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    Recomendado trastornos bipolares 16 págs. ok Recomendado trastornos bipolares 16 págs. ok Document Transcript

    • TRASTORNOS BIPOLARESParte IANDREA MARQUEZ LOPEZ MATOPABLO BERETTAEn esta primera parte describiremos las características clínicas y epidemiológicas de este trastorno quepor su vasta semiología psiquiátrica así lo amerita. Seguidamente describiremos sus alteracionesneurobiológicas que subyacen al trastorno en general y sus correlatos clínicos en particular.En la segunda parte abordaremos los episodios mixtos y los de ciclación rápida, para terminardescribiendo los lineamientos generales del tratamiento justificando el uso de diversas moléculas, desde elpunto de vista de su acción neurobiológica. Finalmente agregamos un anexo sobre la irritabilidad comosíntoma y como parte de cada una de los síndromes afectivos, con algunas pinceladas sobre la abigarradapintura de los temperamentos.INTRODUCCIONLos trastornos bipolares son enfermedades de alta incidencia, causantes de enormes costos psíquicos yeconómicos. La proyección del fuerte incremento que tendrá el número de personas afectadas en nuestraregión ha llevado a la Organización Panamericana de la Salud a considerarlos, desde el año 2000, una realepidemia (resolución CDROR19, 26/9/1997).Su fuerte impacto sobre la función ocupacional y social ha llevado a la Organización Mundial de la Saluda calificarlos como la sexta enfermedad más discapacitante.Sin embargo, es evidente que durante años se ha subestimado la incidencia y el impacto sanitariogenerado por estos trastornos. En la actualidad, si bien disponemos de varios psicofármacos parapotencialmente aliviar los síntomas, las dificultades para diagnosticar correctamente a los pacientes lerestan efectividad al tratamiento.Por esto, intentaremos revisar sus aspectos más importantes destacando con particular interés losepisodios mixtos y los de rápida ciclación por su complejidad diagnóstica y terapéutica.EVOLUCION HISTORICA DEL CONCEPTO DE BIPOLARComo todos sabemos fue Areteo de Capadocia, quien, en el año 150 AD describió síntomas de manía ymelancolía en el mismo paciente. Aunque recién en 1854, Falret y Baillarger describen la locura circular 1
    • y la locura a doble forma y en 1867, Griessinger encuentra que la manía y la melancolía forman parte deuna misma enfermedad. Es Kahlbaum quien en 1882 incluye la ciclotimia en el grupo de enfermedadescirculares.El conocido concepto de locura maníaco depresiva fue concebido por Kraepelin en 1913; y es Kleist, en1953 que divide los subtipos bipolares y unipolares. Este concepto de polaridad, tan mentado actualmentees remarcado desde Leonhard en 1957.En 1960 Angst y Perris advierten las diferencias de curso clínico y genética entre monopolares y bipolares(fenómeno que parece opacarse en las nociones espectrales tan en boga). Con el advenimiento de nuevostratamientos, Schou describe el mismo año el switch process (o viraje) con el uso de antidepresivos.Recién en 1971 Dunner distingue la manía de la hipomanía, acercándose al concepto de bipolar II; yMendels en 1978 comienza a esbozar la idea más abarcativa del concepto distinguiendo las depresionesbipolar like o bipolares símiles. Ese mismos año, Pope y Lipinsky lo consideran psicosis noesquizofrénicas, con criterios diagnósticos algo confusos, hoy en discusión.La revolución de la dimensión espectral de la bipolaridad comienza en 1980 con H. Akiskal. ("espectrobipolar", que ha pasado por varias revisiones y que su creador llama ahora "espectro multipolar").La última revisión que hace Akiskal sobre el Espectro bipolar incluye:Bipolar 1/2 “Esquizobipolar” = esquizoafectivo (DSM IV)Bipolar I Manía y episodios depresivos francosBipolar I 1/2 Hipomanías duraderas (no destructivas) y episodios depresivosBipolar II Hipomanía y depresiónBipolar II 1/2 Depresión con temperamento ciclotímicoBipolar III Depresiones con hipomanía inducida por fármacosBipolar III 1/2 Abuso de sustancias (con fin de inducir hipomanía)Bipolar IV Depresión tardía en temperamento hipertímicoEn otras categorías pueden incluirse (según la revisión del espectro) las enfermedades bipolares de lasenectud y las "psicosis cicloides" (originalmente descriptas por Kleist y Leonhard).Finalmente el DSM IV ordena su nosografía y nosología en bipolares tipos I y tipo II, incluyendo entrelas categorías diagnósticas a la ciclotimia y describiendo las características del ciclado rápido. Precisacódigos y especificaciones para los distintos episodios como leve /moderado/ grave, con o sin síntomaspsicóticos, en remisión parcial o total, sintomatología mixta, con síntomas catatónicos, de inicio postparto, con patrón estacional, etc...Nos parece interesante la discusión que se ha suscitado sobre el cambio de "nombre" de la entidad. Lapsicosis maniaco depresiva a pasado a conocerse como enfermedad bipolar ¿es esto una ventaja?. Para 2
    • algunos autores como Jamison no lo es, ya que tiende a pensar en la misma como menos grave, como unapresentación compleja pero obscura y difícil de abordar. Para otros, entre los que nos incluimos, eltérmino es exacto ya que califica la entidad por sus polos sintomáticos, donde los fenómenos piscóticosson solo una adjetivación (que puede estar presente o no) y la ciclación es lo prioritario.CLINICA DE LOS EPISODIOSSabemos que el trastorno bipolar consiste básicamente en una enfermedad crónica que cursa conepisodios maníacos (o hipomaníacos) y depresivos en forma alternada. No intentamos reemplazar unmanual de semiología o psicopatología , sino sólo esbozar unas pocas cuestiones clínicas.Los estudios y la experiencia clínica muestra que el trastorno bipolar, más frecuentemente comienza conun episodio depresivo. El mismo tiene diferente evolución y merece diferente tratamiento que el deltrastorno depresivo mayor, por lo que deberán agotarse las instancias semiológicas y neurobiológicaspara diferenciarlos.Cuando debuta la enfermedad con un episodio maníaco, se diagnostica como trastorno bipolar debido aque para el DSM no existiría la forma maníaca pura, aunque la misma está suficientemente descripta en lasemiología leonhardiana.Recordemos que en la manía el paciente presenta hipertimia placentera (ánimo elevado), expansivo oirritable, autoestima exagerada o grandiosidad, disminución de la necesidad de dormir, taquilalia,verborrea, taquipsiquia y fugas de ideas, disprosexia y alteraciones de la conducta como comprar enforma exagerada, desinhibición sexual, etc...Sabemos que la hipomanía es considerada como una forma de intensidad menor, que no requierehospitalización y que no alcanza a provocar el deterioro social o laboral importante. Así, la gravedad y lajerarquización del episodio de ánimo elevado es lo que diferencia el subtipo I (con manía) del II (conhipomanía).La duración de los síntomas para el diagnóstico de hipomanía es para el DSM IV de al menos cuatrodías, pero estudios recientes encabezados por Angst ponen el punto de corte en 2 días. Otros autoresconsideran entre los "soft criteria" variaciones de un día o menos.Las innumerables formas clínicas del trastorno y de sus dos (¿o varios? ) polos pueden ser consultados enla bibliografía sugerida pero queremos resaltar algunas formas especiales que, por su "confusa"presentación, pueden llevar a mayores errores diagnósticos.Una de ellas es la "manía confusional" que es considerada una de las variaciones más atípicas, pues juntoa los síntomas afectivos y motores, aparecen desorientación temporoespacial y alucinaciones visuales 3
    • vívidas no secundarias a factores tóxicos o metabólicos. El tono afectivo es muy oscilante, pudiendovariar desde la euforia hasta la disforia intensa. La actividad psicomotora se hace muy bizarra: los sujetosse arrastran, husmean, hacen intentos impulsivos de suicidio, se quitan la ropa y pierden completamente laasociación ideativa.La otra es la "manía psicótica", cuadro de frecuente aparición y de obligatoriedad diagnóstica, máxime sitenemos en cuenta que cualquier primer episodio psicótico suele corresponder en su mayoría (55%) a untrastorno bipolar I y que, un 50% de los episodios maníacos están acompañados de una idea delirante(grandeza o persecución), un 15% de una alucinación y un 20% de un trastorno formal del pensamiento.Recordemos que la manía psicótica con delirios incongruentes con el estado de ánimo (cuya primerafrontera diagnóstica es la esquizofrenia) tiene mal pronóstico, pobre respuesta al litio y uso recomendadode clozapina u otros antipsicóticos atípicos.Otro punto a resaltar es la posibilidad de cuadros maníacos secundarios o sintomáticos. El asunto deberíaser claro, al notar que se trata de pacientes, sin historia de trastorno afectivo, que presentan un primerepisodio maníaco a los 40 años de edad o más. Se debe descartar la presencia de un factor orgánico o elconsumo de sustancias psicoactivas o medicamentos. Del mismo modo, cuando los síntomas maníacos sepresentan en un prepúber, es más factible encontrar una alteración neurológica. Podemos describirpacientes con manía secundaria a esteroides, estimulantes del SNC (anfetaminas, metilfenidato, cocaína,levodopa, IMAO), toxinas, causas metabólicas (post hemodiálisis y post operatorio), infecciones (postinfluenza, fiebre Q, neurosífilis y post encefalitis), neoplasias (meningioma parasagital, espongioblastomapolar y craneofaringioma) y epilepsias. También pueden manifestarse como manía otras enfermedadessistémicas como hipertiroidismo, Cushing, LES, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, sarcoidosiscerebral, enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, traumatismos craneoencefálicos, ACV, crisisparciales complejas, tumores diencefálicos, migraña, déficit de oligoelementos (vitamina B12, ácidofólico, niacina, tiamina), anoxia, hemodiálisis, hidrocefalia de presión normal, enfermedad cerebelosafamiliar, enfermedad de Lyme, y SIDA. Entre las enfermedades neurológicas, las lesiones del ladoderecho y de la línea media están más frecuentemente relacionadas con manía secundaria.En los episodios depresivos, recordemos que el paciente presenta hipertimia displacentera, anhedonia opérdida de sentir placer por aquellas cosas que antes del episodio le interesaban, desgano o hipobulia,disminución o aumento de peso, insomnio o hipersomnia, agitación o enlentecimiento psicomotor, fatigasentimientos de inutilidad, desesperanza, ruina o culpa y pensamientos recurrentes de muerte.La presencia de síntomas somáticos lo diferencia de la personalidad depresiva. 4
    • Hay que tener presente que en la evolución del cuadro existe un neto predominio de los síntomasdepresivos. En realidad, la relación descripta entre los síntomas maníacos y depresivos es de 1:3 para lasformas tipo I y de 1:4 para las formas tipo II.Con fines pedagógicos, y siguiendo a G. Vázquez, podríamos graficar los episodios maníaco y depresivocomo dos polos opuestos geográficos y la eutimia como la línea del Ecuador.La normalidad (eutimia) no es una línea sino toda una franja que incluye a todas las variaciones normalesdel ánimo (del mismo modo que la línea del Ecuador no es una línea angosta sino toda una franja). Lapregunta que debiéramos hacernos es si los pacientes se mantienen alguna vez en el Ecuador.Recordemos que Solomon describe que las recurrencias están acompañadas de síntomas significativosentre los episodios. Estos pueden ser residuales del último episodio o síntomas prodrómicos del próximoo constituir síntomas de comorbilidad con otro trastorno del eje I o eje II, o ser simplemente efectoscolaterales de las medicaciones utilizadas. El modelo conceptual que surge de los estudios sobre lossíntomas subclínicos del trastorno bipolar sugiere que la mayoría de los pacientes están sintomáticos todoel tiempo, y los episodios afectivos mayores serían solamente el pico más pronunciado de dichasintomatología.Dedicaremos algunas líneas a la diferenciación entre ellos.Los síntomas residuales maníacos alcanzan al 70% de los pacientes, mientras que los síntomas residualesdepresivos al 60%, según Keitner.Dentro de los síntomas prodrómicos depresivos más frecuentes encontramos el ánimo deprimido, lapérdida de energía y la dificultad en la concentración, y dentro de los síntomas prodrómicoshipo/maníacos más frecuentes observamos el incremento de la actividad, el ánimo elevado y la falta desueño.Por último, dentro de estas pequeñas consideraciones clínicas resaltamos la más precisa dificultaddiagnóstica. Sigue siendo un desafío el diagnóstico diferencial entre depresiones unipolares y bipolares enpacientes que han presentado episodios depresivos pero que al momento no han presentado episodiosmaníacos o hipomaníacos. Angst encuentra que las fases son más cortas en los bipolares con casi igualprevalencia en ambos sexos y que, en cambio, en monopolares, la frecuencia es menor, con mayorherencia monopolar, y mayor incidencia femenina.Debemos recordar que nos orienta hacia la depresión bipolar la edad de comienzo precoz, los cambios dehumor estacionales, la duración menor del episodio (generalmente 3 a 6 meses), la hipersomnia y/oinhibición psicomotora, la anhedonia severa, el mayor número de intentos de suicidio, la presencia deelementos catatónicos / psicóticos, la historia familiar de bipolaridad, la aparición de manía o hipomanía aconsecuencia del tratamiento farmacológico, la historia de recurrencia de episodios depresivos breves, yel inicio en el postparto. 5
    • Ghaemi en 2002 propone criterios para el diagnóstico de depresión bipolar (o enfermedad recurrentecomo él dice) que exceden el objetivo de este apartado pero pueden consultarse en la bibliografíasugerida.Algunos autores como Kraepelin, Angst y Akiskal consideran que la enfermedad bipolar es una solaentidad o un continuum que va desde la personalidad depresiva, la depresión unipolar a la enfermedadbipolar psicótica como su máxima expresión. Por lo contrario, autores como Perris, Winokur y Leonhardpiensan que se trataría de enfermedades diferentes. Joffe, en una postura intermedia, piensa que lasformas depresivas (unipolares y bipolares) pertenecen a una misma entidad, pero que la manía se trataríade otra entidad diferente.El concepto de espectro, que como sabemos revolucionó la concepción de la enfermedad bipolar tieneventajas y desventajas.Entre las ventajas del espectro bipolar están el reconocimiento de la importancia del temperamento (eltemperamento irritable lleva a episodios mixtos, el temperamento distímico lleva a episodios depresivos,el temperamento ciclotímico e hipertímico llevan a trastorno bipolar), de los síntomas tempranos para laprevención, de los síntomas maníacos subumbrales y el hecho de diferenciar la ciclotimia del trastornoborderline o de la personalidad antisocial.Entre las desventajas del espectro incluimos a la excesiva expansión del diagnóstico de bipolaridad, ladisminución del real significado del trastorno afectivo, la delimitación de bordes indefinidos entre lossíntomas y el síndrome, y la facilitación de medicar situaciones no patológicas.Nos basemos en los angostos criterios del DSM o en los ampliados criterios de los espectros, losdiagnósticos errados de inicio de la enfermedad bipolar, son por todos conocidos y han merecido muchaspáginas en consensos de expertos y en la bibliografía especializada.La NDMDA (National Depressive and Manic Depressive Association) comunica que los diagnósticosiniciales para estos trastornos son depresión 60%, ansiedad 26%, esquizofrenia 18%, trastorno de lapersonalidad 17% y abuso de alcohol 14%. Esto quiere decir que, lamentablemente el 35% de lospacientes sintomáticos estuvieron diez o más años antes de ser diagnosticados correctamente, de loscuales el 26% tuvo tres o más evaluaciones. Por esto es recomendable preguntar activamente por síntomasde hipomanía y manía al paciente y a sus familiares, e investigar antecedentes familiares de bipolaridad.En cuanto al pronóstico, se consideran predictores de mal pronóstico cuando el primer episodio o elúltimo fue mixto, el mayor número de episodios previos, cuando el ciclado es rápido, en presencia deestacionalidad o de comorbilidad con otras enfermedades de eje I o con abuso de sustancias tóxicas.También afectan la evolución la presencia de enfermedades orgánicas, los síntomas psicóticos, losantecedentes familiares positivos, el mayor número de acontecimientos vitales negativos (estresantes), lostrastornos de personalidad, el escaso apoyo social y la disfunción laboral. 6
    • El curso de ciclado rápido, y el episodio mixto actual o en los últimos doce meses, son los predictores derecurrencia más importantes. Por ello les dedicamos algunas consideraciones en la próxima entrega, de lasegunda parte de trastornos bipolares.La tasa de suicidios es de 10 al 15%. Los intentos de suicidio se encuentran más precozmente que enunipolares. Además sufren mayor riesgo de muerte por carcinomas y causas cardiovasculares,contribuyendo a que la tasa de mortalidad sea dos a tres veces superior a la población general.En cuanto a la evolución, luego de dos años de un primer episodio maníaco, casi el 100% se recupera delsíndrome pero el 60% sufrirá un nuevo episodio, y alrededor del 40% seguirá sintomático y conalteraciones funcionales.El tiempo que le lleva al paciente lograr la remisión una vez iniciado el tratamiento es menor en elepisodio maníaco y mayor para los episodios mixtos.EPIDEMIOLOGIAConocemos dos grandes encuestas basadas en la comunidad llevadas a cabo en los Estados Unidos.Uno es el Epidemiologic Catchment Area Study (ECA Study), en 1981, llevado a cabo por el NIMH(National Institute of Mental Health) administrando la Diagnostic Interview Schedule (DIS) en 18.000sujetos mayores de 18 años (incluyendo minorías demográficas y ancianos).El otro es el National Comorbidity Survey (NCS Study) de 1990-2, usando otra escala diagnóstica(Michigan University-CIDI) en 8.000 sujetos de entre 15 y 54 años.Ambos se focalizaron dentro de los trastornos del ánimo, detectando mas episodios depresivos mayores,con menor atención a los bipolares no "clásicos".Según el NIHM-ECA, la prevalencia a un año, el 1.2% cumplía criterio para trastorno bipolar y la PointPrevalence (prevalencia en un momento dado) es de 0.6% y la tasa de incidencia o recurrencia es del0.5%.Según DSM-IV, la prevalencia sería, para trastorno bipolar tipo I del 0.4 - 1.6%, para el tipo II: < 1% ypara los cicladores rápidos (bipolar tipo I o II) del 5 - 15% de los trastornos bipolares.En cuanto a los trastornos bipolares y el suicidio Tondo menciona una tasa de 0.4% por año en el hombrey la mujer, siendo 20 veces mayor con respecto a la población general. Según ellos, los actos suicidasaparecen a veces temprano en el curso de la enfermedad y en asociación con las fases depresivas severasy las disfórica-agitadas, especialmente después de repetir depresiones severas. Para Post el 34% de lospacientes encuestados tienen historia de intentos de suicidio.En la mayor parte de los estudios epidemiológicos, los pacientes graves suelen tener mayor historiafamiliar de abuso de drogas, mayor historia personal de tempranos estresores traumáticos y actuales, 7
    • mayor número de hospitalizaciones por depresión, un curso de manía severa, mayor comorbilidad del ejeI, II y III.Hay varios estudios de comorbilidad con trastornos de ansiedad pero no parecen corroborar con laseveridad del trastorno bipolar, pero sí con peor respuesta al tratamiento.Es de observación clínica frecuente la alta prevalencia de abuso y/o dependencia al alcohol y drogas enlos bipolares, con más riesgo en mujeres pero mayor severidad en hombres. Siempre decimos que estefenómeno podría ser un intento del organismo para automedicarse en ambas fases aprovechando losefectos sedativos y desinhibitorios del alcohol (sabemos que no son genuinamente antidepresivos).Hoy se considera que la prevalencia, a lo largo de la vida, para el trastorno bipolar I es de 0.8 a 1.6% ypara el trastorno bipolar II es de 0.5 a 5.5%. La prevalencia del tipo II aumenta al 5% si consideramos enel diagnóstico los "soft criteria” del estudio de cohorte de Zürich. Entre sus criterios está el de disminuirla duración del episodio hipomaníaco a menos de dos días.La edad promedio de inicio de la enfermedad es de 21 años, si bien las formas de ciclado rápidocomienzan más temprano. No debemos olvidar la existencia de una forma infantil.Sabemos que esta enfermedad se presenta a edades mas tempranas que en la época Kraepeliniana y estoparece obedecer no solo al mejor diagnóstico, al viraje y anticipación por drogas o estrés mayor ennuestra cultura, sino que se postula un verdadero fenómeno de anticipación genética (en que en cadageneración se tendería a la aparición más temprana como sucede en muchas enfermedadesneurodegenerativas).El trastorno bipolar tipo I es igual de frecuente en hombres que en mujeres pero el bipolar II es mayor enmujeres.Existe evidencia confiable que asigna al componente genético un rol central en esta patología. Dichaevidencia proviene de estudios familiares, de adopción y en gemelos mono y dicigóticos. Se hademostrado que los familiares de primer grado de pacientes bipolares tendrían una probabilidad de un 8%de desarrollar la enfermedad y que la concordancia en gemelos monocigotos versus dicigotos sería de un61% vs. un 23% respectivamente.MODELOS NEUROBIOLOGICOSSe postulan tres modelos neurobiológicos:1) Modelo de Sensibilización Conductual por estrés y por cocaína (Post, 1995)2) Modelo de kindling o encendido (Goddard, 1969)3) Modelo de Sensibilización Conductual Extrema (Antelman y Gershon, 2000)4) Modelo de la sincronía neuronal e integración a gran escala (Varela). 8
    • 1) Modelo de Sensibilización Conductual por estrés y por cocaínaEste modelo está basado en el concepto de la sensibilización biológica. Esto significa que laadministración repetida de un estimulante psicomotor como la cocaína o un estresor genera una respuestaconductual mayor a lo largo del tiempo. Se basa en que la comorbilidad del trastorno afectivo y eltrastorno por adicción a cocaína es muy frecuente, y que el consumo de cocaína genera episodioshipomaníacos y maníacos.Para este modelo existiría una sensibilización cruzada entre la cocaína y el estrés al verificarse que unindividuo se muestra progresivamente más reactivo. El estrés o la sensibilización al estrés en lostrastornos afectivos sería inicialmente disparado por estrés psicosocial, pero más tarde se tornaindependiente de éste, es decir se hace en forma espontánea.2) Modelo de kindling o encendidoEste modelo proviene de la epiletología y sostiene que los estímulos repetitivos generan una respuestacuyo umbral va disminuyendo con dicha repetición. De este modo, aumenta la duración de los episodiosy se hacen independientes de los mismos.Se puede hacer un paralelismo de estas características con la evolución del trastorno bipolar.Aclararemos un poco mas detalladamente el modelo, ya que es muy citado en la bibliografía y no siemprecomprendido.El kindling, consiste en un modelo animal experimental empleado para estudiar los mecanismos deaprendizaje y memoria y que ha servido para explicar la recurrencia de los trastornos del ánimo. Laaplicación repetida de estímulos eléctricos subumbrales en la amígdala de la rata, que inicialmente noproduce respuesta conductual alguna, con posterioridad produce convulsiones y a la larga predispone a laaparición de convulsiones espontáneas. Este fenómeno supone algún tipo de memoria y de sensibilizaciónde las estructuras anatómicas involucradas. Aplicado a la evolución de los trastornos del ánimo, permitiríaentender por qué los primeros episodios afectivos suelen producirse por un desencadenante y aparecercomo "depresiones reactivas", mientras que los episodios ulteriores se hacen autónomos, tienden arepetirse, los períodos intercríticos son cada vez más breves y la enfermedad puede evolucionar hasta unestado de ciclos rápidos sin volver a la eutimia. El modelo del kindling, a pesar de sus semejanzas con laevolución del trastorno bipolar, difiere de éste en aspectos fisiológicos, bioquímicos y farmacológicos; noobstante representa un modelo útil para entender los mecanismos relacionados con la recurrencia. Peropor otro lado, el desarrollo de tolerancia farmacodinámica (antidepresivos, estabilizadores del ánimo)expresa la progresión de la enfermedad. 9
    • En conclusión, homologando ambos modelos, un episodio estresante desencadena una crisis,sucediéndose las posteriores crisis en forma espontánea. Así se facilita la comprensión de los mecanismosinvolucrados en la refractariedad y la ciclicidad del trastorno bipolar.También en niveles experimentales, se ha visto cómo la carbamazepina, el ácido valproico y la TEC(terapia electroconvulsiva) inhiben el kindling (los disparos repetitivos) en neuronas cultivadas. Sinembargo, no puede explicarse por este mecanismo la acción del litio, por lo cual el modelo, si bieninteresante y útil, no es suficiente.Una mención aparte merece el quenching (apagado o extinción): utilizando pequeñas corrientes directaspuede prevenirse o revertirse algunas manifestaciones de la evolución y progresión de las convulsionespor kindling. Podría implicar una potencial aplicación terapéutica de la Estimulación MagnéticaTrasncraneana (EMT).3) Modelo de Sensibilización Conductual ExtremaDijimos que el kindling sólo explicaría la recidiva, pero no alcanza para explicar la oscilación de lasconductas entre los dos estados opuestos, ni la respuesta al litio ya que no explica sus mecanismos deacción.Para este nuevo modelo, los sistemas biológicos tendrían la propiedad de fluctuación de unahiporrespuesta a una hiperrespuesta ante un estímulo repetido. Se produce un switch de los mismos entreun estado de inhibición y otro de excitación.4) Modelo de la sincronía neuronal e integración a gran escalaEl neurobiólogo F. Varela ha propuesto un modo de suceder más comprensivo de los fenómenosafectivos.El fundamento central de esta teoría describe el funcionamiento de los fenómenos mentales como nodireccionales, en lo que se ha llamado “propiedades emergentes”. Así, todo momento afectivo emergeríaa partir de la acción simultánea de redes neuronales sincronizadas en una escala de milisegundos.De acuerdo a este modelo teórico, solamente la acción sincrónica de una serie de estructurasneuroanatomofuncionales determinará la emergencia de un momento afectivo. Por consiguiente,alteraciones en cualquier segmento de un circuito afectivo sincrónico, determinarán un cuadro clínico concaracterísticas psicopatológicas similares. 10
    • PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGIAComo nos explica Hernán Silva, los análisis sobre la fisiopatología del trastorno bipolar deben contemplarpor lo menos cuatro niveles diferentes de análisis: molecular, celular, sistémico y conductual, los queejercen complejas influencias e interacciones entre sí. Cuenta que en el nivel genético y molecular seespera lograr identificar secuencias genéticas específicas y factores asociados que confierenvulnerabilidad o, lo que es igualmente importante, que ejercen una función protectora en el trastornobipolar. Postula que se podrá estudiar el efecto de los productos genéticos en los diferentes niveles de lafisiología. Cree que en la medida en que intervienen múltiples vías de señales a nivel del sistema límbicoy de otras regiones vinculadas a este sistema cerebral, asociados a la sintomatología afectiva recurrente,se activan al mismo tiempo una serie de sistemas biológicos compensatorios destinados a restaurar lahomeostasis normal. Tanto las anormalidades moleculares y celulares, como los mecanismoscompensatorios, se desarrollan a lo largo del tiempo y varían en relación con la etapa evolutiva de laenfermedad. Cree que esta variabilidad dificulta notablemente el estudio de la fisiopatología de laenfermedad.NeuroanatomíaLa idea que el trastorno bipolar debiera estar relacionado con alteraciones de la estructura cerebral vienede las observaciones de que ciertas lesiones cerebrales producidas por tumores, ACV o traumatismos decráneo producían comportamientos de tipo maníacos.El pobre Phineas Gage, ilustre por su lesión traumática frontal, ha inundado la bibliografía sobre lacomprensión de los fenómenos de "frontalización" de la personalidad. No repetiremos su historia para quefinalmente descanse en la paz que su cuadro clínico inducido no le permitió.Las lesiones que pueden producir manía se localizan en los lóbulos frontal y temporal, en el tálamo y enla cabeza del caudado.Podríamos abreviar diciendo que las lesiones del lóbulo frontal producen depresión mientras que laslesiones fronto-temporales producen manía. Pero obviamente, el simplismo no caracteriza a lasneurociencias.Respecto a las neuroimágenes, en pacientes deprimidos unipolares y bipolares se observa disminución devolúmenes de los lóbulos prefrontales, pero se observa mayor compromiso de ganglios basales y tálamoen pacientes bipolares. En imágenes funcionales (SPECT, PET) se encuentra menor función frontal enbipolares que en unipolares, menor actividad hipocámpica, y mayor hiperactividad de la amígdala y el 11
    • cerebelo (estos cambios son dependientes del estado del paciente ya que se revierten con la mejoríaclínica).En los pacientes bipolares existe aumento de señal hipofisaria y adrenal respecto a los pacientesunipolares.Hay además, disminución selectiva de la glía en las regiones prefrontales, cingulado anterior y amígdala.Está descripta, en las neuroimágenes con detección de funcionalidad bioquímica, la disminución neuronalde N-metil aspartato en corteza frontal, la disminución de la proteína fibrilar ácida en corteza prefrontal,la disminución de la reelina y la de la glutamato decarboxilasa.NeuroquímicaClásicamente se dice que los trastornos bipolares se deben a un desequilibrio adrenérgico-colinérgico condisfunción del hemisferio no dominante y elevación de los niveles de noradrenalina a nivel sináptico.Los niveles de MOPEG en orina suelen encontrarse elevados durante un episodio maníaco, en especialcuando son desencadenados por una situación estresante. Se ha demostrado también el aumento deMOPEG en LCR de los pacientes maníacos. Pero cuando el episodio del trastorno bipolar I es depresivo,tales niveles son más bajos incluso que los hallados en pacientes con depresión unipolar.La mitad de los estudios hablan de un aumento de AHV (ácido homavanílico) en LCR en la manía, sinhallar los otros una diferencia significativa.El 5-HIAA (ácido 5-hidroxi-indolacético) en LCR no presenta alteraciones, como sí se observan en ladepresión unipolar.Son interesantes las alteraciones iónicas en estos trastornos. La disminución intraneuronal de sodio (Na)se postula como otro mecanismo implicado en la aparición de los episodios maníacos, ya que conduce aun estado inestable de hiperexcitabilidad neurofisiológica. Además, la concentración de Ca++ intracelularlibre se encuentra elevada en plaquetas y linfocitos de pacientes maníacos y deprimidos bipolares, lo queno es evidenciable en pacientes unipolares, controles o bipolares eutímicos.Si bien, respecto a las mediciones de GABA en LCR, no se han encontrado diferencias significativas alcomparar los pacientes maníacos con los controles, se cree que hay una intensidad subumbral derespuesta. Esto explicaría la tendencia a la recurrencia y al desencadenamiento espontáneo de fases.Fuad Lechin encuentra en los episodios maníacos niveles muy bajos de triptofano plasmático (TRF) loque indica una pobre actividad serotoninérgica cerebral. También observa predominio de la actividaddopaminérgica (DA) y noradrenérgica (NA). Demuestra que si bien los valores noradrenérgicos seencuentran levemente aumentados, frente a estímulos como el aumento de ejercicio, administración deglucosa oral o de buspirona, se incrementan significativamente. Contrariamente, la adrenalina (A) no seeleva con los estímulos. 12
    • El aumento de la DA se comprueba clínicamente por la hiperactividad intelectual, afectiva, demecanismos de recompensa, de actividad sexual, etc...A esto se agrega (según el mismo autor) un disbalance dopaminérgico / serotoninérgico (>DA/<5HT) quese relaciona con el insomnio.Lechin, también encuentra mayor actividad del ácido glutámico y déficit del sistema gabaérgico(GABA). Según su teoría, el aumento de los inputs del ácido glutámico estimula la actividad de núcleosdopaminérgicos y noradrenérgicos (locus coeruleus) desencadenando la hiperactividad maníaca. Ladisminución de los inputs gabaérgicos provocan la disminución de la actividad serotoninérgica del núcleodorsal del rafe, con la consecuente hipoactividad serotoninérgica.El mismo autor hace referencia a los efectos del litio y la carbamazepina como agentes liberadores deserotonina que van disminuyendo por agotamiento de los reservorios y por el down regulation dereceptores serotoninérgicos post sinápticos.Al pasar de la manía a la depresión se observa ausencia de la actividad dopaminérgica mesolímbica conrecuperación de la actividad serotoninérgica a predominio del núcleo medial del rafe sobre el dorsal. Laactividad serotoninérgica del núcleo dorsal del rafe depende de inputs exitatorios noradrenérgicos (alfa 1)que nacen del locus coeruleus.En los eritrocitos de pacientes con trastorno bipolar se halló un nivel de colina inferior al normal, lo queindujo a los investigadores a pensar que en la fisiopatología del trastorno bipolar es importante eldesequilibrio de la actividad colinérgica y catecolaminérgica. Las propiedades antimaníacas de losagonistas colinérgicos y la modulación de la sintomatología maníaca por la fisostigmina, inhibidor de lacolinesterasa, aportan evidencias que involucran al sistema colinérgico en el trastorno bipolar.Mecanismos intracelulares (¿el centro o la punta del ovillo?)Penetrando, literal y metafóricamente al interior de la célula parece que en estos intrincados mecanismosde segundos mensajeros se pueden hallar importantes claves para entender las alteraciones de ambas fasesde la enfermedad y de sus recurrencia.Recordaremos algunos conceptos citofisiológicos normales ya explicados en la entrega sobreneurotrasmisión en la primera parte de este curso, para luego intentar acercarnos a comprender susalteraciones.Como describen muy bien en su monografía los autores Barel, Cetyaro y Stieven (citados en labibliografía sugerida), en la vía de los fosfoinosítidos, están involucrados los receptores de membranastanto metabotrópicos como ionotrópicos. El fosfatidil inositol (PI), un fosfolípido de la membrana 13
    • plasmática, al fosforilarse se convierte en fosfatidil inositol fosfato (PIP), el fosfatidil inositol bifosfato(PIP2) y fosfatidil inositol trifosfato (PIP3).El sistema de receptores de membrana acoplados a la proteína G, activará al conjunto de enzimasubicadas en la membrana plasmática, llamadas fosfolipasas C (FLC), ésta a su vez, catalizará al PIP2,dando origen a: diacilglicerol (DAG) e IP3 segundos mensajeros intracelulares. El IP3 actúa sobre loscanales de calcio ubicados en la membrana del retículo endoplásmico, al activarlos los abre permitiendoque el calcio pase al citoplasma. En éste, cuatro moléculas de calcio se unen a una molécula decalmodulina (CAM). Esta proteína activa una quinasa calcio-calmodulinadependiente (CAMKII), éstaactiva muchas proteínas reguladoras de la expresión génicaproduciendo una serie de respuestas en cadenas. El DAG se encuentra ligado a los ácidos grasos de lamembrana y es fundamental para el anclaje de la PKC a la membrana. Activa a una enzima quinasa C,que según los tipos celulares iniciará una serie de fosforilaciones sobre otras proteínas que suelen serquinasas. También puede fosforilar a canales iónicos y abrirlos. Los productos finales producidos porestos pueden ingresar al núcleo y comportarse con factores de trascripción específicos.Por otro lado la activación de la FLC puede cesar por la acción de fosfatasas que actúan sobre el PIP2 y lotransforman en PI. La acción del IP3 bajo la acción de la encima inositol polifosfato 1 fosfatasa (IP1Pasa)dará como producto el IP2 y por acción de la inositol 1-fosfatasa (IMPasa) dará origen al inositolmonofosfato.Todos estos son llamados segundos mensajeros.Se cree actualmente que el litio ejercería su acción involucrando a los segundos mensajeros DAG e IP3originados por la FLC afectando el ciclo. (Estos y otros mecanismos neuroendocrinos serán detallados enel apartado sobre la acción neurobiológica de las terapéuticas usuales).Se halla también afectada la vía del inositol, lo que haría iniciar una cascada de eventos post sinápticos alargo plazo, con cambios en la cascada de señalización de la PKC, que recordaremos es una familia demensajeros de regulación neuronal a corto y largo plazo, que puede ser clasificada según sus cofactores,como dependientes o independientes de calcio.Dentro de las PKC se constata la alteración del sustrato miristoilado rico en alanina de la proteína quinasaC (MARCKS), involucrado en la plasticidad sináptica y la persistencia de su disminución luego deltratamiento crónico por litio.La PKC también intervendría en la regulación de la familia de los factores de trascripción AP1 (estádemostrado que el litio aumenta la unión de AP1 al ADN).Otra vía de señalización involucrada es la mediada por la familia de proteínas Wnt y glucógenosintasa quinasa-3 beta (GSK-3ß). Al parecer en el adulto el estado normal de la GSK-3ß es el inactivo,ésta inhibición sería llevada a cabo por diversas vías de señalización que provocarían su fosforilación. En 14
    • la vía Wnt actúan los ligando extracelulares los cuales se unen a un receptor llamado Frizzled ubicada enla membrana plasmática. La GSK-3ß está relacionada con las beta-cateninas. Cuando la GSK-3ß estáfosforilada, inhibida, las beta-cateninas se estabilizan en el citoplasma pudiendo traslocarse al núcleo y asíregular la presión génica. La GSK-3ß también interviene en la fosforilación de las proteínas TAU yproteínas asociadas amicrotúbulos (MAP1B) el estado basal de la GSK-3 ß impide la fosforilación de TAU y de MAP1B.También se vincula a la GSK-3ß con los factores de transcripción JUN y CREB. La GSK-3ß en formainactiva aumenta la unión de JUN al ADN, aumentando la actividad de AP1 y la actividad de CREBdisminuye. Si la Gsk3 beta esta activada disminuye la actividad de AP1 y aumenta la actividad deCREB1.La GSK-3ß fosforila a JUN inhibiendo su unión al ADN. El litio inhibe a la GSK-3ß, por lo tantoinhibe su inhibición y aumenta la unión de JUN al ADN promoviendo la actividad de AP1.Estas modificaciones en la regulación de la expresión génica podrían vincularse con la acción dellitio restaurando el nivel basal de la GSK-3ß.Para avalar lo antedicho, estudios de Manji y Lenox demestran que algunos pacientes con trastornobipolar tienen anomalías en el sistema de señalización del fosfoinositol/proteincinasa C (PKC). Otroestudio observa concentraciones significativamente mayores de 4,5-bisfosfato (PIP2) en las membranasplaquetarias de pacientes en la fase maníaca del trastorno bipolar; y que el nivel de PIP2 aumentaba alpasar del estado eutímico al maníaco. Además, se demostró que la actividad de la PKC plaquetaria eraalta en los pacientes durante un episodio maníaco.Diversos estudios independientes mostraron un aumento en la concentración de la subunidad estimuladora(Gs) de la proteína Gs en el cerebro de pacientes con trastorno bipolar, específicamente en la cortezafrontal, temporal y occipital. Otros estudios indican que también existe un aumento en lapresencia/actividad de las proteínas G en los leucocitos de pacientes maníacos no tratados, y en losleucocitos mononucleares de pacientes con trastorno bipolar, pero no en los de pacientes con trastornounipolar. Actualmente, no existen evidencias indicadoras de que la mayor concentración de Gs seaproducida por mutaciones genéticas; se indicó que podría ser causada por una alteración en cualquiera delas rutas bioquímicas que conduzca a la transcripción y traducción del gen Gs.NeuroendocrinologíaTanto en las depresiones bipolares como unipolares, se observa la no supresión del cortisol en el test desupresión con dexametasona (TSD). Sabemos que la base fisiopatológica de este fenómeno se debería auna sensibilidad disminuida de receptores a glucocorticoides en hipocampo. La alteración es mayor en las 15
    • bipolares, correlacionada con la aparición de síntomas psicóticos. Remitimos a las entregas sobre ejeadrenal y sobre desordenes afectivos para ampliar sobre el particular.En las pruebas de estimulación de TRH/TSH, recordemos que en el 25% de las depresiones unipolares seven curvas de respuestas chatas o blunted por el down regulation de receptores TRH en hipófisis. Enbipolares puede observarse en un 30% de depresiones bipolares, curvas de hiperrespuestas (semejantes alas del hipotiroidismo subclínico) que parecen patognomónicas de las formas mixtas o de rápidaciclación. Este fenómeno conlleva a precauciones terapéuticas particulares ya que desaconsejan el uso delitio o muestra la necesidad de adicción de hormonas tiroideas y del monitoreo frecuente de litemias, temasobre el que escribiremos en la segunda parte de las entregas sobre este trastorno.En el estudio de la secreción de hormona de crecimiento está publicado la respuesta blunted a la pruebaapomorfina/PRL, probablemente por hiposensibilidad de receptores D2 en hipófisis. Recordemos que enlas depresiones unipolares la respuesta de PRL, GH, cortisol y ACTH es normal tras la administración deapomorfina.La respuesta al test clonidina/GH qu evalúa funcionalidad adrenérgica es anormal en ambos tipos dedepresión por hiposensibilidad de receptores alfa 2 adrenales.Un apasionante capítulo en la patología psiquiátrica es la cronobiología. Al respecto, tanto en depresionesbipolares y unipolares se observan alteraciones (desincronizaciones) del ritmo del cortisol, con nivelesmedios elevados, más espisodios de secreción y disminución de la amplitud de su ritmo. Pero en lasdepresiones bipolares hay mayor retraso del pico de cortisol.Más aún, en las depresiones bipolares se mantiene el ritmo circadiano de la TSH, mientras que en lasformas unipolares está desincronizado con disminución de valores y del pico nocturno de secreción.El ritmo de la hormona de crecimiento (GH) también puede estar desincronizado en ambas formas dedepresión (aumento de secreción diurna) pero en las bipolares se pierde el pico de secreción nocturno.En la próxima entrega abordaremos los cuadros mixtos y los de ciclación rápida.Realizaremos algunas aproximaciones terapeúticas con hincapié en los mecanismos de acciónpsiconeuroinmunoendócrinos de las moléculas más utilizadas.En un anexo de lectura optativa pero recomendable describiremos la teoría de los temperamentos y unapéndice sobre la "irritabilidad" como síntoma.La bibliografía complementaria sugerida podrá consultarse al final de esa entrega. 16