• Share
  • Email
  • Embed
  • Like
  • Save
  • Private Content
Koah Patogenezi
 

Koah Patogenezi

on

  • 4,882 views

 

Statistics

Views

Total Views
4,882
Views on SlideShare
4,875
Embed Views
7

Actions

Likes
0
Downloads
31
Comments
0

1 Embed 7

http://www.slideshare.net 7

Accessibility

Categories

Upload Details

Uploaded via as Microsoft PowerPoint

Usage Rights

© All Rights Reserved

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Processing…
Post Comment
Edit your comment

Koah Patogenezi Koah Patogenezi Presentation Transcript

  • KOAH PATOGENEZİ Dr. Önder Öztürk Süleyman Demirel Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı
  • Tanım
    • Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)‏
    • Önlenebilir,
    • Tedavi edilebilir,
    • Akciğer dışı organlardaki bazı önemli etkileri hastalığın daha ağır seyretmesine katkıda bulunabilir.
    • Hastalığın akciğerdeki etkisi hava akımı kısıtlılığıyla karakterizedir ve tam olarak geri dönüşümlü değildir.
    • Hava akımı kısıtlılığı genellikle ilerleyicidir ve akciğerlerin zararlı partikül ya da gazlara anormal enflamatuar yanıtıyla ilişkilidir.
  • Risk faktörleri
  • Alfa-1 antitripsin eksikliği Genetik faktörler Aile öyküsü Etnik faktörler Yaş Hava yolu hiperreaktivitesi Atopi Düşük doğum ağırlığı Semptomlar (aşırı mukus yapımı vb)‏ Sigara içimi    Aktif sigara içimi    Pasif sigara içimi    Annenin sigara içimi Mesleki karşılaşmalar Hava kirliliği    Dış ortam    İç ortam Sosyoekonomik faktörler/yoksulluk Diyetle ilgili faktörler Yüksek tuzlu diyet Diyette antioksidan vitaminlerin azlığı Diyette doymamış yağ asitlerinin azlığı Enfeksiyonlar Konakçı ile ilgili faktörler Çevre faktörleri KOAH RİSK FAKTÖRLERİ
  • Patogenez
  • Genetik Yatkınlık Proteaz inhibitörleri Havayolu akım kısıtlanması Doku harabiyeti Havayolu enflamasyonu ve remodeling Nötrofil CD8+lenfosit Proteazlar Alveolar makrofaj IL-8 Çevresel ve mesleki maruziyet Çocukluk çağı solunum enfeksiyonları
    • ANORMAL ENFLAMATUVAR YANIT
    • Santral hava yollarında
    • Periferik hava yollarında
    • Akciğer parankimasında
    • patolojik değişiklikler meydana gelir.
    HAVA AKIMI KISITLILIĞI
  • Mekanizmalar
    • KOAH’lı olguların akciğerlerinde enflamasyon
    • Proteaz ve antiproteaz dengesinin bozulması
    • Oksidan ve antioksidan dengesinin bozulması
    • Diğer mekanizmalar
  • Enflamasyon Fibrozis-KOB Fibroblast Alveolar Duvar Hasarı / Amfizem Kemotatktik Faktörler Mukus Hipersekresyonu- Kronik Bronşit Nötrofil elastaz Katepsinler MMP’ ler Sigara dumanı ve diğer iritanlar Epitel Hücreleri Alveolar makrofaj CD8+ Lenfosit Nötrofil Proteazlar Monosit
  • Enflamatuvar Hücreler
    • T lenfositler (CD8+ T- hücreleri özellikle bulunmakta)‏
    • B lenfositler
    • Nötrofiller
    • Bağışıklık sistemine ait hücreler
    • Epitelyal bariyer
    • Dolaşan hücreler (Nötrofiller, makrofajlar,mast hücreleri, eosinofiller, NK,gama/sigma T-hücreleri,dendiritik hücreler) ve proteinler (komplemanlar).
  • Epitelyal Hücreler Küçük hava yolları Fibrozis VEGFR X = Amfizem benzeri patoloji Savunma mekanizması Antioksidanlar Antiproteazlar (sekretuvar lökoproteaz inhibitörler)‏ İmmunglobulin (Ig A) transportunda Taşikinler (Substans P ve nörokinin A EGFR artışı Sigara dumanı Epitel Hücreleri TNF- alfa IL-1 β GM-CSF CXCL8 (IL8)‏ TGF- β VEGF Alveoler epitalyal hücrelerde apopitozis
  • Nötrofiller LTB 4, CXCL8 LTB 4, CXCL8, CXCL1(GRO- α)‏ O 2 MPO MMP-8 ve MMP-9 Serin proteazlar: Nötrofil elastaz Katepsin G Proteinaz 3 Mukus Hipersekresyonu Nötrofil Nötrofil Amfizem
  • Bronş epiteline nötrofil infiltrasyonu
  • Makrofajlar IFN- γ CD 40 Bcl-X L P21 CIP/WAF1 Tc1 Th1 ROS NO TGF-α IL-1 β,IL-6,IL18 CXZCL8 MHC II T- hücre IL-12 IL-18 Aktivasyon
  • Makrofajlar LTB 4, CXCL8, CXCL1 CXCR2 CCL2 CXCL CXCL9 CXCL10 CXCL11 CXCR3 Serin Proteazlar Garanzim B GRO- α CXCR2 Sigara dumanı / Odun dumanı ROS NO Peroksinitrit Steroid Direnci HDAC aktivitesi azalma TGF- α EGFR Mukus sekresyonu TGF- β 1 Fibrozis CTGF Amfizem Elastolizis MMP-2,9,12 Katepsinler K,L ve S Nötrofil Monosit CD-8+ Hücreleri
  • Dendritik Hücreler
    • Hava yolları ve akciğerde zengin dendritik hücreler ağı bulunmaktadır.
    • Hücre yüzeyine yakın yerleştikleri için yabancı partikülleri algılamaları kolay olmaktadır.
    • Dentritik hücreler yabancı partiküller, bakteri,proteinlerle uyarılması bağışıklık sistemini uyarılmasına neden olur.
    • Dendritik hücreler iki tip sinyale cevap
    • vermektedir.
    • Patogenlerin doğrudan tanınması
    • Enflamatuvar sitokinler, hücre içi sinyaller ve süre gelen immün cevaplar yoluyla algılanan tehlike sinyallerine
    • Dendritik hücrelerin uyarılması sonucu:
    • Hücre olgunlaşması ve antijen sunumu tetiklenir.
    • Enflamatuvar mediatörler; TNF- α, IL-1β, PGE 2 ,GM-CSF, Ig salınır. Nekrotik ve zarar görmüş hücrelerden ısı şok proteinleri salınmaktadır.
    • Tütünden elde edilen α- glikoproteinin güçlü immün uyarıcı etkisi vardır.
  • T-lenfositler IFN- γ CXCL 9,10,11 Tc1 lenfosit CD8+ sitotoksik Th1 lenfosit CD4+ helper CXCR3 MMP 9,12 Perforinler Garanzim B Elastolizis Apopitozis Bronşiyolar epitel hücreleri Makrofaj Makrofaj Amfizem
  • CD8+ hücreleri (mavi nükleuslu kırmızı hücreler
  • Enflamasyon mediatörleri
    • Lipid mediatörler: PDE4 ,PGF 2 α ,LTB 4 artarken, sistenil lökotrienler artmaz.
    • Oksidatif stres
    • Nitrative stres (3-nitrotirozin)‏
    • Enflamatuvar sitokin (TNF-α,IL-6)‏
    • Kemokinler
    • Büyüme faktörleri
  • Oksidatif stres CXCL8 CXCL5 CCL5 CCR3 Kemokinler Epitel hücreleri Makrofaj Bakteriler Virüsler Enfektif değil Nötrofil Nötrofil Eosinofil CXCR2 CXCR2
  • Büyüme Faktörleri Latent TGF- β TGF- β MMP 9 CTGF Peribronşiyolar fibrozis Kronik obstrüktif bronşiyolitis Epitel hücreleri Makrofaj Bronşiyol Hava yolu düz kası Β 2 adrenoseptörler
  • Büyüme Faktörleri Oksidanlar TACE TGF- α EGF MAPK MUC5AC, MUCB Mukus hiperplazisi MUC5AC, MUC5B Submukozal glnad Goblet hücreleri Nötrofil Sigara dumanı EGFR
    • Oksidan /antioksidan sistemde oksidanlar
    • lehine bir dengesizlik oluşması oksidatif
    • stres olarak adlandırılır.
    Oksidan Antioksidan Denge
    • Ekstrasellüler matriksin yeniden yapılanmasını etkiler,
    • Mitokondiriyal solunumu artırır,
    • Hücresel proliferasyon,surfaktan,antiproteaz sistem gibi akciğerin koruyucu mekanizmaları etkiler,
    • Onarıcı mekanizma ve immun modülasyon üzerine etkileri vardır,
  • İNHALE OKSİDANLAR LÖKOSİTLERDEN SALINAN OKSİDANLAR O 2 ,H 2 O 2 Antioksidan enzimler Süperoksid dismutaz Katalaz Glutatyon peroksidaz Seruloplazmin Zincir kıran antioksidanlar Lipid faz Sıvı faz Tokoferol Askorbat Ubiquinol Urat Karatinoidler Glutayon ve diğerleri Flavinoidler Metal bağlayan proteinler Transferin Ferritin Lactoferin Değişen metaller FE 2 + , Cu + OH Doku hasarı
  • SİGARA TAR SİGARA DUMANININ GAZ FAZI FİLTREDE BULUNAN O 2 _ SEMİKİNON NO 2 , NO, R , ROO, ROONO,ROONO 2 SIVI SİGARA TAR SOLÜSYONU O 2 /H 2 O 2 /HO _ HEMOSİDERİN BENZERİ PİGMNETLER
  • NADPH Oksidaz Ksantin oksidaz Sigara dumanı (süperoksid radikal, nitrik oksit)‏ Alveolar makrofaj Nötrofil Eosinofil Epitel hücreleri Mitokondriyal solunum Oksidatif stres Enflamasyon
  • O 2 - ,H 2 O 2, OH - , ONOO - Steroid direnci Mukus sekresyonu İzoprostanlar Plazma kaçağı Bronkokonstriksiyon NF- K B TNF- α IL-8 Birikmesi Sigara dumanı Antiproteazlar SLPI, α 1 AT Proteolizis Nötrofil
  • Oksidatif stresin moleküler sonuçları NO _ ONOO _ O 2 _ H 2 O 2 SOD Katalaz 2H 2 O +O 2 Glutatyon peroksidaz GSSG +2H 2 O Myeloperoksidaz HOCl OH _ Fenton kimyası Haber Weiss kimyası O 2 O 2 X _ GS-X Glutatyon transferaz x FE 3 FE 2 Doku disfonksiyonu, hasar Protein, lipidler karbonhidratlar,DNA Hücresel ROS Çevresel ROS Protein nitrasyonu, nitrosilasyon,lipid peroksidasyon, doku hasarı FE 3 FE 2
    • Proteazlar;
    • Nötrofillerden salınan nötrofil elastaz, proteinaz 3, katepsin G,
    • Makrofaj ve monositlerden salınan makrofaj elastazı, PR3, metalloproteinaz, miyeloproteinaz ve
    • Lenfositlerden salınan garanzimler ve metaloproteinazlar (MMP).
    • Akciğer parankim savunmasında rol oynayan antiproteazlara örnek olarak alfa-1 antitripsin (a-1 AT), alfa-1 antikimotripsin, sekretuar lökosit proteaz inhibitörü, metaloproteinaz doku inhibitörlerini.
    Proteaz, Antiproteaz Denge
    • Nötrofil elastaz epitel hücrelerinden IL-8 salınmasını indüklediğinden inflamatuar durumun sürmesinde rol oynar. Ayrıca mukus sekresyonunu da güçlü şekilde uyarır.
    • Matriks metaloproteinazlar, elastin, kollagen, proteoglikan ve fibronektin dahil birçok bileşeni parçalayabilirler.
    • Amfizemli hastaların bronkoalveoler lavaj sıvılarında yüksek miktarda kollajenaz (MMP-1) ve jelatinaz B(MMP-9) saptanmıştır
    • Makrofaj elastaz (MMP-12) ilk defa 1975 yılında tanımlanmıştır. Proteolitik aktivitesine bağlı olarak ekstraselluler matriks bileşenlerini hidrolize edebilmektedir.
    • Kronik sigara dumanına bağlı olarak amfizemin ve makrofaj birikiminin meydana gelebilmesi için makrofaj elastazın gerekli olduğu belirtilmiştir.
    • Makrofajlar, sigara dumanı ile aktive olarak amfizem oluşturma kapasitesindedirler
    • Bronş, bronşiyal ve alveol epitel ve subepitel tabakasından serbestleşen proteazlar elastik dokuyu yıkarlar.
    • Hemidesmozom ve desmozomları yıkarak epitel hücre aralıkların açılmasına epitel bütünlüğünün bozulmasına sebep olur.
    • Böylece sigarada bulunan zararlı maddeler alt katmanlara ulaşır. Mukosillier klirens bozulur. Proteazlar IgA ve Ig G’yi yıkar ve solunum yollarının hümoral korunma mekanizmasını etkiler.
  • Diğer mekanizmalar
    • Latent adenoviral enfeksiyonlara bağlı
    • olabilir.
    • DNA ile ilişkili olan EA1 proteini bir çok transkripsiyon faktörünün hücredeki karşılıklarına bağlanmasını sağlar. Sonunda bir çok gen aktive olur.
    • EA1 geninin aktive olması ile NF- k B, IL-8, TGF – β artış gösterirler.
  • Histon asetilastonu ile deasetilasyonu arasındaki dengesizlik .
    • Histon deastilasyonu azalması DNA’da ayrılmaları kolaylaştırır. Enflamatuvar genlerin transkripsiyonunda artma görülür.
    • Apopitozis ve amfizem
    • VEGF resptörlerin blokajı sonunda meydana gelmektedir.
  • Parankim değişikliği Alveolar duvar harabiyeti Elastisite kaybı Pulmoner kapiller yatakta harabiyet ↑ İnflamatuar hücreler Makrofajlar, CD8+ lenfositler ,
  • KOAH’lı hastanın periferik hava yolu; bağlantı bir noktadan kopmuş.
  • Normal akciğer Centri asiner amfizem Panasiner amfizem
  • KOAH’lı olgularda vasküler değişiklikler Kronik hipoksi Pulmoner vazokonstrüksiyon Pulmoner hipertansiyon Kor pulmonale Ölüm Ödem Muskülarizasyon Başlangıç hiperplazisi Fibrozis Başlangıç hiperplazisi
  • TEŞEKKÜRLER