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GIST und Progression

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Markus Wartenberg vom Lebenshaus Deutschland, referierte souverän über "GIST und Progression". 7. Treffen der GIST-Gruppe Schweiz.

Markus Wartenberg vom Lebenshaus Deutschland, referierte souverän über "GIST und Progression". 7. Treffen der GIST-Gruppe Schweiz.

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  • 1. GIST (Gastrointestinale Stromatumoren)
    • PROGRESS(ION)
  • 2. Progress(ion)
    • 1. WAS BEDEUTET PROGRESS? (PROBLEM DER RESISTENZEN)
    • 2. WAS ZUNÄCHST TUN BEI PROGRESS? PRÜFUNG/VERIFIZIERUNG
    • 3. MEDIKAMENTÖSE STANDARD-OPTIONEN ? IMATINIB-ERHÖHUNG + SUNITINIB-THERAPIE
    • 4. WEITERE MEDIKAMENTÖSE OPTIONEN? NILOTINIB + SORAFENIB
    • 5. LOKALE OPTIONEN/MAßNAHMEN? RESEKTION, RFA, LITT, & CO.
    • 6. WAS TUT SICH DERZEIT IN DER GIST-FORSCHUNG? KONZEPTE & KLINISCHE STUDIEN
  • 3.
    • 1. WAS BEDEUTET
    • PROGRESS?
  • 4.  
  • 5.  
  • 6.  
  • 7.  
  • 8.  
  • 9. Formen des Progresses:
    • Lokaler (fokaler) Progress: Fortschreiten der Erkrankung an einzelnen Stellen
    • Systemischer Progress: Fortschreiten der Erkrankung insgesamt
  • 10. Imatinib-Resistenzen
    • Initial: Unter 5% der Patienten tolerieren Imatinib nicht
    • Nur 10 – 15 % primäre Resistenz
    • Nach 2- 3 Jahren können sich bei bis zu 65% der zunächst erfolgreich behandelten Patienten teilweise oder völlige Resistenzen bilden
    • Aber auch: Patienten mit mets. GIST, die seit 10 Jahren unter Imatinib stabil sind…
  • 11. Imatinib: Targeted Therapy Imatinib Bindungsstelle Imatinib
  • 12. Imatinib: Resistenzen Imatinib Bindungstasche Imatinib Mutation
  • 13. Resistenz
    • Grund, warum Imatinib unter Umständen nicht mehr ausreichend wirkt = neue Mutationen (Sekundär-Mutationen) Zwei wesentliche Resistenz-Mechanismen:
    • Target-Resistenz - Veränderung der „KIT-Bindungstasche“ (binding-pocket) - Imatinib-Molekül passt plötzlich nicht mehr
    • Target-Modulation mit Aktivierung anderer Kinase(n) Das heißt: Obwohl KIT / PDGFR weiterhin blockiert sind, kommt es zu einem Weiterwachsen der Tumorzellen. Scheinbar finden und aktivieren diese Tumorzellen „Umleitungswege“
  • 14. Verändertes Medikament? Veränderte Bindungstasche Medikament Mutation
  • 15. Problem: Unterschiedliche Mutationen! Veränderte Bindungstasche ???????? Mutation
  • 16. Mögliche Adressen Sekundär-Mutationen im KIT-Rezeptor E640 D810 C673 T670
  • 17.
    • 2. WAS ZUNÄCHST TUN
    • BEI PROGRESS?
  • 18. Prüfung/Verifizierung eines Progresses
    • Handelt es sich wirklich um einen Progress???
    • Compliance (Therapie-Treue)?
    • Progression bestätigt?
    • Histologie bestätigt?
    • Symptome vorhanden?
    • Unmittelbar drohende Gefahr?
  • 19. Prüfung/Verifizierung eines Progresses
    • Handelt es sich wirklich um einen Progress?
    • Compliance (Therapie-Treue)?
  • 20. Prüfung/Verifizierung eines Progresses
    • Handelt es sich wirklich um einen Progress?
    • Progression bestätigt?
  • 21.  
  • 22.  
  • 23. Prüfung/Verifizierung eines Progresses
    • Progression bestätigt?
    • Choi Ansprech-Kriterien?
    • Expertise/Erfahrung des Radiologen mit GIST?
    • Check der Bilder oder nur Report?
    • Weitere Optionen der Experten:
    • Blutspiegel-Bestimmung (Plasma-Level)
    • PET-Untersuchung
  • 24. Prüfung/Verifizierung eines Progresses
    • Handelt es sich wirklich um einen Progress?
    • Histologie bestätigt?
  • 25. C-KIT/CD117 positive Tumoren GIST GIST Malignes Melanom Pleomorphes Sarkom
  • 26. Prüfung/Verifizierung eines Progresses
    • Handelt es sich wirklich um einen Progress?
    • Symptome vorhanden? Unmittelbar drohende Gefahr?
  • 27. Prüfung/Verifizierung eines Progresses
    • Bei Progress >>> NICHT ANGEBRACHT:
    • Kopflose/operative Hektik
    • Druck durch den behandelnden Arzt
    • In der Regel: Zeit für eine Zweitmeinung…
    • Je nach individueller „Patienten-Situation“ kann auch eine Option sein:
    • „ Eng beobachten und abwarten – vor Therapie-Wechsel…“ (Spiel auf Zeit!)
  • 28. Progressionskiriterien
    • Neue Läsionen/Metastasen
    • Intratumorale “Knoten” (Läsion in einer Läsion)
    • Zunahme der Tumorgröße
    • (Nicht durch Flüssigkeitszunahme ansprechender Läsionen bedingt!)
    • Zunahme der Tumordichte
  • 29.
    • 3. WELCHE MEDIKAMENTÖSEN
    • STANDARD -OPTIONEN
    • GIBT ES BEI PROGRESS?
  • 30. Erhöhung der Dosis Imatinib auf bis zu 800mg/Tag
    • Studie: - Patienten unter 400mg Imatinib pro Tag progredient erhielten die doppelte Dosis von 800mg/Tag - Bei etwa jedem dritten Patienten (29-39%) sprach der Tumor (meist mit einer Stabilisierung) wieder darauf an - Bis zu 20% aller Patienten - über 2 Jahre von der Dosis- Eskalation profitiert
    • Vermutung: Hauptsächlich Patienten, - die mit der Zeit zu wenig Wirkstoff im Blut hatten - mit Exon-9-Mutationen (von Anfang an zu wenig Wirkstoff)
  • 31. Behandlung mit 2nd-line Therapie: Sunitinib/Sutent®
    • Forschungscode: SU 11248
    • Wirkstoff: Sunitinib malate
    • Produktname: Sutent®
    • Hersteller: Pfizer
    • Zulassung: Erstlinientherapie RCC (Nierenkrebs)
    • Zweitlinientherapie GIST
    • Gruppe: Target-Therapien
    • Art: Tyrosinkinase-Inhibitor –
    • Multitarget = Signaltransduktionshemmer
    • Hemmung: KIT, PDGFR, VEGF, FLT, RET, CSF
    • Darreichung: Oral = 12,5mg, 25mg und 50mg Hartgelatine-Kapseln
    • Therapie: Zyklustherapie – 6 Wochen
    • (4 Wochen Therapie – 2 Wochen Pause)
    • Standarddosierung: 50mg/Tag für 4 Wochen (Zulassung)
    • Sonstige Dosierungen: 37,5mg/Tag durchgehend (Klinische Praxis)
  • 32. Behandlung mit 2nd-line Therapie: Sunitinib/Sutent®
    • „ Neue“ Nebenwirklungen – im Vergleich zu Imatinib:
    • Entzündungen der Schleimhäute (Mundschleimhäute)
    • Hand-Fuß-Syndrom
    • Therapiebedingter Bluthochdruck
    • Schilddrüsenunterfunktion
    • Ohne detaillierte Studienergebnisse/Statistiken etc. – hier:
    • Mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung ca. 6 – 8 Monate
    • Aber: Es gibt auch etliche Patienten die weit über 2 Jahre profitieren
    • Alle „Subgruppen“ profitieren von der Sunitinib-Therapie
    • TTP und OS bei Wildtyp und Exon 9 – deutlich besser als bei Exon 11
    • „ Benefit“ von Sunitinib unabhängig von vorausgehender Imatinib-Dosis
  • 33.
    • 4. WELCHE WEITEREN ( GEPRÜFTEN )
    • MEDIKAMENTÖSEN OPTIONEN
    • GIBT ES BEI PROGRESS?
  • 34. Behandlung mit Nilotinib/Tasigna® („off label“ oder Studie)
    • Zweite Generation der Tyrosinkinase-Inhibitoren (Imatinib-Tochter)
    • Targets: KIT, PDGFRA und BCR-ABL (CML)
    • Deutlich höhere intrazelluläre Konzentration als Imatinib
    • Phase I Studie (mit 800mg/Tag Monotherapie) brachte: Medianes PFS von 168 Tagen
    • Nilotinib in der Drittlinie: 47 % PR + SD 40% > 3 Monate Behandlung
    • PFS = 12 weeks und OS = 34 weeks
    • Daten der weltweiten Phase III Studie stehen aus. Problem: Studiendesign – führt möglicherweise nicht zur Zulassung
    • Nebenwirkungen – ähnlich Imatinib (trotz höherer Dosierung)
  • 35. Behandlung mit Sorafenib/Nexavar® („off label“)
    • Multikinase-Inhibitor
    • Zugelassen bei RCC (Nierenkrebs) und Leberkrebs
    • Targets: KIT, VEGFR, PDGF, RAS, RAF, MEK, ERK
    • Gibt wenige Studienergebnisse bei GIST – die sind aber vielversprechend – für off label Einsatz
    • Erste aufbereitete Daten zeigen: PFS = 5,7 months mOS = 8,5 months
    • Praxis: teilweise Patienten deutlich über 1 Jahr PR bzw. SD
    • Nebenwirkungen ähnlich wie bei Sunitinib
    • Derzeit keine Chancen für weitere Studien/Zulassung – jedoch evtl. Nachfolge-Substanz???
  • 36. Sonstige Optionen???
    • Problem der Erfahrungen/Daten >>> experimentell
    • Kombinationstherapie Imatinib + RAD001 (Everolimus/Afinitor®)
    • Dasatenib (Sprycel®) – keine Daten/“Erfolgsmeldungen“
    • In der Regel – bevor keine Therapie:
    • Zurück zu Imatinib („Ein wieder Ansprechen!?“)
    • „ Keine Experimente mit Chemotherapien!“ - Keine Wirksamkeit - Ethische Frage
  • 37.
    • 5. WELCHE LOKALEN OPTIONEN /
    • MAßNAHMEN GIBT ES BEI PROGRESS?
  • 38.  
  • 39.  
  • 40. Lokale Optionen/Maßnahmen
    • Operation/Resektion Messer
    • „ Verkochen“ einzelner Metastasen in der Leber
    • - RFA Radiofrequenzablation Hitze
    • - 3D-gesteuerte RFA – nur in Innsbruck Hitze
    • - LITT (Laser indizierte Thermotherapie) Hitze
    • „ Abtöten“ einzelner Metastasen in der Leber Kälte Kryoablation (keine Erfahrungen/Daten bei GIST)
    • Interne Bestrahlung durch SIRT (Kügelchen) Strahlung (Einzellfallberichte)
    • Chemoembolisation Zytostatika
    • Extrem selten = Knochenmets. – evtl. Bestrahlung Strahlung
    • Transplantation (Leber) – bisher keine Option
  • 41.  
  • 42.
    • 6. WAS TUT SICH DERZEIT IN DER
    • GIST-FORSCHUNG BZGL. PROGRESS?
  • 43. Ansätze in der GIST-Forschung (1)
    • Die wichtigsten Themen/Fragen:
    • Mehr Wissen über Resistenz-Mechanismen notwendig
    • Wie kann man die Resistenzen vermeiden bzw. hinauszögern?
    • (zusätzliche Targets, Kombinationen, Sequenzen???)
    • Kombination/Einfluss anderer Therapien auf TTP bzw. OS: - Operation? - Bestrahlung?
    • Generell: Neue für GIST relevante Zielstrukturen / Targets?
    • Progress: Weitere Optionen…
  • 44. Ansätze in der GIST-Forschung (2)
    • Direkte KIT- bzw. PDGFR-Hemmung
    • Indirekte Hemmung – KIT-Netzwerk = Boten (Signalkaskade)
    • KIT-Stabilisierung (Chaperone, HSP 90) Hemmung unabhängig von der Mutation!
    • KIT-Kontrolle (HDAC-Inhibitoren)
    • Neue Zielstrukturen wie z.B. DREAM-Komplex
  • 45. GIST (Gastrointestinale Stromatumoren)
    • PROGRESS(ION)