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enfocan en estudiar las alteraciones en la fisioanatomía del paciente y en estudiar los mecanismosde acción de los fármaco...
SummaryThe bipolar affective disorder (BAD) is a severe persistent non-healable psychiatric illness thathas serious conseq...
1. IntroducciónEl trastorno afectivo bipolar (TAB) es una enfermedad psiquiátrica severa y persistente que tieneserias con...
anteriores. Sin embargo, no existe evidencia de que estas divisiones hagan referencia a   entidades nosológicas verdaderas...
reducciones en el volumen de la materia gris en varias regiones cerebrales, incluyendodisminuciones en el volumen cortical...
claros los posibles roles de los lóbulos parietal, temporal, occipital y de las regiones corticales enel TAB (7). Estudios...
2.2. Estudios farmacológicos de los agentes estabilizadores del ánimo                                         Hasta   el  ...
El litio, al ser tan efectivo y tan ampliamente usado, ha sido objeto de un gran número deinvestigaciones para dilucidar s...
encargado de activar la transcripción de factores neurotróficos como IGF-I (Factor decrecimiento similar a la insulina), I...
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resaltar que éste es más eficaz en la prevención de las recaídas maniacas e hipomaniacas que enlas recaídas depresivas. Co...
3.3.2. El uso de antipsicóticos atípicos en la terapia de mantenimientoLas dos guías más recientes (las de CANMAT y las de...
Tabla 2. Resumen de las recomendaciones de las guías clinicas consultadas sobre las terapias de mantenimiento.      Guía d...
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desarrollo de fármacos que actúen sobre estos procesos y puedan ser utilizados en un futuro parael tratamiento de esta pat...
Tabla 3. Información sobre los fármacos usados para la terapia de mantenimiento.(1,4)Grupo                Fármacos      Co...
somnolencia, dolor de cabeza, diplopía, visión                                                          borrosa, vómitos y...
Los inhibidores de la GSK-3 preferiblemente deberían competir por el substrato de la enzima envez de hacerlo por el sitio ...
que en algunos casos se presenten efectos adversos serios. Debido a esto, se ha propuesto unainhibición simultánea de esta...
estudios de SAR      (46). Igualmente, mediante técnicas de modelado molecular, Ripka ycolaboradores han diseñado inhibido...
útiles también para tratar el TAB. En general, pocos fármacos de uso psiquiátrico han sidoproducto de una investigación co...
mostrado que la inhibición de ciertas isoformas de la PLA2 tiene efectos deletéreos sobre laviabilidad neuronal (44).Es de...
(4) S. J. Drayton y B. L. Weinstein. En ―Pharmacoterapy a Pathophysiologic Approach‖. Ed porJ. Dipiro, R. Talbert, G. Yee,...
(14) A.Wada. Lithium and Neuropsychiatric Therapeutics: Neuroplasticity via GlycogenSynthase Kinase-3β, β-Catenin, and Neu...
(23) S. Morishita y S.Watanabe. The direct effect of lithium and carbamazepine on proteinkinase C in rat brain. Jpn J Psyc...
(33) H. Scherk. F. Pajonk y S.Leucht. Second-Generation Antipsychotic Agents in the Treatmentof Acute Mania: A Systematic ...
Mania-like Effects in Rodents. Possible New GSK-3beta Therapies for Bipolar Disorders. J AmChem Soc. 4, 129 (2007)(42) B. ...
(51) P. Conn y B. Roth. Opportunities and Challenges of Psychiatric Drug Discovery: Roles forScientists in Academic, Indus...
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Recomendado farmacoterapia del trastorno afectivo bipolar 40 págs ok

  1. 1. Farmacoterapia del Trastorno Afectivo Bipolar: Nuevos Descubrimientos Fisiopatológicos, Evidencia Clínica y Búsqueda de Nuevos Estabilizadores del ÁnimoJohan Andrés Castañeda Sanabria1, 2Juan Camilo Marín Loaiza1, 3María Cristina González Guevara1, 41 Universidad Nacional de Colombia, Departamento de Farmacia.2 jacastanedas@unal.edu.co3 jcmarinlo@unal.edu.co4 mcgonzalezgu@unal.edu.co ResumenEl trastorno afectivo bipolar (TAB) es una enfermedad psiquiátrica severa y persistente que tieneserias consecuencias para la vida de los pacientes. Actualmente no se tiene cura y lostratamientos disponibles no son óptimos. Se caracteriza por cambios constantes en los estados deánimo, específicamente entre estados depresivos y maniacos, que pueden llegar a serincapacitantes. Aún no se ha llegado a un acuerdo acerca de la fisiopatología del TAB y existennumerosas investigaciones en curso para dilucidarla. Las principales propuestas utilizadas seAbreviaturas: TAB, Trastorno afectivo bipolar; GSK-3, glicógeno sintasa 3; Proteinquinasa C, PKC; AA, ácidoaraquidonico; BDNF, Factor neurotrófico cerebral derivado; BAD, Bipolar Affective Disorder; DSM-IV-TR,Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Revision; TC, Tomografía Computarizada; MRI,Imágenes de Resonancia Magnética; SNARE, Receptores de proteínas solubles de unión al factor sensitivo de N-metilmaleimida; PET, Tomografía de emisión de protones; FDA, Food and Drugs Administration; Wnt, acrónimoque viene del gen wingless en Drosophilla; IGF-I, Factor de crecimiento similar a la insulina; VEGF, Factor decrecimiento endotelial vascular; IMP, Inositol mono fosfato; IMPa, Inositol monofosfatasa A; IPPa, inositolpolifosfatasa; PIP2, fosfatidil inositol 2-fosfato; DGKH, diacilglicerol quinasa η; PLA2, fosfolipasa A2; DHA, ácidodocosahexaenoico; Acsl, Sintasa de AcilCoA de cadena larga; cPLA2, fosfolipasa A2 citosólica; sPLA2,fosfolipasaA2 secretoria; iPLA2, fosfolipasa A2 independiente de calcio; COX-2, Cicloxigenasa 2; PGE2, Prostaglandina E2;NICE, National Institute of Clinical Excellence; SIGN, Scottish Intercollegiate Guidelines Network; APA, AmericanPsychiatric Association; CANMAT, Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments; SSRI, Inhibidoresselectivos de la recaptación de serotonina;TCA, Antidepresivos triciclicos;DARE, Database of Abstracts of Reviewsof Effects; ECCA, Estudio clínico controlado aleatorizado; CREB, elemento de respuesta de unión al cAMP; SAR,Relaciones estructura actividad.
  2. 2. enfocan en estudiar las alteraciones en la fisioanatomía del paciente y en estudiar los mecanismosde acción de los fármacos estabilizadores del ánimo (terapia de mantenimiento). El objetivoterapéutico de estos últimos es prevenir la aparición de episodios maniacos, hipomaniacos,depresivos o mixtos agudos. Las principales teorías apuntan a cascadas fisiológicas relacionadascon la homeostasis neuronal, específicamente la plasticidad sináptica, axonogénesis,sinapsogénesis, procesos inflamatorios y neurodegeneración, entre otros. Dichas cascadasincluyen las de la quinasa de la glicógeno sintasa 3 (GSK-3), la proteínquinasa C (PKC), elÁcido Araquidónico (AA) y el factor neurotrófico derivado cerebral (BDNF), cada una condiferentes tipos de evidencia que permiten soportar su implicación en la patogénesis del TAB,temática que será abordada en este documento. Adicionalmente y debido a que la farmacoterapiaactual no es óptima se realizó la revisión de varias guías de tratamiento internacionales y secompararon las diferencias en las recomendaciones de manejo, se valoró la evidencia existente yse propusieron oportunidades de mejoramiento de la misma, concluyéndose que es imperativobuscar nuevos y mejores estabilizadores de ánimo, ya que los actuales no protegen frente a losdistintos cambios de ánimo con la misma eficacia. Además, sus perfiles de reacciones adversaspueden afectar considerablemente la adherencia al tratamiento. Finalmente, se hizo una revisiónde las estrategias que están siendo utilizadas actualmente en el desarrollo de nuevosestabilizadores del ánimo para el tratamiento del TAB.Palabras Clave: Trastorno Afectivo Bipolar - Estabilizadores del ánimo - Depresión bipolar -Desarrollo de fármacos – Litio – Valproato - Carbamazepina - Lamotrigina. 2
  3. 3. SummaryThe bipolar affective disorder (BAD) is a severe persistent non-healable psychiatric illness thathas serious consequences in the life of patients and that has not an optimum treatment. It ischaracterized by constant mood swings between manic and depressive episodes that may bedisabling. The physiopathology of BAD is not agreed on and there are many ongoing researchesin order to elucidate it. The principal approaches that are being utilized in this matter are to studythe physiologic and anatomic disturbances in patients and to study the action mechanisms of themood stabilizer drugs (maintenance therapy) whose therapeutic goal is to prevent the apparitionof acute manic, hypomanic, depressive or mixed episodes. The principal theories point neuronalhomeostasis related physiological cascades, principally those associated with axonogenesis,synaptogenesis, inflammatory processes and neurodegeneration, among others. Such cascadesinclude glycogen synthase kinase 3 (GSK-3), protein kinase C (PKC), arachidonic acid (AA) andthe brain-derived neurothrophic factor (BDNF). Those have different kinds of supportingevidence that they are involved in BAD pathogenesis and they are discussed in this paper.Current pharmacotherapy is not optimal and because of that, some international treatmentguidelines in order to compare management differences, appraise the available evidence and topoint out improvement opportunities were revised. There was found that it is imperative to findnew and better mood stabilizers since the existing drugs do not protect patients from the differentmood swings with the same efficacy and their adverse reactions profile can likely affect patients’treatment adherence. Finally, it was carried out a revision of the drug development strategies thatare currently being utilized in the search of new mood stabilizers in BAD treatment.Keywords: Bipolar affective disorder - Mood stabilizers - Bipolar Depression - DrugDevelopment – Lithium – Valproate – Carbamazepine - Lamotrigine. 3
  4. 4. 1. IntroducciónEl trastorno afectivo bipolar (TAB) es una enfermedad psiquiátrica severa y persistente que tieneserias consecuencias para la vida de los pacientes y cuyo tratamiento actualmente no es óptimo(1). El TAB se caracteriza por cambios constantes en los estados de ánimo, específicamenteentre estados depresivos y maniacos, que pueden llegar a ser incapacitantes. Para el 2006 enAmérica Latina y el Caribe se estimaba que 4,7 millones de personas mayores de 15 años habíansido diagnosticados con TAB en algún momento de su vida (2). A nivel internacional, unporcentaje entre el 0,3 y el 1,5% de los habitantes han sido diagnosticados con esta patología porlo menos una vez (1). El TAB está asociado con altas tasas de morbimortalidad que no sonresultado simplemente de síntomas psiquiátricos o suicidio (aunque éste se ve aumentado de 5 a17 veces en comparación con la población normal), sino que también son debido a condicionesmédicas generales, como enfermedades cardiovasculares, obesidad y diabetes mellitus (3).Con base en su sintomatología, el TAB ha sido clasificado de acuerdo a los criterios del DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Revision) como sigue (4): Bipolar I: ciclos de manía y depresión. Bipolar II: Ciclos de hipomanía (forma menos severa de manía que no incluye síntomas psicóticos o conlleva alteraciones serias de la función social u ocupacional) (1) y depresión. Ciclotimia: Corresponde a los pacientes que no han tenido ningún episodio depresivo mayor, maniaco o mixto pero han tenido numerosos episodios con síntomas hipomaniacos o depresivos al menos por dos años en adultos y un año en niños, con ningún periodo libre de síntomas mayor a dos meses. Desorden Bipolar No Clasificable: Para aquellos pacientes que tienen humor lábil y síntomas hipomaníacos y depresivos pero que no son clasificables dentro de las categorías 4
  5. 5. anteriores. Sin embargo, no existe evidencia de que estas divisiones hagan referencia a entidades nosológicas verdaderas (4). 2. Fisiopatología del TABLa fisiopatología y la etiología del TAB no han sido definidas aún, o por lo menos no hay unconsenso sobre las mismas (1,3). Lo que si se ha establecido es que esta enfermedad tiene uncomponente genético importante y que son múltiples los alelos que incrementan el riesgo depadecerla (3,5).Para generar información que permita explicar la fisiopatología y la etiología del TAB se hanempleado dos aproximaciones. La primera consiste en realizar estudios en pacientes con TAB ycompararlos con pacientes sanos con el fin de hallar alteraciones fisiológicas y anatómicas. Lasegunda se basa en realizar estudios farmacológicos sobre los mecanismos de acción de losfármacos denominados comúnmente como estabilizadores del ánimo que han probado serefectivos en la prevención de ataques agudos de manía (incluyendo hipomanía) o depresión (3).A continuación se da una descripción de ambas estrategias.2.1. Estudios fisiopatológicos en pacientes con TABEn pacientes y en estudios post mortem se han encontrado múltiples alteraciones anatómicas yfisiológicas (3). Los estudios de imágenes diagnósticas cerebrales han permitido detectar variasanormalidades en los cerebros de pacientes con TAB relacionadas con alteraciones en circuitosneurales clave distribuidos en un amplio arreglo de estructuras neuronales, incluyendo laamígdala y los núcleos límbicos relacionados, la corteza medial prefrontal, el cingulado anterior,el tálamo medial y las regiones relacionadas de los ganglios basales (6). Adicionalmente, contomografía computarizada (TC) e imágenes de resonancia magnética (MRI) se han evidenciado 5
  6. 6. reducciones en el volumen de la materia gris en varias regiones cerebrales, incluyendodisminuciones en el volumen cortical frontal y aumentos en el tamaño ventricular. Otrasalteraciones como hiperintensidades de la materia blanca y una alta disfunción mitocondrialtambién han sido descritas. Aunque se sabe que el trastorno bipolar no es un desordenmitocondrial per se, los trastornos bioquímicos encontrados pueden estar asociados a alteracionesen el funcionamiento normal de la mitocondria neuronal (organelo implicado en la regulación dela apoptosis, los niveles intracelulares de calcio y la plasticidad sináptica) conllevandogeneralmente a una anormalidad en la expresión de genes mitocondriales (6). Igualmente, se hanreportado variaciones en proteínas implicadas en la función sináptica que sugieren anormalidadesen los mecanismos de plasticidad sináptica. Otros hallazgos reportados han sido una disminuciónen los niveles de GAP-43, un marcador de la plasticidad neuronal que regula la morfologíaaxonal y la plasticidad sináptica en el cerebro maduro de individuos sanos, tanto en la cortezacingulada como en el hipocampo. También se han observado cambios en los niveles desinapsinas, los receptores de proteínas solubles de unión al factor sensitivo de N-metilmaleimida(proteínas SNARE) y el mRNA de netrinas en pacientes con TAB. Las dos primeras proteínasestán relacionadas con la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana presináptica y lasúltimas con la regulación axonal. Lo anterior ha sido determinado en regiones cerebralesconcretas relacionadas con el control de las emociones (6).Revisiones recientes utilizando la técnica de imágenes diagnósticas de difusión de tensor handemostrado alteraciones en la materia blanca de los pacientes con trastorno bipolar. Talesestudios sugieren una pérdida de la conectividad de la materia blanca en las regiones frontales yprefrontales y las fibras comisurales, asociativas y de proyección. La evidencia de este fenómenoen los lóbulos subcorticales y no frontales es escasa y menos consistente. Sin embargo, no son 6
  7. 7. claros los posibles roles de los lóbulos parietal, temporal, occipital y de las regiones corticales enel TAB (7). Estudios recientes que utilizaron tomografía de emisión de protones (PET) paracomparar ciertos aspectos de la fisiología cerebral de pacientes con manía bipolar con la depacientes sanos, permitieron encontrar un hipermetabolismo de reposo límbico y paralímbicosimultáneo a un hipometabolismo también de reposo prefrontal (8). Por su parte, estudios conresonancia magnética estructural han mostrado una reducción en el grosor del manto cortical,ampliación de los surcos corticales y una dilatación de los ventrículos cerebrales laterales;además de una progresión de la atrofia, dependiente de la recurrencia de los síntomas (3).2.1.1. Alostásis y Carga Alostática en el TABLa alostásis es entendida como el conjunto de procesos mediante el cual el organismo mantiene elequilibrio mediante el cambio asociado a situaciones no estrictamente fisiológicas como elhambre, el sueño, la vigilia, etc. Relacionado con esto, la carga alostática se refiere a lasconsecuencias fisiológicas que el cambio constante trae al organismo, que se pueden pensar comoun deterioro progresivo de los mismos por la hiperactividad o hipoactividad crónica de lossistemas fisiológicos involucrados en la regulación cuando la alostásis se vuelve extrema oineficiente (9). Cuando existe una carga extra de eventos impredecibles, la carga alostáticapuede aumentar dramáticamente y generar una sobrecarga alostática que está asociada a cambiosfisiopatológicos. La utilidad de esta teoría puede estar en explicar hallazgos aparentemente norelacionados en pacientes con TAB, tales como la vulnerabilidad al estrés, el deterioro cognitivoy tasas más altas de comorbilidades físicas y mortalidad. Por tanto, el TAB podría ser concebidocomo una enfermedad acumulativa de estados alostáticos donde la sobrecarga alostáticaincrementa progresivamente a medida que los factores estresantes, estados maniacos ydepresivos y el abuso de drogas ocurren en el transcurso de la enfermedad (9). 7
  8. 8. 2.2. Estudios farmacológicos de los agentes estabilizadores del ánimo Hasta el momento, la FDA (Food and Drugs Administration) ha dado su aprobación como terapia de mantenimiento para el tratamiento del TAB a los fármacos litio, aripiprazol, lamotrigina y olanzapina, cuyas estructuras se observan en la figura 1 (1). La carbamazepina y el divalproato (una mezcla 1:1 de ácido valpróico y valproato Sódico), también han sido estudiados y usados para esta indicación, pero solo han obtenido la aprobación de la FDA como tratamientos en episodios maniacos y mixtos agudos (1). Los estabilizadores del ánimo (mood stabilizers) se Figura 1. Estructura de algunos definen como aquellos fármacos que protegen contra la fármacos usados como terapia de mantenimiento en el TAB. aparición de episodios agudos de manía y de depresión (1), Adaptado de Dipiro et al, 2008. pero la experiencia clínica ha mostrado que la mayoría deestos fármacos no tienen la misma eficacia en la prevención de ambos polos, por lo que serecomienda evitar el uso de este término para su denominación. En Colombia, el litio y elaripiprazol han recibido la aprobación para el tratamiento de mantenimiento. El divalproato estáindicado para el tratamiento de episodios maniacos o episodios mixtos agudos refractarios a otrasterapias. La lamotrigina está indicada en el TAB cuando el componente mayor es el depresivo.La carbamazepina está indicada en trastorno bipolar pero no tiene especificado claramente suuso. Por último, la olanzapina está indicada para el tratamiento agudo de la manía bipolarrefractaria a otros tratamientos (10). 8
  9. 9. El litio, al ser tan efectivo y tan ampliamente usado, ha sido objeto de un gran número deinvestigaciones para dilucidar sus blancos moleculares y la posible fisiopatología del TAB. Sinembargo, a la fecha, el mecanismo de acción del litio a nivel del SNC no ha sido completamenteesclarecido. Múltiples blancos moleculares se ven afectados por la administración de litio, y engeneral por la administración de la mayoría de los fármacos usados en la terapia demantenimiento, pero es aún incierto cuáles de ellos corresponden a los distintos componentes dela actividad terapéutica (6). A continuación se hará una breve revisión de algunos posiblesblancos moleculares del litio, que son compartidos por otros estabilizadores del ánimo.2.2.1. Efectos sobre GSK-3 y la plasticidad sinápticaLa GSK-3 es una proteinquinasa de serina y treonina que tiene una amplia distribución en elorganismo y que es componente clave de varias rutas enzimáticas actuando como inhibidor.Algunas de las rutas que modula ejerciendo un papel antagónico incluyen las de Wnt (acrónimoque viene del gen wingless en Drosophilla, ver figura 2), insulina, neurotrofinas además delbloqueo de la enzima glicógeno sintasa. También desempeña un papel crítico en múltiplesprocesos celulares, incluyendo metabolismo, proliferación, diferenciación, desarrollo,sinapsogénesis, axonogénesis y apoptosis (11). Los efectos comportamentales de la rutabioquímica de la GSK-3 y los efectos sobre la plasticidad sináptica y neuronal han sido descritosdetalladamente por otros autores e incluyen estimulación de la neurogénesis en el hipocampo eincrementos en el área de los conos de crecimiento neural (11-13). Se ha encontrado que estosefectos se ven favorecidos con la administración de litio y divalproato (6). Además, la GSK-3fosforila las β-cateninas y promueve su degradación por los proteosomas, complejo proteico 9
  10. 10. encargado de activar la transcripción de factores neurotróficos como IGF-I (Factor decrecimiento similar a la insulina), IGF-II, BDNF (Factor neurotrófico cerebral derivado), y VEGF(Factor de crecimiento endotelial vascular) (14).La GSK-3 es inhibida naturalmente por la insulina y de manera indirecta por la Wnt, con el finde superar la función antagónica que tiene corriente abajo de las vías pertenecientes a talesinhibidores. Ya que el litio inhibe in vitro la GSK-3 a concentraciones terapéuticas, es de esperarque sus efectos fisiológicos sean similares a los de la insulina, los de Wnt, los de inhibidoresnaturales o exógenos de la GSK-3 o a los esperados cuando existen alteraciones genéticas de estaúltima. Sin embargo, la inhibición de la GSK-3 por parte del litio ocurre en el extremo final de suventana terapéutica por lo que surge el interrogante de si se deben atribuir tales efectos a lainhibición, por lo menos directa, de la GSK-3 ya que in vivo tales concentraciones serian tóxicas(11). Otra discrepancia que se presenta es que la inhibición de la GSK-3 por parte del litio esrápida, mientras que muchos efectos terapéuticos del litio se dan es con la administración crónica(13).Se ha propuesto que el litio podría tener un modo de inhibición secundario de la GSK-3 Figura 2. Ruta de Wnt y GSK-3 y efectos de litio sobre la misma Adaptado de Schloesse, et al 2008 10
  11. 11. favoreciendo la inhibición directa que tiene sobre la misma. Presumiblemente, esta inhibiciónsecundaria se debe a la facilitación de la fosforilación N-terminal de la enzima, evento que se haobservado en células mononucleares periféricas de pacientes tratados con litio. Otras teorías deinhibición secundaria son la facilitación de la autofosforilación activadora de un residuo detreonina e inhibición de la fosfatasa de la GSK-3 (11). Existe evidencia farmacológica aportadapor estudios realizados en ratones donde se estableció que la reducción de la actividad de laGSK-3 generada por el litio aumenta las señales bioquímicas mediadas por β-cateninas y laexpresión de genes mediada por Wnt. De manera similar, estudios con inhibidores específicos dela GSK-3 muestran resultados comportamentales muy semejantes a los encontrados con el litio(11). Además, se ha encontrado que el litio aumenta la expresión de IGF-II y que losantidepresivos aumentan la expresión de IGF-I y BDNF (14). Los efectos del litio y otrosestabilizadores del ánimo sobre el BDNF y la plasticidad sináptica serán revisados más adelante.Se ha encontrado que la gran mayoría de los estabilizadores del ánimo y los antipsicóticosmodulan de alguna manera la actividad de la GSK-3. Los resultados con el valproato y elhaloperidol son contradictorios, debido a la poca reproducibilidad de los ensayos donde se habuscado demostrar la capacidad de estos fármacos de inhibir la enzima (13). No obstante, se haestablecido que la administración crónica de litio y de valproato provoca un aumento en las β-cateninas de la corteza frontal en ratas, sugiriendo algún grado de modulación de la ruta de laGSK-3 por parte de estos agentes (3). Fármacos como clorpromazina, lamotrigina, olanzapina,risperidona, quetiapina y ziprasidona han logrado disminuir los efectos de la GSK-3 por distintosmecanismos, efectos que no son apreciables para la carbamazepina. (13). 11
  12. 12. Con base en lo anterior y teniendo en cuenta que se sabe que las mutaciones en la GSK-3 no sonresponsables de la aparición del trastorno bipolar, se propone que la GSK-3 permitiría prever laeficacia de los tratamientos, al estar ésta involucrada en la acción molecular de los mismos (13).Finalmente, el hecho de que la gran mayoría de los fármacos usados para el tratamiento de estapatología modulan esta vía, hace de la GSK-3 un blanco terapéutico relevante, por lo menos parael tratamiento sintomático (13).2.2.2. Efectos sobre la neuroprotecciónLa administración crónica de litio induce la producción de proteínas neuroprotectoras yneurotróficas, incluyendo Bcl-2 y el BDNF. Además el litio ha mostrado ser neuroprotector enmodelos animales de Alzheimer, Parkinson, VIH y otras enfermedades neurodegenerativas (6).Hay evidencia de que los cambios en los niveles de Bcl-2 y BDNF pueden estar mediados por elácido araquidónico, ya que en ratas privadas de la administración de ácidos grasos polinsaturadosn-3 por 15 semanas se apreció la disminución de los niveles de BDNF corticales frontales (15).También se ha encontrado que pacientes, medicados o no, en estados agudos y severos de maníao depresión tienen niveles plasmáticos elevados de la neurotrofina 3 (NT-3) que es unamediadora de la plasticidad sináptica que se acopla a las mismas vías de traducción del BDNF.Relacionado con esto, también se han demostrado cambios en los niveles plasmáticos de NT-3relacionados muy probablemente con cambios en los niveles cerebrales debido al amplio paso deesta sustancia por la barrera hematoencefalica (16). Con respecto a su implicación en el TAB, sepresume que NT-3 es expresado temporal y espacialmente cuando los niveles de BDNF se vendisminuidos en ciertas poblaciones neuronales (17). Reforzando esta idea, la infusión de NT-3incrementa la expresión del mRNA de BDNF (18) e induce efectos similares al BDNF lo que 12
  13. 13. promoviendo la fosforilación de enzimas relacionadas (19). Por otro lado, se ha demostrado enmodelos animales de manía que el litio y el divalproato modulan los niveles de NT-3 en elhipocampo y en el plasma (20). Finalmente, es importante mencionar que las señales en las quese ven implicadas las neurotrofinas son claves para la plasticidad y supervivencia celular (16,21).2.2.3. Efectos sobre la cascada del fosfoinositol y la PKCLa proteinquinasa C (PKC) tiene como función el regular la neurotransmisión pre y pos sináptica,la excitabilidad neuronal, la liberación de neurotransmisores y la coordinación de las señalesintracelulares resultantes de la activación externa por parte de los mismos. Adicionalmente,modula cambios a largo plazo en la expresión de genes y la plasticidad neuronal (22).El litio inhibe in vitro el paso de inositol monofosfato (IMP) a mioinositol al inhibir la inositolmonofosfatasa A (IMPa) y la inositol polifosfatasa (IPPa). Sin embargo, in vivo no se haobservado una disminución de los niveles de fosfatidil inositol 2-fosfato (PIP2) (ver figura 3).Por otro lado, el litio y el divalproato disminuyen los niveles de las isoenzimas α y ε de PKC enel sistema límbico y en áreas relacionadas al mismo en el cerebro. (6).Es interesante señalar que ciertos agentes que provocan manía ejercen el efecto contrario,aumentando la actividad de PKC. Además el gen diacilglicerol quinasa η (DGKH), que codifica Figura 3. Ruta del fosfatidilinositol y efectos de litio sobre la misma Tomado de 13 Schloesse et al 2008.
  14. 14. para una proteína que regula la actividad de la PKC cascada arriba, se concibe como un factor deriesgo para el TAB. Todo lo anterior permite pensar en la PKC como un potencial blancoterapéutico, tal es el caso del tamoxifeno un farmaco empleado en la terapia antihormonal para eltratamiento del cancer de seno, que a alta concentraciones inhibe la PKC. Este fármaco tambiénha sido investigado para el tratamiento de la manía obteniéndose resultados alentadores (22). Noobstante, existe evidencia que se opone a esta teoría. Por ejemplo, estudios farmacológicos enanimales muestran que la reducción de los niveles de inositol no es el evento responsable de losefectos terapéuticos del litio (11).Con respecto a la carbamazepina, se ha encontrado que esta aumenta la actividad de la IPPa aconcentraciones micromolares, contrario al efecto encontrado con el litio (3). Adicionalmente, seha observado la inhibición in vitro de la PKC por parte de la carbamazepina en cortezascerebrales de rata a una concentración de 1mM valor que esta por encima de su estrecho rangoterapéutico (0.017 a 0.051 mM) (3,23).Por último, son interesantes los hallazgos de que la PKC es activada por ácidos grasosinsaturados, como el ácido araquidónico (AA), que son liberados por la fosfolipasa A2 (PLA2)desde los fosfolípidos de membrana. Por otro lado, la PLA2 es activada por la fosforilaciónmediada por PKC (24). Como se verá más adelante, la importancia de estos eventos radica enque los componentes de la cascada del AA también han sido relacionados con la fisiopatologíadel TAB,2.2.4. Efectos comunes sobre la cascada del ácido araquidónicoEl ácido araquidónico (AA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), son ácidos grasospolinsaturados que son esterificados en el cerebro para formar parte de los fosfolípidos de 14
  15. 15. membrana y que al no poder ser sintetizados por los vertebrados, deben ser consumidos en ladieta. El AA plasmático entra al cerebro y es activado por la sintasa de AcilCoA de cadena larga(Acsl) y puede ser esterificado en la posición sn-2 de los fosfolípidos neurales (25). Lafosfolipasa A2 (PLA2) libera el acido araquidónico de los fosfolípidos en la membrana durante lasinapsis normal permitiendo su metabolismo y la producción de numerosos efectos biológicos,entre ellos la modificación del comportamiento y el sueño. Muchos de esos efectos sonmodulados por el DHA y los compuestos de su ruta bioquímica. Parte del ácido araquidonico saledel cerebro a la circulación sanguínea, por lo que este órgano mantiene un recambio constante delmismo (25). En condiciones patológicas se liberan cantidades excesivas de AA que, junto conlos lisofosfolípidos derivados de su biotransformación, pueden provocar daños neuronales pormúltiples mecanismos (3). El mecanismo de liberación de AA durante la sinápsis implica elacoplamiento de la PLA-2 a ciertos neuroreceptores postsinápticos como los muscarínicosM1,3,5., dopaminégicos similares a D2, serotoninérgicos 5-HT2A/2C , NMDA, adrenérgicos β2, entreotros. La administración crónica de litio, carbamazepina y valproato, cada uno por separado,provocó en ratas una reducción marcada del recambio de AA cerebral, mientras que el recambio Figura 4. Efectos de algunos estabilizadores del ánimo sobre la cascada del ácido araquidónico. Adaptado de Rappaport et al 2009. 15
  16. 16. de DHA permaneció intacto. Por otro lado, la lamotrigina después de su administración crónicano afectó este recambio sino que disminuyó la entrada de AA al cerebro (3,25).Los estabilizadores del ánimo han mostrado efectos a lo largo de toda la cascada del AA,incluyendo la disminución de la expresión de ciertos tipos de PLA2 y la alteración de la actividadde ciertos subtipos de COX, aunque los blancos moleculares directos no son los mismos para loscuatro fármacos. De igual forma se han observado cambios en la actividad de neuroreceptores, loque podría resultar en la modificación de los efectos mediados por el AA (3). Particularmente, ellitio disminuye la transcripción o la actividad de diversas enzimas y metabolitos en ratas y encultivos celulares de astrocitos. Alguna de las enzimas afectadas son: la cPLA2 (citosólica),sPLA2 (secretoria), iPLA2 (independiente de calcio), COX-2 (Cicloxigenasa 2) y PGE2(Prostaglandina E2). La disminución de la cPLA2 por parte del litio, que es específica para laliberación de AA cerebral, se atribuye probablemente a la disminución de la afinidad de la AP-2(Proteína activadora) por el DNA y la disminución en la actividad de PKC (25). Con respecto aotros estabilizadores del ánimo, la carbamazepina comparte solamente los efectos sobre lacPLA2, COX-2 y PGE2, mientras que el divalproato solamente sobre COX-2 y la PGE2. Lalamotrigina disminuido el coeficiente de incorporación cerebral del AA pero no el recambio neto(25). Además, el divalproato inhibe la sintasa de acil-CoA de cadena larga (Acsl), lo que podríaexplicar sus efectos sobre el recambio cerebral de AA. En la Figura 4 se puede observar la rutadel AA y los efectos de algunos estabilizadores del ánimo sobre la misma.Por otro lado, se ha demostrado con el uso de fármacos distintos a los estabilizadores del ánimoque los síntomas bipolares surgen de un exceso de actividad dopaminérgica y glutamatérgica, unadisminución en la actividad colinérgica y una alteración de la actividad serotoninérgica;desbalance que puede ser corregido por los estabilizadores del ánimo si este involucra el AA 16
  17. 17. como segundo mensajero. También se ha reportado que los cambios entre depresión y maníaprovocados por ciertos antidepresivos están relacionados con el recambio de AA cerebral (3).La implicación del AA en el TAB ha sido evidenciada en modelos animales donde se haobservado neuroinflamación y excitotoxicidad cuando se administraron crónicamente dosissubconvulsivas de NMDA que resultaron en un aumento del recambio del ácido araquidónico.Además se ha encontrado que las ratas muestran agresión, depresión e incrementos en lalocomoción cuando el recambio del DHA se disminuye en un 30%, pero no se reporta quedesarrollen la sintomatología bipolar. En estudios pos-mortem, se ha descrito un aumento de losniveles protéicos y del mRNA codificante para cPLA2, sPLA2 y COX-2, efectos contrarios a losya mencionados observados con la administración de litio (3). Recientemente, Igarashi et al noencontraron alteraciones en los niveles de AA o DHA en estudios cerebrales pos mortem, aunqueno se descarta aun alguna alteración metabólica de estos compuestos en los pacientes con TAB(26).De acuerdo con lo anteriormente enunciado, se puede afirmar que la cascada del AA, al ser unproceso común de acción para los cuatro estabilizadores del ánimo aprobados actualmente, serpostula quizás como una fuente de blancos terapéuticos bastante promisoria en la búsqueda denuevos tratamientos para el TAB. Además, la relación de la cascada de AA con la activación dela PKC genera mayores expectativas en la búsqueda de alternativas terapéuticas.3. Farmacoterapia del Trastorno Afectivo BipolarEn relación con la farmacoterapia, se ha reportado que los agentes usados como monoterapia noproducen respuestas a largo plazo en la mayoría de los pacientes y que la adherencia altratamiento por parte de los mismos es difícil de alcanzar (3). Los objetivos en el tratamiento del 17
  18. 18. TAB incluyen el tratar episodios maniacos, depresivos o hipomaniacos agudos, lograr laadherencia del paciente, usar los medicamentos con la menor cantidad y severidad deinteracciones y reacciones adversas, tratar la comorbilidad del consumo de sustanciaspsicoactivas y prevenir la aparición de episodios posteriores de manía o depresión (4).La farmacoterapia del TAB consta de dos partes a) la usada para el tratamiento de los episodiosagudos de manía, hipomanía, depresión o mixtos, y b) la usada para el tratamiento a largo plazo ode mantenimiento. A la fecha son pocas las guías de tratamiento clínico publicadas,encontrándose sólo dos en años recientes (2009) y las otras datan de años anteriores al 2007.Haciendo énfasis en las recomendaciones para las terapias de mantenimiento y para los fines deeste documento se compararon las Guias de NICE (National Institute of Clinical Excellence delReino Unido) (27), SIGN (28), APA (29) junto con el suplemento de actualización del 2005,Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists de Australia y Nueva Zelanda (30) ,CANMAT (Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments) (31) y British Association forPsychopharmacology (32).En la Tabla 1 se resumen los fármacos usados para el tratamiento del TAB y los usos aprobadospor la FDA.Tabla 1. Fármacos actualmente aprobados por la FDA para el tratamiento del trastorno afectivobipolar. Tomado de Soref, 2009. Fármaco Maniaco Mixto Mantenimiento Depresivo Valproato X Carbamazepina X X Lamotrigina X Litio X X Aripiprazol X X X Ziprasidona X X Risperidona X X Asenapina X X 18
  19. 19. Quetiapina X X Clorpromazina X Olanzapina x X x Olanzapina/Fluoxetina X 3.1. Tratamiento de los Episodios Agudos Maniácos, Hipomaniácos y MixtosSegún las guías consultadas los antipsicoticos atípicos y algunos estabilizadores del ánimo(divalproato y litio) son el estándar para el tratamiento de los episodios agudos de manía,hipomanía y mixtos cuando el paciente no está tomando alguna medicación en el momento de lossíntomas. Cuando el paciente está en tratamiento con un estabilizador del ánimo, se prefiere engeneral ajustar la dosis y si esto no funciona adicionar un segundo agente. Las guías reportan quela gran mayoría de los agentes antipsicóticos atípicos han demostrado eficacia significativamentesuperior frente al placebo y que su uso depende de el contexto clínico particular, haciendo lasconsideraciones necesarias relacionadas con el costo y la seguridad de la terapia (27-32). Sinembargo, éstas difieren en el criterio de uso de monoterapia o terapia combinada en talesepisodios. En el 2007, un metanálisis concluyó que la terapia concomitante con antipsicóticos(olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona) y estabilizadores del ánimo es en generalmucho más efectiva que la monoterapia con estabilizadores del ánimo, lo que se ve reflejado enreducción en los puntajes de mania, mayores tasas de respuesta y menores abandonos a lafarmacoterapia por fallo terapéutico (33). Sin embargo, se sugiere considerar la eficacia de lostratamientos, su seguridad y aspectos farmacoecónomicos aunque a la fecha los autores no hanencontrado alguna evaluación farmacoecónomica válida para ser tenida en cuenta en lasrecomendaciones) en el momento de la elección del tratamiento (33) . Como se puede apreciar,las recomendaciones brindadas por las guías consultadas acerca del uso de monoterapia enepisodios agudos de manía en pacientes que no recibían medicación previa es discutible; en el 19
  20. 20. sentido de que actualmente existe evidencia científica que apoya el uso de la terapia coadyuvantede un antipsicótico atípico tanto en casos leves como en severos de manía. Sin embargo, continuasiendo razonable la afirmación de que si el episodio puede ser controlado con un solo agente noes necesario incluir otro.Cabe mencionar que la evidencia farmacoeconómica sólo es reportada por NICE, donde se indicaque no existe una diferencia económica apreciable entre los distintos tratamientos disponiblespara los episodios de manía aguda en el momento de la revisión (27).3.2.Tratamiento de Episodios Agudos DepresivosEl tratamiento de los episodios agudos depresivos con antidepresivos ha sido debatido durantelargo tiempo, debido a la tendencia que presentan estos medicamentos de provocar el fenómenode switching (cambio de episodio a maniaco o hipomaniaco), aunque se ha encontrado que losinhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés) producenmenos este efecto que los antidepresivos triciclicos (TCA, por sus siglas en inglés)(27). Por lotanto, todas las guías consultadas concuerdan en que la monoterapia con antidepresivos no esrecomendable y son unánimes en afirmar que el tratamiento concomitante de un estabilizador delánimo con notables propiedades antimaniacas y un SSRI (de los cuales fluoxetina y paroxetinason de los más estudiados) debe ser considerado como de primera línea (27-32). Por último cabemencionar que las guías de la British Association for Psychopharmacology y las de CANMAThacen recomendaciones adicionales a sus tratamientos de primera línea (31,32).3.2.1. Quetiapina para episodios agudos de depresiónLa British Association for Psychopharmacology y CANMAT recomiendan el uso de quetiapinacomo monoterapia en los episodios agudos de depresión. Lo anterior es soportado por un análisis 20
  21. 21. combinado de dos ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECCA) publicado en el 2008 (31,32) en donde la administración de quetiapina en muestras aleatorizadas de cerca de 1000pacientes resultaron en una notable y temprana atenuación de los síntomas depresivos encomparación con el placebo. Es necesario aclarar que esta evidencia surgió después de lapublicación de las otras guías. (31,32).3.2.2. Lamotrigina para episodios agudos de depresiónEn este aspecto, un metanálisis del 2009 concluyó que los pacientes tratados con lamotriginatenían una probabilidad más alta de responder al tratamiento que los tratados con el placebo (34).Sobre este metanálisis, DARE concluyó que debido a errores metodológicos no era claro si laLamotrigina era útil para tratar episodios agudos de depresión (35). Las guías de la BritishAssociation for Psychopharmacology concuerdan con DARE en este aspecto, pero aclaran que sepodría recomendar en pacientes con bipolar II con o sin cambios rápidos de fase afectiva debidoa la eficacia demostrada en la misma (32).Con respecto a la seguridad de la lamotrigina, la guíallama la atención sobre los riesgos de rash severos que comúnmente conllevan al síndrome deStevens-Johnson (32).3.3. Terapia de MantenimientoLa terapia de mantenimiento en el TAB es aquella que previene los cambios de afecto, tantodepresivos como maniacos, hipomaniacos o mixtos. Una vez diagnosticados con TAB lospacientes deben de realizar de por vida el tratamiento con los estabilizadores del ánimo (4). En latabla 2 se muestra el resumen de las recomendaciones encontradas.Al comparar las guías consultadas se aprecia que todas coinciden en recomendar el litio comoterapia de primera línea en pacientes con TAB. Sin embargo, las guías también concuerdan en 21
  22. 22. resaltar que éste es más eficaz en la prevención de las recaídas maniacas e hipomaniacas que enlas recaídas depresivas. Con respecto a la lamotrigina, es apreciable como ésta considerada esuna terapia de primera línea para algunas guías y de segunda o tercera línea para otras. En todoslos casos las guías generan consenso al afirmar que la lamotrigina presenta mayor eficacia en laprevención de estados depresivos que de estados maniacos. De hecho, en ECCAs donde secomparaba el litio con la lamotrigina, el primero tendía a proteger en mayor grado frente aestados maniácos, mientras que la segunda brindaba mayor protección frente a estados depresivos(36).3.3.1. El uso de divalproato en la terapia de mantenimientoLa colaboración Cochrane en 2001 realizó una revisión de la literatura disponible y basándose enun ECCA de n=347 sujetos concluyó que no era posible realizar alguna afirmación sobre laeficacia del divalproato como terapia de mantenimiento en pacientes con TAB comparado conlitio o con el placebo, debido a que éste presentaba diversas deficiencias metodológicas (37). Noobstante, la APA, las guías de Nueva Zelanda y Australia, y CANMAT afirman que su eficaciaha sido demostrada, pero las otras guías no (27-32). Recientemente, CANMAT, evaluó a travésde un metanálisis de 14 ECCAs la evidencia disponible y concluyó que el litio, el divalproato, laquetiapina y la lamotrigina probaron ser significativamente más efectivos que el placebo en laprevención de cualquier cambio de humor (31). Sin embargo, el divalproato y la lamotriginamostraron una prevención significativamente mayor de los estados depresivos (31). Por lo tanto,el divalproato posee evidencia que respalda su eficacia, pero el litio continúa siendo el fármacode elección. 22
  23. 23. 3.3.2. El uso de antipsicóticos atípicos en la terapia de mantenimientoLas dos guías más recientes (las de CANMAT y las de British Association forPsychopharmacology) se diferencian de las anteriores en esta parte del tratamiento ya quepresentan nueva evidencia sobre el uso de los antipsicóticos atípicos. La quetiapina y larisperidona (en la forma farmacéutica de inyección de larga duración) han demostrado sereficaces en monoterapia. De igual manera se emplea la quetiapina en terapia combinada con litiopara la prevención de cualquier recurrencia anímica (31,32).Por otro lado, el aripirazol y la ziprasidona sólo han demostrado ser eficaces en la prevención deestados maníacos. Las guías canadienses llaman la atención sobre el riesgo de episodios dediabetes mellitus tipo II observado con el consumo de antipsicóticos atípicos.3.3.3. El uso de olanzapina como terapia de mantenimientoAlgunas de las guías consultadas respaldan el uso de la olanzapina como terapia de primera líneaen el mantenimiento del TAB, mientras que algunas ni si quiera la mencionan ya que la evidenciaque demuestra su eficacia es más reciente que las mismas. Con el fin de evaluar estarecomendación se consultó una revisión de la colaboración Cochrane del 2009 donde seincluyeron 5 ECCAs que en conjunto reunían a 1165 participantes. El autor concluye que laolanzapina ha mostrado eficacia en el mantenimiento de pacientes que han respondidopreviamente a la misma en episodios maniacos o mixtos, o en pacientes que no responden al litio 23
  24. 24. Tabla 2. Resumen de las recomendaciones de las guías clinicas consultadas sobre las terapias de mantenimiento. Guía de Primera Línea Segunda Línea Tercera Línea Tratamiento NICE (2006) Usar litio, olanzapina o Adicionar litio, olanzapina o Prescribir lamotrigina (especialmente divalproato. divalproato o reemplazar el en pacientes con bipolar II) o estabilizador del ánimo por carbamazepina. alguno de ellos. SIGN (2005) Usar lítio Usar carbamazepina o No hay recomendaciones. lamotrigina. British Predomina polo maniaco: Predomina polo maniaco: Terapia de combinación. Association for litio, aripiprazol, Carbamazepina Psychopharmacol quetiapina, divalproato u Predomina polo depresivo: Litio ogy (2009) olanzapina. Predomina polo depresivo: quetiapina, lamotrigina 24
  25. 25. Australian and Litio, lamotrigina, Usar otro estabilizador del No hay recomendaciones New Zealand divalproato o ánimo en monoterapia o usar (2004) carbamazepina. terapia de combinación. APA (2002) Litio o divalproato Lamotrigina, carbamazepina, Adicionar otro estabilizador del oxcarbamazepina. ánimo, un antipsicótico atípico o un antidepresivo. CANMAT (2009) Litio, monoterapia de Carbamazepina, litio Fenitoina, clozapina, ECT, topiramato, lamotrigina (poca +divalproato, litio acidos grasos omega 3, oxcarbazapina evidencia previniendo +carbamazepina, litio o o gabapentina como coadyuvantes mania), divalproato, divalproato + olanzapina, litio+ olanzapina, quetiapina, risperidona, litio + lamotrigina, terapia combinada, olanzapina + fluoxetina. risperidona de larga duración, aripiprazol y ziprasidona coadyuvante.NICE (National Institute of Clinical Excelence), SIGN (Scottish Intercolegiates Guidelines Network), APA (American Psychiatric Association) CANMAT(Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments) , ECT (Terapia Electro-Convulsiva) 25
  26. 26. o al valproato y resalta que la evidencia del litio es más fuerte como primera línea en la terapia demantenimiento (38).3.4. Oportunidades de MejoramientoLa terapia de mantenimiento de elección continúa siendo el litio a pesar de las desventajas quepresenta tales como la necesidad de controlar los niveles plasmáticos y la naturaleza de losefectos adversos que afectan la adherencia al tratamiento farmacológico (4). Recientemente sehan aprobado otros agentes como los antipsicóticos atípicos olanzapina y aripiprazol para laterapia de mantenimiento (la quetiapina ha demostrado eficacia pero no ha sido aprobada aún)(1,31). No obstante, el aripiprazol no ha mostrado eficacia en la protección frente ambos polos yla olanzapina ha sido asociada con efectos adversos serios como una ganancia considerable depeso, hiperglicemia y aumento de la mortalidad en ancianos (39). En la tabla 3 se resumen lascaracterísticas de eficacia y seguridad de los principales estabilizadores del ánimo.Resumiendo, en este momento ningún agente estabilizador del ánimo tiene unas característicascompletamente satisfactorias y debido al alto costo económico y emocional que tiene estapatología en la sociedad. es imperativo buscar nuevos agentes estabilizadores del ánimo máseficaces y más seguros.4. El desarrollo de nuevas terapias para el TABComo ya se mencionó, la ruta de la GSK-3 (estrechamente relacionada con los factoresneutrotróficos BDNF y la plasticidad sináptica) y la ruta del ácido araquidónico son dos de losprocesos fisiopatológicos que muestran evidencia de estar implicados en la patogénesis del TABal ser blancos moleculares comunes de muchos de los agentes estabilizadores del ánimo usadosactualmente. Basado en lo anterior se ha realizado una revisión de los principales avances en el 26
  27. 27. desarrollo de fármacos que actúen sobre estos procesos y puedan ser utilizados en un futuro parael tratamiento de esta patología. Es importante mencionar también que la investigación en laPKC, que ha mostrado ser afectada en algún grado por la administración de litio y valproato, secentra principalmente en los ensayos de tamoxifeno en el tratamiento de episodios agudos.4.1. Inhibidores de la GSK-3Estudios recientes han determinado las diferencias entre las dos isoformas de la GSK-3 (α y β),pero las diferencias en cuanto a función en los distintos tejidos entre ambas esperan por seresclarecidas. Las dos isoformas hasta ahora conocidas de la GSK-3 son codificadas por genesdiferentes y poseen sitios catalíticos muy similares pero varían en sus regiones N-terminales y C-terminales (40).Distintas técnicas se han usado en el proceso de descubrimiento de fármacos como inhibidores dela GSK-3. El uso de técnicas computacionales como estudios de docking proteína-proteínausando péptidos derivados del substrato CREB (elemento de respuesta de unión al cAMP) hanrevelado detalles de la estructura del sitio catalítico de la enzima (41). En el diseño de inhibidorescompetidores del ATP como las maleimidas, se han usado estudios de relación estructuraactividad (SAR) de la estaurosporina (alcaloide bisindólico inhibidor de quinasas por este mismomecanismo) (41). Inhibidores competitivos del ATP con diversas estructura quimicas han sidodiseñados y han mostrado actividad antidiabética, antidepresiva o actividad terapéutica enalzheimer (40). 27
  28. 28. Tabla 3. Información sobre los fármacos usados para la terapia de mantenimiento.(1,4)Grupo Fármacos Consideraciones sobre Eficacia Consideraciones sobre seguridadFarmacológicoLitio Litio Varios metanálisis demuestran su eficacia Tiene una ventana terapéutica bastante estrecha. en la prevención de recaídas tanto Es frecuente la aparición de diarrea, maniacas como depresivas, sin embargo incontinencia urinaria, náuseas y polidipsia. En parece que es más eficaz previniendo algunos casos se presentan acné, ganancia de episodios maniacos que depresivos. peso y disturbios en la conducción cardiaca y la función renal.Antipsicóticos Risperidona No todos han demostrado eficacia en la Poseen un menor riesgo de síntomas extra-Atípicos Ziprasidona prevención de ambos polos. Para mayor piramidales que los clásicos. Algunos están Olanzapina detalle ver la sección 3.3.2. asociados con efectos adversos a largo plazo Aripiprazol serios como hipogonadismo, aumento Quetiapina considerable de peso o resistencia a la insulina. Lamotrigina Sólo se ha demostrado su eficacia en la En general es bien tolerada. Las reaccionesAnticonvulsivantes prevención del polo depresivo. adversas más frecuentes incluyen: mareo, ataxia, 28
  29. 29. somnolencia, dolor de cabeza, diplopía, visión borrosa, vómitos y rash.Divalproato La evidencia mostrada en las guías es Las náuseas, los vómitos, la alopecia, las contradictoria. Sin embargo, las guías infecciones, los temblores y otras reacciones son más recientes lo recomiendan basándose relativamente comunes. A altas dosis puede en un metanálisis en donde demostró originar trombocitopenia. Reacciones fatales eficacia en la prevención de ambos polos. como pancreatitis, falla hepática y sangrado han sido reportadas pero son raras.Carbamazep Los estudios indican que son al menos Las náuseas y los vómitos son comunes. Lasina igual de efectivos que el litio. Por tanto reacciones severas son raras pero no fatales en laOxcarbazep pueden ser considerados como mayoría de los casos. Tiene interaccionesina alternativas cuando el litio no funciona. clínicamente relevantes con los antipsicóticos. 29
  30. 30. Los inhibidores de la GSK-3 preferiblemente deberían competir por el substrato de la enzima envez de hacerlo por el sitio de unión ATP ya que el primero presenta mayor variabilidad que elsegundo entre las distintas proteinquinasas humanas. Muchos inhibidores de la GSK-3 diseñadoshasta ahora actúan por el segundo mecanismo por lo que su selectividad podría ser un factor encontra de los mismos. No obstante los inhibidores competitivos del ATP más importantes hanmostrado una selectividad alta frente a la GSK-3 cuando han sido probados con otrasproteinquinasas humanas (40). Otra característica deseable que deberían presentar estosinhibidores es una afinidad moderada con la enzima teniendo en cuenta que la actividad de lamisma es vital para el organismo y la activación excesiva de la GSK-3 que se da en esta patologíano excede de dos a tres veces de la actividad de la misma en condiciones fisiológicas.Para el diseño de inhibidores, debido a que el sitio activo de la GSK-3 tiene la particularidad derequerir prefosforilación del substrato, se pensó que pequeños péptidos fosforilados podríancumplir este papel. Este principio llevó a desarrollar el péptido L803-mts, al que se le agregó unacadena de ácido mirístico en el extremo N-terminal para aumentar su permeabilidad celular (42).El L803-mts resultó ser bastante específico para la GSK-3 y ha probado ser efectivo en modelosanimales de diabetes, depresión, esquizofrenia, parkinson y alzheimer (40).4.2. Blancos Moleculares en la Cascada del Ácido AraquidónicoLa inhibición de la producción de metabolitos inflamatorios del ácido araquidónico ha sidotradicionalmente realizada bloqueando las enzimas implicadas en el final de la cascada,especialmente las distintas COX, conllevando a una disminución en la producción deeicosanoides. Sin embargo, se ha encontrado que la inhibición de las COX desplaza laproducción de metabolitos inflamatorios hacia la producción de leucotrienos, lo que conlleva a 30
  31. 31. que en algunos casos se presenten efectos adversos serios. Debido a esto, se ha propuesto unainhibición simultánea de estas vías inflamatorias bloqueando la acción de las PLA2 (43). Estainhibición podría tener valiosos efectos en el desarrollo de nuevas terapias para el TAB.En este sentido, se sabe que las enzimas de la familia PLA2 cumplen funciones vitales en lascélulas de los mamíferos, por lo que serían deseables inhibidores selectivos del tipo específico dePLA2 implicado en la patogénesis (43). Como ya se mencionó la cPLA2 es específica para laliberación de ácido araquidónico en el cerebro, por lo que a primera vista sería un blancoterapéutico bastante apropiado. Sin embargo, ciertos estudios in vitro en cultivos neuronales coninhibidores simultáneos de la cPLA y la iPLA2 y con inhibidores selectivos para la iPLA2mostraron una disminución del crecimiento de neuritas y la viabilidad neuronal (44). Aunqueestos efectos podrían resultar de la inhibición no selectiva de estas fosfolipasas, los efectosadversos de la inhibición de las distintas PLA2 podrían obstaculizar su utilización como blancoterapéutico dada la evidencia existente sobre su papel en la homeostasis neuronal (44).Hasta ahora han sido diseñados numerosos inhibidores de la cPLA2 mostrando especificidadesvariables, pero los conocimientos sobre su utilidad terapéutica son escasos. En modelos queutilizan la neurotoxicidad mediada por ácido kainico, se incrementan considerablemente lasactividades y las inmunoreactividades de las isoformas de la PLA2. Se ha encontrado queinhibidores de estas enzimas como la quinacrina, la cloroquina, la trifluorometil araquidonilcetona, la bromoenol lactona, las 5-difosfoaminas de la citidina y la vitamina E, no solamentedisminuyen la actividad y la inmunoreactividad de la PLA2 sino que previenen laneurodegeneración, sugiriendo que la PLA2 está involucrada en el proceso neurodegenerativo(45). Recientemente Antonopoulou y colaboradores han diseñado inhibidores derivados decadena larga de la 2-oxoamida bastante específicos para la cPLA2 en los macrófagos utilizando 31
  32. 32. estudios de SAR (46). Igualmente, mediante técnicas de modelado molecular, Ripka ycolaboradores han diseñado inhibidores bastante selectivos y potentes de la cPLA2 porcinapancreática (47).Otra posible estrategia a emplear dentro de esta misma cascada sería la disminución de laproducción de PGE2, debido a que como ya se mencionó, al administrar ciertos estabilizadoresdel ánimo disminuyen los niveles de esta prostaglandina en el cerebro. Esto se podría lograrinhibiendo las sintasas de PGE2 citosólicas (cPGES) o microsomales (mPGES) o antagonizandosus receptores (EP1-EP4) (48)La disminución de los niveles o la actividad de COX-2 también podrían tener efectosbeneficiosos en el tratamiento del TAB. De hecho, se ha demostrado que los inhibidores de laCOX-2 son eficaces en aliviar la depresión mayor y la esquizofrenia en ratones (49). A pesar deque ya existen inhibidores específicos de la COX-2 en el mercado, se están usando distintastécnicas como diseño de fármacos asistido por computador para buscar nuevas moléculas debidoal incremento en el riesgo de eventos cardiovasculares con el consumo de los mismos. Sumado alo anterior, el rofecoxib y el valdecoxib han sido retirados del mercado por los múltiples infartosdel miocardio causados con su uso crónico (50).5. ConclusiónEl trastorno afectivo bipolar es una enfermedad psiquiátrica poco entendida y tratada de manerasub-óptima que plantea grandes necesidades de investigación. Primero, es necesario realizarinvestigaciones profundas sobre la fisiopatología para que con base en esta información sedesarrollen terapias más eficaces y seguras. El poco éxito que ha tenido esta tarea hasta ahora serefleja en el hecho de que ningún fármaco ha sido diseñado específicamente para tratar estapatología. En cambio, los fármacos que se utilizan actualmente para este fin han sido diseñados ocomúnmente utilizados para tratar otras patologías y se ha encontrado fortuitamente que son 32
  33. 33. útiles también para tratar el TAB. En general, pocos fármacos de uso psiquiátrico han sidoproducto de una investigación con enfoque óptimo, con blancos moleculares validados y otrascaracterísticas deseables cuando se desea buscar fármacos innovadores (51). Algunos blancosterapéuticos como las cascadas relacionadas con la GSK-3 y el BDNF, la PKC y el ácidoaraquidónico han mostrado ser relevantes al ser modificados con la administración de muchos delos estabilizadores del ánimo utilizados actualmente y ofrecen la oportunidad de usar un enfoqueracional para el desarrollo de nuevos estabilizadores del ánimo. También es necesario mejorar lacalidad de los ensayos clínicos y realizar muchos más ya que las guías de tratamiento clínicoseñalan errores metodológicos en muchos de los ensayos existentes y también una faltaimportante de evidencia para realizar recomendaciones de tratamiento certeras (27). Las guías detratamiento coinciden en afirmar que el litio es la primera línea en la terapia de mantenimiento enel TAB, pero las más recientes muestran nueva evidencia relacionada con la eficacia de losantipsicóticos atípicos en este mismo aspecto de la terapia. Sin embargo, la terapia con ningunode estos agentes es satisfactoria, ya que o tienen un perfil de seguridad regular (ej. litio,olanzapina) o no muestran la misma eficacia en la protección frente a ambos polos (ej.lamotrigina, aripiprazol) (4); por lo que es imperante las búsqueda de nuevos estabilizadores delánimo más eficaces y más seguros. Algunos blancos moleculares como la GSK-3 para los que yase han desarrollado inhibidores muy probablemente están implicados en otras patologías como ladiabetes y el alzheimer. Algunos de estos inhibidores han mostrado eficacia en modelos dedepresión y esquizofrenia (40), resultados que son esperanzadores. También se han diseñadoinhibidores de la cPLA2 con efecto neuoprotectivo en modelos de neurodegeneración, sinembargo es necesario evaluar con cuidado este blanco terapéutico debido a que estas fosfolipasasdesempeñan un papel crucial en la homeostasis neuronal. De hecho, estudios in vitro han 33
  34. 34. mostrado que la inhibición de ciertas isoformas de la PLA2 tiene efectos deletéreos sobre laviabilidad neuronal (44).Es de esperar entonces que la aparición de la primera terapia de mantenimiento basada en elconocimiento exacto de la fisiopatología del TAB tarde un poco. Sin embargo, las nuevasinvestigaciones esclarecen cada vez más esta intrincada patología.6. AgradecimientosA mi familia por brindarme su apoyo, en especial a mi abuela Alejandrina, que sin su sacrificiono podría estar donde estoy; a mis padres que me apoyaron bastante con esfuerzo y dedicación. Amis amigos que me enseñaron muchas cosas de la vida y tuvieron siempre una palabra agradablepara mí. Por último y no menos importante, a la Universidad Nacional de Colombia porbrindarme tantos años de crecimiento intelectual y personal.7. Referencias(1) S. Soreff. Bipolar Affective Disorder. eMedicine Medscape. URL:http://emedicine.medscape.com/article/286342-overview. 27 de Diciembre de 2009(2) R. Kohn, I. Levav, J. Caldas, B. Vicente, L. Andrade y J. Caraveo-Adnuaga (2006). LosTrastornos Mentales en América Latina y el Caribe: Asunto Prioritario para la Salud Pública.URL: http://www.revistaesalud.com/index.php/revistaesalud/article/viewArticle/76/347, Enero2010.(3) Rapoport, S., Basselin, M., Kim, H.-W., y Rao, J. Bipolar disorder and mechanisms of actionof mood stabilizers. Brain Res Rev. 61, 2, (2009) 34
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