractaria con exceso de blastos – 2 </li></ul><ul><li>Anemia refractaria con sideroblastos en anillo </li></ul><ul><li>Citopenia refractaria con displasia multilinage </li></ul><ul><li>Citopenia refractaria con displasia multilinage y sideroblastos en anillo </li></ul><ul><li>Síndrome mielodisplásico asociado con delección aislada del cromosoma 5q </li></ul><ul><li>Síndromes mielodisplásicos no clasificables </li></ul>
    11. 11. SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS <ul><li>Características comunes </li></ul><ul><li>Son proliferaciones clonales </li></ul><ul><li>Curso clínico de evolución crónica </li></ul><ul><li>Tienden a evolución clonal leucemia aguda </li></ul><ul><li>Cursan con hipercelularidad medular </li></ul><ul><li>Cursan con esplenomegalia </li></ul><ul><li>Cursan con recuentos hemáticos elevados </li></ul><ul><li>Tendencia a desarrollar fibrosis medular </li></ul><ul><li>Se asocian con alteraciones en el cariotipo </li></ul><ul><li>( P.V. 30%, MMA 35%, LMC >90%. ) </li></ul>
    12. 12. POLICITEMIA VERA <ul><li>Es el resultado de la proliferación anómala de una célula pluripotencial </li></ul><ul><li>Las UFC-E son insensibles a la acción de la eritropoyetina </li></ul><ul><li>Se observan valores elevados de la proteína Bcl-xl que es inhibidora de la apoptosis </li></ul><ul><li>Se considera actualmente como una enfermedad clonal acumulativa y no invasiva </li></ul><ul><li>Incidencia de 0.8 – 1.5 casos/100,000 </li></ul><ul><li>Edad media de 60 años, con una relación hombre/mujer de 1.2:1 </li></ul><ul><li>Menos del 10% de los casos son menores de 40 años </li></ul>
    13. 13. POLICITEMIA VERA <ul><li>ELEMENTOS DIAGNÓSTICOS </li></ul><ul><li>CARACTERÍSTICOS </li></ul><ul><li>Astenia, cefalea, vértigos </li></ul><ul><li>Coloración rojizo - purpúrea en especial de cara y manos </li></ul><ul><li>Prurito </li></ul><ul><li>Trombosis incluso antes del diagnóstico: las complicaciones trombóticas son la principal causa de muerte 30 – 40 % </li></ul><ul><li>Incremento de los hematíes ( > 6 x 10 12 / L), de la hemoglobina (>18 g/dl ) y del hematocrito (>54 % ) </li></ul><ul><li>Esplenomegalia </li></ul>
    14. 14. POLICITEMIA VERA <ul><li>SIGNOS Y SÍNTOMAS PRINCIPALES </li></ul><ul><li>Alteraciones neurológicas : 60% </li></ul><ul><ul><li>Cefalea </li></ul></ul><ul><ul><li>Vértigos </li></ul></ul><ul><ul><li>Parestesias </li></ul></ul><ul><ul><li>Acúfenos </li></ul></ul><ul><ul><li>Trastornos de la visión: diplopia, escotomas </li></ul></ul><ul><ul><li>Dificultad de concentración </li></ul></ul><ul><ul><li>Insuficiencia circlatoria </li></ul></ul><ul><li>Hipermetabolismo: 33% </li></ul><ul><ul><li>Astenia, sudoración, pérdida de peso </li></ul></ul><ul><li>Malestar general </li></ul>
    15. 15. POLICITEMIA VERA <ul><li>SIGNOS Y SÍNTOMAS PRINCIPALES </li></ul><ul><li>Prurito: 50% </li></ul><ul><li>Cianosis ( coloración rojo-purpúrea) </li></ul><ul><li>Tromboembolismo: arterial 2/3; venoso 1/3 </li></ul><ul><li>Trombosis arterial: circulación cerebral, coronaria y arterial periférica </li></ul><ul><li>Trombosis venosa: venas profundas de miembros inferiores, venas esplénicas, hepáticas, cava inferior, mesentéricas, </li></ul><ul><li>Hemorragias: 20 – 40% principalmente gastrointestinales </li></ul><ul><ul><li>trombopatía , enfermedad de von Willebrand, CID crónico </li></ul></ul><ul><li>Hipertensión arterial </li></ul><ul><li>Hiperuricemia: gota </li></ul><ul><li>Gastritis </li></ul><ul><li>Esplenomegalia ( 70 % ) </li></ul><ul><li>Hepatomegalia ( 40 % ) </li></ul><ul><li>Eritromelalgia ( 3% ) </li></ul>
    16. 16. PARÁMETROS CLÍNICOS Y DE LABORATORIO ASOCIADOS A LA POLICITEMIA VERA <ul><li>Leucocitosis persistentes ( basofilia absoluta) </li></ul><ul><li>Trombocitosis persistente </li></ul><ul><li>Microcitosis e hipocromía </li></ul><ul><li>Hierro sérico disminuido </li></ul><ul><li>Esplenomegalia </li></ul><ul><li>Prurito </li></ul><ul><li>Trombosis o historia previa de trombosis </li></ul>
    17. 17. POLICITEMIA VERA CRITERIOS DIAGNÓSTICOS <ul><li>Criterios Mayores </li></ul><ul><li>Masa eritrocitaria : varones > 36 ml. / kg </li></ul><ul><ul><li> mujeres > 32 ml. / Kg </li></ul></ul><ul><li>Saturación arterial oxígeno > 92 % </li></ul><ul><li>Esplenomegalia </li></ul><ul><li>Criterios Menores </li></ul><ul><li>Trombocitosis > 400,000 / mm 3 ( 50% ) </li></ul><ul><li>Leucocitosis > 12,000 / mm 3 ( 70%) </li></ul><ul><li>Indice F.A.L. > 100 en ausencia de fiebre o infección </li></ul><ul><li>Vitamina B 12 sérica > 900 pg / ml </li></ul><ul><li>Capacidad de transporte libre de B12 incrementada </li></ul>
    18. 18. POLICITEMIA VERA DIAGNÓSTICO <ul><li>Tres criterios mayores </li></ul><ul><li>Los dos primeros criterios mayores mas dos criterios menores </li></ul>
    19. 19. POLICITEMIA VERA DIAGNÓSTICO <ul><li>Criterios modificados </li></ul><ul><li>A1 Aumento de la citemia >25% del valor normal </li></ul><ul><li>A2 Ausencia de causa de poliglobulia secundaria </li></ul><ul><li>A3 Esplenomegalia palpable </li></ul><ul><li>A4 Marcador de clonalidad: cariotipoanormal </li></ul><ul><li>B1 Trombocitosis ( < 400 x 109 / L ) </li></ul><ul><li>B2 Leucocitosis neutrofílica ( >10x10 9 / L) </li></ul><ul><li>B3 Esplenomegalia demostrada por ecografía o gammagrafía </li></ul><ul><li>B4 Crecimiento de BFU-E sin eritropoyetina o </li></ul><ul><li>eritropoyetina sérica disminuida </li></ul>
    20. 20. POLICITEMIA VERA DIAGNÓSTICO <ul><li>A1 + A2 + A3 </li></ul><ul><li>A1 + A2 + A4 </li></ul><ul><li>A1 + A2 + 2 criterios de la categoría B </li></ul>
    21. 21. POLICITEMIA VERA EXÁMENES DE LABORATORIO <ul><li>Diagnósticos : </li></ul><ul><li>Hemograma </li></ul><ul><li>Volumen globular total </li></ul><ul><li>Gases Arteriales </li></ul><ul><li>Estudio de médula ósea </li></ul><ul><li>Otros : </li></ul><ul><li>Eritropoyetina </li></ul><ul><li>Viscosidad sérica </li></ul><ul><li>Fosfatasa alcalina leucocitaria </li></ul><ul><li>Cariotipo: del (13q) / (20q) </li></ul><ul><li>trisomía 8 y 9 </li></ul><ul><li>Acido úrico </li></ul><ul><li>Hierro sérico - TIBC </li></ul>
    22. 22. POLICITEMIA VERA: ETAPAS <ul><li>Asintomático : Esplenomegalia </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li> Eritrocitosis / trombocitosis aislada </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>Fase eritrocítica : Eritrocitosis </li></ul><ul><li> Trombocitosis </li></ul><ul><li> Leucocitosis </li></ul><ul><li> Esplenomegalia </li></ul><ul><li> Trombosis / hemorragia / Prurito </li></ul><ul><li>Fase inactiva : Masa eritrocitaria sin variación </li></ul><ul><li>Metaplasia mieloide : 10% a los 10 años, 50% a los 20 años Anemia, </li></ul><ul><li> Mayor esplenomegalia </li></ul><ul><li> Reacción leucoeritroblástica </li></ul><ul><li>Leucemia aguda : Generalmente mieloide </li></ul>
    23. 23. POLICITEMIA VERA <ul><li>DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL </li></ul><ul><li>Policitemias secundarias </li></ul><ul><li>Otros síndromes mieloproliferativos </li></ul>
    24. 24. POLICITEMIA VERA TRATAMIENTO <ul><li>Sangrías </li></ul><ul><li>Quimioterapia </li></ul><ul><ul><li>Hidroxiurea : 0.5 - 2 g. / día </li></ul></ul><ul><ul><li>Busulfan : 2 - 6 mg. / día </li></ul></ul><ul><li>Radioterapia : 32 P 2 – 5 mCi/m 2 </li></ul><ul><li>Interferón alfa : 3 - 5 MU sc/ 3 veces x sem. </li></ul><ul><li>Anagrelide </li></ul><ul><li>Alopurinol </li></ul><ul><li>Antiagregantes plaquetarios </li></ul>
    25. 25. POLICITEMIA VERA TRATAMIENTO <ul><li>Interferón alfa: mecanismo de acción </li></ul><ul><li>Inhibe el crecimiento de las células precursoras </li></ul><ul><li>Antagoniza la acción PDGF que interviene en la patogenia de la mielofibrosis. </li></ul><ul><li>Acción ocurre entre los 6 a 12 meses. </li></ul><ul><li>Efectos secundarios </li></ul><ul><li>Síntomas seudogripales </li></ul><ul><li>Trastornos autoinmunes </li></ul><ul><li>Debilidad intensa </li></ul><ul><li>Alteración del estado mental: depresión </li></ul><ul><li>Leucopenia </li></ul>
    26. 26. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Dr. Carlos Delgado Silva Hospital Nacional Dos de Mayo Servicio de Hematología
    27. 27. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA <ul><li>Proliferación clonal de células pluripotenciales, con claro predominio a la serie granulocítica </li></ul><ul><li>Incidencia entre 1.5 - 3 casos / 100,000 hab. </li></ul><ul><li>Pico de incidencia máxima entre los 30 a 50 años </li></ul><ul><li>Se incrementa su incidencia tras la exposición a radiaciones ionizantes o a ciertos agentes químicos como el benceno </li></ul><ul><li>El 95% de los casos presentan positividad al cromosoma Philadelphia </li></ul><ul><li>Representa el 15 – 20 % del total de leucemias </li></ul>
    28. 28. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA <ul><li>ELEMENTOS DIAGNÓSTICOS </li></ul><ul><li>CARACTERÍSTICOS </li></ul><ul><li>Leucocitosis marcada con elementos inmaduros de la serie granulocítica en sangre periférica y médula ósea </li></ul><ul><li>Gran esplenomegalia </li></ul><ul><li>Presencia del cromosoma Philadelphia </li></ul><ul><li>Disminución o ausencia de la fosfatasa alcalina leucocitaria en el 90 % de los casos </li></ul>
    29. 29. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA <ul><li>Cromosoma Philadelphia </li></ul><ul><li>Intercambio recíproco ( translocación ) de material genético entre el cromosoma 9 y el cromosoma 22 t (9;22) ( q34;q11 ) </li></ul><ul><li>Traslado del proto oncogén ABL del cromosoma 9 hasta el gen BCR ubicado en el cromosoma 22 </li></ul><ul><li>Sustrato molecular : fusión BCR - ABL </li></ul><ul><li>Se transcribe un ARNm quimérico que se traduce en una proteína de 210 kD </li></ul>
    30. 30. El Cromosoma Filadelfia y el Gen bcr-abl bcr-abl PROTEINA DE FUSION CON ACTIVIDAD TiROSINA QUINASA Ph (o 22q-) 1 p210Bcr-Abl p185Bcr-Abl 2-11 2-11 Cromosoma 9 c- bcr Cromosoma 22 c- abl 2-11 Exones Intrones Punto de quiebre LMC Punto de quiebre LLA Translocación t(9;22) Estructura del gen bcr-abl
    31. 31. Prevalencia del Cromosoma Ph en las Neoplasias Hematológicas <ul><li>Leucemia % de Pacientes Ph+ </li></ul><ul><li>LMC 95 </li></ul><ul><li>LLA (Adultos) 15–30 </li></ul><ul><li>LLA (Pediátricos) 5 </li></ul><ul><li>LMA 2 </li></ul>Faderl S et al. Oncology (Huntingt). 1999;13:169-180.
    32. 32. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA CUADRO CLÍNICO <ul><li>Síntomas </li></ul><ul><li>Astenia </li></ul><ul><li>Baja de peso </li></ul><ul><li>Malestar general </li></ul><ul><li>Sensación de opresión en hipocondrio izquierd. </li></ul><ul><li>Dolores óseos </li></ul><ul><li>Hipermetabolismo </li></ul><ul><li>Leucostasia </li></ul><ul><li>Signos </li></ul><ul><li>Fiebre </li></ul><ul><li>Gran esplenomegalia </li></ul><ul><li>Poca hepatomegalia </li></ul><ul><li>Poca adenomegalia </li></ul><ul><li>Hemorragias </li></ul>
    33. 33. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA <ul><ul><ul><ul><ul><li>ETAPAS CLÍNICAS </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>Fase crónica </li></ul><ul><li>Fase acelerada </li></ul><ul><li>Fase aguda </li></ul>
    34. 34. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA <ul><li>FASE CRÓNICA </li></ul><ul><li>Ausencia de signos biológicos </li></ul><ul><li>Esplenomegalia leve / moderada </li></ul><ul><li>Moderada hepatomegalia </li></ul><ul><li>Leucocitosis < 100,000 / mm 3 </li></ul><ul><li>Trombocitosis leve / moderada </li></ul><ul><li>Blastos < 1,000 / ml. </li></ul><ul><li>Blastos + promielocitos < 20 % </li></ul><ul><li>Respuesta al tratamiento en menos de 03 meses </li></ul>
    35. 35. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA <ul><li>FASE ACELERADA </li></ul><ul><li>Signos biológicos : pérdida de peso, fiebre, sudoración, astenia, dolor óseo </li></ul><ul><li>Poca respuesta a la quimioterapia : leucocitosis progresiva </li></ul><ul><li>Esplenomegalia progresiva </li></ul><ul><li>Anemia y / o trombocitosis </li></ul><ul><li>Basofilia progresiva </li></ul><ul><li>Incremento de células inmaduras en sangre periférica y médula ósea </li></ul><ul><li>Adquisición de nuevas alteraciones cromosómicas </li></ul><ul><li>Mielofibrosis progresiva </li></ul>
    36. 36. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Diagnóstico de fase acelerada <ul><li>Si uno o mas de lo siguiente está presente </li></ul><ul><li>Blastos 10 – 19 % en sangre periférica y/o médula ósea. </li></ul><ul><li>Basofilia > 20% en sangre periférica. </li></ul><ul><li>Trombocitopenia persistente < 100 x 10 9 / L no relacionada con la terapia o trombocitosis persistente > 1,000 x 10 9 / L, sin respuesta a la terapia. </li></ul><ul><li>Evidencia citogenética de evolución clonal. </li></ul><ul><li>Incremento del tamaño del bazo e incremento del recuento leucocitario sin respuesta a la terapia. </li></ul>
    37. 37. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA <ul><li>FASE AGUDA </li></ul><ul><li>Médula ósea con infiltración > 20 % de blastos </li></ul><ul><li>Puede presentar un patrón mieloide o linfoide </li></ul>
    38. 38. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Diagnóstico de fase blástica <ul><li>Si uno o mas de lo siguiente está presente: </li></ul><ul><li>Blastos > 20% en sangre periférica o en medula ósea. </li></ul><ul><li>Proliferación blástica extramedular. </li></ul><ul><li>Grande foci o grupos de blastos en la biopsia de hueso. </li></ul>
    39. 39. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA COMPLICACIONES <ul><li>Infarto esplénico </li></ul><ul><li>Priapismo </li></ul><ul><li>Ulcera péptica </li></ul><ul><li>Hiperuricemia </li></ul><ul><li>Trombocitosis </li></ul>
    40. 40. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA TRATAMIENTO <ul><li>Tratamiento de las complicaciones </li></ul><ul><li>Manejo de la hiperuricemia </li></ul><ul><li>Quimioterapia : - Hidroxiurea : 1 – 3 g / día </li></ul><ul><li>- Busulfán : 2 – 6 mg / día </li></ul><ul><li>Interferón alfa </li></ul><ul><li>Interferón alfa + arabinósido de citosina </li></ul><ul><li>Transplante de médula ósea </li></ul><ul><li>Inhibidores de la proteína tirosina cinasa (STI 571) </li></ul><ul><li>Radioterapia </li></ul><ul><li>Leucoaféresis: leucostasia, gestación, priapismo </li></ul>
    41. 41. La Quimioterapia es solo Paliativa en el Tratamiento de la LMC <ul><li>Agentes citotóxicos orales </li></ul><ul><ul><li>Hidroxiurea </li></ul></ul><ul><ul><li>Busulfan </li></ul></ul><ul><li>Respuesta hematológica en cerca del 90% de pacientes </li></ul><ul><li>Respuesta citogenética mayor es rara (1%–5%) </li></ul><ul><li>No tienen efectos en la enfermedad progresiva </li></ul>
    42. 42. Bcr-Abl como Blanco Terapéutico para Leucemia Mieloide Crónica <ul><li>Bcr-Abl es detectado en 95% de pacientes con LMC </li></ul><ul><li>Bcr-Abl es la anormalidad causante de la LMC </li></ul><ul><li>La tirosina quinasa Bcr-Abl está constitutivamente activada intracelularmente </li></ul><ul><ul><li>La actividad tirosina quinasa es requerida para el funcionamiento celular en la LMC </li></ul></ul><ul><li>Imatinib: actúa sobre el origen de la enfermedad (LMC) </li></ul>
    43. 43. Mecanismo de Acción del Imatinib: Glivec® Goldman JM, Melo JV. N Engl J Med. 2001;344:1084-1086.
    44. 44. Imatinib: Conclusiones <ul><li>Imatinib es efectivo como primera línea de terapia en pacientes nuevos con diagnóstico de LMC en fase crónica </li></ul><ul><li>Imatinib induce notables tasas de respuestas rápidas a nivel hematológico y citogenético comparado con IFN-a + Ara-C </li></ul><ul><li>Imatinib is superior to IFN-a + Ara-C en eficacia, seguridad, y calidad de vida </li></ul><ul><li>En el momento actual, Imatinib puede ser considerado como medicamento estándar de primera línea en LMC </li></ul>

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