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  • 1. Bases bioquímicas de la esquizofrenia18 MENTE Y CEREBRO 44 / 2010
  • 2. El trastorno de la esquizofrenia resulta de una combinación de factores genéticos y ambientales. Los heterodímeros de receptores para neurotransmisores acoplados a proteínas G abren una nueva vía en el desarrollo de fármacos antipsicóticos JOSE L. MORENO, MIGUEL FRIBOURG Y JAVIER GONZALEZ MAESO L a esquizofrenia es una enfermedad mental que afecta aproximadamente al 1 % de la población mundial. Afecta por igual a ricos y tos secundarios de fármacos originalmente diseñados para el tratamiento de un tipo de enfermedades distinto. pobres, cultos e iletrados, septentrionales o me- RESUMEN ridionales. Y se numera entre las enfermedades Factores genéticos Receptores acopla- con mayor gasto económico, según el Instituto de la esquizofrenia dos a proteínas G Nacional de la Salud en los Estados Unidos. En la esquizofrenia convergen factores gené- El concepto de enfermedades con síntomas psicóticos existe desde los orígenes de la huma- nidad. Las culturas clásicas describen compor- ticos y ambientales. Los factores hereditarios desempeñan una función destacada, con cifras de heredabilidad que varían del 70 % al 90 %, 1 Se ha descrito más de un millar de subtipos de receptores tamientos similares a algunos de los síntomas según el tipo de estudio. acoplados a proteínas G, relacionados con la esquizofrenia. Sin embargo, Las microduplicaciones o microdesapari- también conocidos como no sería hasta 1908 cuando Eugen Bleuler acu- ciones genómicas, denominadas también va- receptores de siete seg- ñara el término esquizofrenia. riantes estructurales o variantes en el número mentos transmembrana. Los primeros síntomas en un paciente esqui- de copias (VNC), son la base molecular de nu- zofrénico aparecen en la adolescencia o al co- mienzo de la edad adulta. Se clasifican en sínto- mas positivos, síntomas negativos y problemas merosas enfermedades; entre ellas, patologías neurológicas y del neurodesarrollo. Existen al- teraciones en los VNC implicadas en el riesgo 2 Los receptores aco- plados a proteínas G reconocen y se unen cognitivos. Los positivos abarcan alucinaciones de padecer esquizofrenia. Los resultados han de forma específica a un y delirios. Las alucinaciones hacen que la per- abierto una nueva era en la investigación de gran número de hormo- sona oiga o vea cosas que no están presentes o las alteraciones genéticas relacionadas con la nas y neurotransmisores, no existen. Los delirios son creencias falsas que enfermedad. Sugieren que ciertas mutaciones dando lugar a las diferen- suelen implicar una mala interpretación de las poco habituales, capaces de alterar genes rela- tes respuestas celulares. percepciones o de las experiencias. cionados con vías del desarrollo embrionarioLAS DEMAS ILUSTRACIONES DE ESTE ARTICULO SON CORTESIA DE LOS AUTORES / DIGITAL MEDIA CENTER, MONTE SINAI Síntomas negativos son los que cursan con pobreza afectiva y pobreza del lenguaje o alo- gia, una mayor propensión al agotamiento físi- del sistema nervioso central, contribuyen al origen de la esquizofrenia. Importa también otro tipo de factores que 3 La mayoría de los fármacos terapéu- ticos, así como algunas co y mental o abulia. Los trastornos cognitivos operan de forma independiente de la secuencia de las drogas de abuso, remiten a alteraciones en la concentración y del genoma: la concordancia observada de la tienen como principal la atención. enfermedad en hermanos gemelos homocigóti- diana determinados El avance en el desciframiento de las cau- cos. Un gemelo univitelino de un paciente con subtipos de receptores sas de la esquizofrenia se vio frenado por la esquizofrenia tiene una probabilidad de alrede- acoplados a proteínas G. heterogeneidad de la enfermedad y la ausen- dor del 50 % de convertirse en esquizofrénico. cia de lesiones patológicas que, en otras en- fermedades neurodegenerativas (alzheimer y parkinson) sirven de referencia. De hecho, la Puesto que dos hermanos gemelos son gené- ticamente idénticos, eso significa que existen factores ambientales capaces de transformar o 4 Los heterodímeros, unidades estruc- turales formadas por mayoría de los antipsicóticos utilizados en no una determinada predisposición genética diferentes subtipos de la actualidad fueron descubiertos como efec- en esquizofrenia. receptores acoplados a proteínas G, suponen 1. “FISH SCHIZOPHRENE” POR BRYAN CHARNLEY (1949-1991) un nuevo desafío en el© TERENCE JAMES CHARNLEY; La imagen representa una metáfora de las alteraciones sensoriales en pacientes con esquizofrenia. Bryan desarrollo de fármacos Charnley, pintor inglés nacido en Stockton on Tees, fue diagnosticado con esquizofrenia en 1969. Su para el tratamiento de conjunto de obras y autorretratos está expuesto en el Centro de Investigación de Enfermedades Menta- las enfermedades neu- les de Oxford. El autor muestra de forma gráfica los síntomas de la enfermedad, así como algunas de las ropsiquiátricas. preguntas y desafíos aún por resolver en este campo de investigación. MENTE Y CEREBRO 44 / 2010 19
  • 3. Factores ambientales Antipsicóticos Características de la esquizofrenia El primer fármaco antipsicótico, la clorproma- de la esquizofrenia La investigación epidemiológica ha sacado a zina, fue descubierto en 1952 por Jean Delay Síntomas positivos: la luz factores prenatales y perinatales que (1907-1987) en el curso de la búsqueda de fár- Alucinaciones, delirios, tras- aumentan el riesgo en la descendencia. Hay macos antiinflamatorios para el tratamiento tornos del pensamiento. elementos ambientales que ocurren durante del choque traumático postoperatorio. Tam- Síntomas negativos: el proceso de desarrollo del feto; pensemos en bién él acuñó el término neuroléptico para Pobreza afectiva, empo- infecciones víricas de la madre, hambruna, ex- designar fármacos capaces de mitigar los sín- brecimiento del pensa- posición de la madre a desastres ambientales tomas psicóticos. Dos de los fármacos antipsi- miento y la cognición, o pérdida de seres queridos, y complicaciones cóticos más utilizados, haloperidol y clozapina, falta de energía, falta obstétricas o del parto. se encontraron asimismo en la búsqueda de de interés por las activida- ¿Cuál es el mecanismo por el que el am- otro tipo de objetivos terapéuticos. El halope- des consideradas normal- biente prenatal y perinatal del feto aumenta ridol se estaba desarrollando como fármaco mente placenteras. el riesgo de padecer la enfermedad? ¿Existen analgésico; la clozapina fue descrita en 1958 diferentes mecanismos moleculares que lle- como fármaco antidepresivo con propiedades Trastornos cognitivos: van al desarrollo de la esquizofrenia? ¿Hay neurolépticas. Problemas en la concentra- un mediador común responsable que sea Nada de extrañar, pues, que los antipsicóti- ción y en la atención. inducido por los diferentes tipos de factores cos presenten un perfil farmacológico similar Prevalencia: ambientales? al de la clozapina o el haloperidol. Compar- 0,5-1,5 % de la población. A propósito del mediador se habla de las ci- ten una afinidad elevada por receptores para Independiente de clase toquinas, un grupo de proteínas producidas neurotransmisores monoaminérgicos, como social, cultura o poder fundamentalmente por linfocitos y macrófa- la dopamina y la serotonina. Catalogamos de adquisitivo. gos, así como por otras células del sistema in- primera generación o típicos a los similares al Primeros síntomas gene- munitario. Les compete regular el mecanismo haloperidol y, de segunda generación o atípi- ralmente entre los 15 de inflamación en respuesta a daños del tejido cos, a los similares a la clozapina. Todos tienen y los 25 años. e infecciones. Los tipos de citoquinas que pro- como objetivo el tratamiento de los síntomas Una de las 10 principales mueven la inflamación en el sistema inmunita- de la enfermedad, no a las causas. causas de incapacidad en rio intervienen en el mecanismo de respuesta El tratamiento requiere una administración los países desarrollados. a condiciones ambientales hostiles. crónica, persistente a lo largo de decenios. Mu- El eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, chos pacientes ni siquiera responden a la te- Diabetes dependiente parte esencial del sistema neuroendocrino, rapia. El uso de los fármacos antipsicóticos se Esclerosis múltiple Distrofia muscular controla la digestión, el sistema inmunitario halla, además, limitado por efectos adversos Esquizofrenia y el metabolismo energético. Asimismo, ese eje como parkinsonismo, distonías musculares, de insulina Alzheimer responde a situaciones de estrés y condiciones ganancia de peso y disminución de glóbulos ambientales desfavorables, contribuyendo a la blancos en la sangre (agranulocitosis). liberación y acumulación de citoquinas. Las En los últimos años, las nuevas líneas de citoquinas modulan también los procesos de investigación abiertas han proporcionado un migración y posición final de los diferentes mejor conocimiento de las causas neuroquími- tipos neuronales durante el desarrollo em- cas y moleculares. Y han aportado el descubri- brionario. miento de una nueva generación de fármacos Estudios recientes en modelos animales antipsicóticos: los antipsicóticos del glutamato sugieren que ciertos factores ambientales o glutamatérgicos. Cabe destacar, sin embar- adversos inducen la expresión de determina- go, que tanto los antipsicóticos de primera y dos subtipos de citoquinas que, atravesando segunda generación como los del glutamato la barrera placentaria, alterarían el correcto tienen como principal diana molecular a di- desarrollo embrionario del sistema nervioso ferentes miembros de la familia de receptores central del feto. Un mejor entendimiento del conocida como acoplados a proteínas G. mecanismo molecular por el cual factores ge- néticos, ambientales e inmunitarios alteran Receptores acoplados a proteínas G el desarrollo embrionario y predisponen a la La función de un organismo multicelular re- aparición de la esquizofrenia u otros estados quiere que sus tipos celulares cumplan funcio- psicóticos daría lugar al desarrollo de nuevos nes especializadas y respondan a los diferen- fármacos destinados no sólo a tratar los sín- tes estímulos para mantener la homeostasis tomas de la enfermedad, sino dirigidos hacia fisiológica. Entre los mediadores extracelulares a su prevención. que modulan y coordinan la actividad celu-20 MENTE Y CEREBRO 44 / 2010
  • 4. Evolución de los fármacos para el tratamiento de la esquizofrenia Clasificación Ejemplos Mecanismo Eficacia Efectos secundarios cincuenta Típicos Clorpro- Bloqueo del receptor Síntomas positivos Síntomas Años (primera mazina, de dopamina D2 Ausencia de eficacia extrapiramidales generación) Haloperidol en la reducción de síntomas Parkinsonismo negativos Distonia muscular Atípicos Clozapina Bloqueo del receptor Síntomas positivos Menos parkinsonismo noventa (segunda de serotonina 5-HT 2A Algunos síntomas negativos Graves efectos Años generación) Menor bloqueo Es el fármaco más eficaz secundarios en del receptor en la esquizofrenia resistente algunos pacientes, de dopamina D2 al tratamiento lo cual limita su uso Nuevos Olanzapina, Similar a la clozapina Síntomas positivos Menos efectos atípicos Risperidona, Algunos síntomas negativos secundarios 1995 Quetiapina Menor eficacia en pacientes resistentes al tratamiento Glutamatérgicos LY404039 Activación del receptor Síntomas positivos Ausencia de efectos 2007 metabotrópico Algunos síntomas negativos secundarios de glutamato mGlu2 conocidoslar se citan hormonas, neurotransmisores, presentan un dominio extracelular con el ex-péptidos, proteínas, iones y lípidos, así como tremo amino, siete segmentos transmembranaotros estímulos sensoriales (los fotones y los formados por hélices α (los cuales forman el Haloperidolcompuestos químicos responsables del olor y núcleo transmembranal) y un dominio intra-el sabor). celular con el extremo carboxilo. Cada uno de Los receptores para neurotransmisores se los segmentos transmembrana consta de unosclasifican según su mecanismo de señalización 20-27 aminoácidos. La longitud de los extre-celular. Esta clasificación funcional describe al mos amino y carboxilo, así como los buclesmenos tres tipos de receptores para neurotrans- que conectan los segmentos transmembrana,misores: canales iónicos, receptores asociados a varían de un subtipo de receptores a otro.enzimas y receptores de siete segmentos trans- El análisis de las propiedades hidrofóbicasmembrana acoplados a proteínas G. e hidrofílicas de la secuencia de aminoácidos Conocidos por sus siglas en inglés GPCR, los en las familias de receptores acoplados a pro-receptores citados en último lugar deben su teínas G había sugerido ya una estructura pro- Clozapinanombre al mecanismo de señalización celular teica integrada por siete dominios transmem-mediado a través de la interacción directa con brana. Sin embargo, no se resolvió la primeraun grupo de proteínas heterotriméricas que se estructura cristalina de un receptor acoplado Quetiapinaunen a nucleótidos de guanina (proteínas G). a proteína G hasta el último decenio.Para percatarnos de la utilidad de ese modelo La estructura de la rodopsina (receptor deestructural, baste advertir su conservación a lo los fotones de luz en la retina) fue publicadalargo de la evolución de las especies. Encontra- recientemente, con una resolución de 2,8 Å.mos miembros de la familia de los receptores Representa un punto de inflexión en el estu-acoplados a proteínas G en hongos mucilagino- dio estructural de los receptores acoplados asos, levaduras, plantas vasculares, protozoos y proteínas G y en el conocimiento de su meca-metazoos. En vertebrados, esta clase de recep- nismo molecular de activación. Sin olvidar que Olanzapinatores forma una de las familias más diversas. la rodopsina, un subtipo de receptor altamenteRepresentan alrededor del 3 % del genoma de especializado para la detección de la luz, exhi-los mamíferos, y entre el 1 % y 5 % del total de be características funcionales y bioquímicasla proteína celular. que la distinguen de los receptores acoplados Los receptores acoplados a proteínas G a proteínas G para hormonas y neurotransmi-constituyen la diana de más de la mitad de los sores. Fue a partir de 2007 cuando un grupo de LY404039fármacos. Presentan todos el mismo tipo de laboratorios determinaron las estructuras cris-estructura proteica. Consta de siete hélices α talinas de los receptores de adrenalina β2 y β1,que atraviesan la membrana plasmática celu- de la opsina (forma de la rodopsina en ausencialar. Así, los receptores acoplados a proteínas G de ligando) y del receptor de adenosina A 2A .MENTE Y CEREBRO 44 / 2010 21
  • 5. acoplan. La activación del receptor por ligandos endógenos (hormonas, neurotransmisores, etcé- Esquizofrenia: factores genéticos y ambientales tera) o por fármacos terapéuticos dispara el pro- ceso de transducción de señales celulares, que Las hipótesis más establecidas en la actualidad describen la esquizo- comienza con la activación de la proteína G. frenia como una enfermedad mental causada por la combinación de Se han descrito varios mecanismos estruc- alteraciones genéticas y factores ambientales. Los estudios epidemio- turales por los cuales los receptores acoplados lógicos han demostrado que la infección y los estados de estrés severo a proteínas G reconocen de forma específica a de la madre durante el embarazo aumentan el riesgo de que su des- estos ligandos. Cabe citar la unión del ligando cendencia desarrolle esquizofrenia en la edad adulta. Las citoquinas al núcleo integrado por los siete segmentos y quemoquinas liberadas por el sistema inmunitario de la madre en transmembrana del receptor (receptores de respuesta a estos factores ambientales atraviesan la barrera placentaria serotonina, dopamina, noradrenalina, etc.), al y, en combinación con las alteraciones genéticas del feto, afectan el dominio extracelular del receptor en el que se desarrollo embrionario con riesgo de esquizofrenia. encuentra el extremo amino terminal (recepto- res metabotrópicos de glutamato y receptores Infección de la madre del ácido γ-amino butírico o GABA) e incluso (gripe, rubeola, ligandos que hidrolizan y cortan el dominio poliomielitis...) extracelular del receptor para activarlo (recep- tor de trombina). Estrés materno severo La unión del ligando produce cambios con- (hambruna, desastres formacionales que exponen al citoplasma los ambientales...) residuos y grupos de aminoácidos alojados en el segundo y tercer bucle intracelular. Los aminoácidos situados en el tercer bucle intra- Citoquinas Alteraciones Esquizofrenia celular desempeñan la capacidad del receptor y quemoquinas en el desarrollo para activar a las proteínas G, encargadas de embrionario transmitir la configuración estructural activa Genotipo vulnerable del receptor a las cadenas transducción de se- ñales citoplasmáticas. En cambio, la selectividad de un determinado subtipo de receptor por las diferentes familias de proteínas G (Gi, Gs, Gq y G12) viene determi- nada por los residuos y aminoácidos alojados De acuerdo con esa investigación, los siete en el segundo bucle intracelular del receptor. segmentos transmembrana se hallan orien- La estructura de las familias de proteínas G tados en sentido horario, del dominio trans- consta de tres subunidades (α, β y γ) agrupadas membrana uno al siete, visto desde la super- en dos dominios: G α y G βγ. Estas subunidades ficie intracelular. Se aprecia un cuarto bucle participan en la especificidad del acoplamiento intracelular, que forma la octava hélice α del con el receptor, siendo el extremo carboxilo de receptor, colocada en paralelo a la cara citoplas- G α y el dominio Gβγ las regiones implicadas en mática de la membrana celular. dicha especificidad. Las estructuras de estos subtipos de recep- Hasta finales de los años noventa, el mo- tores acoplados a proteínas G representan un delo estructural más aceptado para entender avance en el conocimiento del mecanismo por el mecanismo de interacción entre el recep- el cual un determinado subtipo de receptor re- tor y la proteína G asumía que una molécula conoce, de manera específica, a su ligando y de receptor era capaz de acoplarse y activar a transmite la señal a los grupos de proteínas una molécula de proteína G. Sin embargo, en expresadas en el citoplasma. los últimos años, una serie de hallazgos han Mediante la unión con su ligando, los recep- obligado a revisar ese modelo de acoplamiento tores acoplados a proteínas G transmiten al entre el receptor y la proteína G. interior de la célula la señal que reciben. Las Ciertos experimentos biofísicos en los que proteínas G operan, pues, a la manera de un fueron reconstituidos determinados subtipos interruptor que se encuentra en dos estados de receptores en vesículas de bicapas fosfo- diferentes (activo e inactivo), en razón de la lipídicas (similares a la membrana celular) conformación estructural del receptor al que se demostraron que se requiere la interacción22 MENTE Y CEREBRO 44 / 2010
  • 6. física entre receptor y subunidades G α y G βγ tipsicóticos en cultivos celulares in vitro y ende la proteína G para que esta última adquiera modelos animales de laboratorio.su conformación estructural activa e inicie lacadena de señales intracelulares. Este modelo Diana molecularde activación se ve apoyado por las estructuras de los fármacos antipsicóticoscristalinas de los receptores y las proteínas G, La esquizofrenia es una enfermedad sólo des-así como por ensayos bioquímicos y biofísicos crita en humanos. Por eso, los ensayos expe-con quimeras, creadas con diferentes fragmen- rimentales que se acometen para reproducirtos de las subunidades G α y G βγ. algunos de sus síntomas sobre modelos anima- les resultan de entrada cuestionables. Uno deDímeros, oligómeros los modelos más aceptados es aquel que hacey heterocomplejos una correlación con el mecanismo por el cual¿Cómo es posible que los receptores, aceptados actúan ciertos fármacos que inducen un estadodurante décadas como proteínas monoméricas, de psicosis similar al que sufren los pacientesse acoplen y activen una proteína G dando lugar con esquizofrenia.a la señal celular de la que son responsables? La La psilocibina, la mescalina y la dietilamidahipótesis de que el acoplamiento a las proteí- del ácido lisérgico (LSD), fármacos alucinóge-nas G requiere la formación de dímeros o inclu- nos, se caracterizan por los efectos que inducenso oligómeros de receptores ha recibido reciente en los procesos de percepción, las alteracionesrespaldo experimental. Se han descrito ejemplos de los sentidos y de la cognición, así como decomo el receptor GABAB, que necesita formar undímero para expresarse en la membrana celulary dar lugar a un receptor funcional. Así, aunque Acoplamiento receptor-proteína Gla subunidad GABAB-R1 reconozca al ligandoque lo activa, se requiere también la subunidadGABAB-R2 para activar a la proteína G. Tal ha- La figura muestra dos modelos computacionales del acoplamientollazgo abrió una nueva línea de investigación en receptor-proteína G. A la izquierda se muestra el modelo de la confor-farmacología molecular y bioquímica. mación activa del receptor expresado como monómero y acoplado a En la actualidad se han descrito una gran la proteína G. El modelo computacional del receptor está basado en lavariedad de receptores acoplados a proteínas G, estructura cristalina de la rodopsina. Los residuos ubicados en el segundoque forman dímeros (dos subunidades) y oligó- y tercer bucle intracelular del receptor (naranja) son los encargados demeros (más de dos subunidades). Un paso más reconocer y activar la proteína G. El receptor expresado como monómeroen la complejidad del mecanismo de señaliza- ha de interactuar simultáneamente con las subunidades G α y G βγ de lación mediada por receptores acoplados a pro- proteína G para que esta última adquiera su conformación estructuralteínas G es la formación de heterocomplejos. activa e inicie las vías de señalización intracelular. Las subunidades G α , G βEs decir, dímeros u oligómeros formados por y G γ de la proteína G están representadas en color rojo, azul y amarillo,diferentes subtipos de receptor. respectivamente. A la derecha se muestra el modelo computacional del Algunos ejemplos de heterocomplejos con receptor expresado como homodímero. Un dímero es la unidad mínimaimplicaciones en ciertas enfermedades del sis- estructural del receptor necesaria para activar una proteína G.tema nervioso central son los formados porlos receptores opioide μ y adrenérgico α2A , losreceptores opioides κ y δ, los receptores de do-pamina D1 y D2 , y receptores de adenosina A 1y dopamina D1. Los hallazgos relacionados con las interac-ciones funcionales entre los heterocomplejosformados por receptores acoplados a proteí-nas G abren una nueva línea en farmacologíamolecular. Parece probable que la constituciónde heterocomplejos de receptores acopladosa proteínas G afecte a la actividad funcionaly a la respuesta terapéutica de ciertos fárma-cos utilizados en la clínica. Una hipótesis queha recibido apoyo a través de la investigacióndel mecanismo de acción de los fármacos an-MENTE Y CEREBRO 44 / 2010 23
  • 7. los cambios en el metabolismo cerebral. Esas ¿Neuronas corticales o del tálamo? alteraciones comportamentales generadas por La distribución neuroanatómica y la pobla- los fármacos alucinógenos sirven como modelo ción de neuronas responsable de los efectos de los estados de psicosis que padecen los pa- del LSD mediante la activación del receptor de cientes con esquizofrenia. serotonina 5-HT2A han merecido la atención de Entender el mecanismo por el cual los fár- muchos laboratorios. En la corteza cerebral se macos alucinógenos inducen estados de psico- encuentran dos tipos principales células neu- sis puede facilitar la comprensión de las bases ronales: neuronas piramidales e interneuronas. moleculares de la esquizofrenia y permitir el El glutamato es el neurotransmisor excitato- desarrollo de nuevos y mejores fármacos para rio de las neuronas piramidales, mientras que su tratamiento. GABA es el neurotransmisor inhibitorio de las Los receptores del neurotransmisor seroto- interneuronas corticales. nina representan una de las familias de recep- Las neuronas piramidales de la corteza son la tores acoplados a proteínas G más grandes y principal fuente de las vías aferentes, así como mejor conservadas en el curso de la evolución. de las vías que interconectan la corteza cere- La función de muchos de los tipos y subtipos de bral y los sistemas límbicos, áreas del cerebro receptores de serotonina ha sido asociada con implicadas en la patofisiología de la esquizo- respuestas fisiológicas (modulación de actividad frenia. De este modo, la función de las neuro-2. EXPERIMENTOS EN MURIDOS neuronal y liberación de neurotransmisores) y nas piramidales de corteza controla el balanceInvestigar el mecanismo de con cambios en el comportamiento animal. adecuado de señales entre las zonas corticalesaccion de los fármacos aluci- El descubrimiento en 1943 de los efectos y subcorticales del cerebro. Una de estas zonasnógenos en modelos de ratón del LSD por Albert Hofmann (1906-2008), y subcorticales es el tálamo, el cual actúa comoayuda a entender las bases la similitud entre las estructuras del LSD y la filtro de los estímulos sensoriales, los elaboramoleculares de los estados de serotonina, dio lugar a una de las primeras hi- y proyecta hacia zonas definidas de la corteza.psicosis en pacientes con es- pótesis que relacionaba la serotonina con cier- El procesamiento de los estímulos sensorialesquizofrenia y a diseñar nuevos tas enfermedades psiquiátricas, esquizofrenia requiere conexiones recíprocas entre el tálamofármacos terapéuticos. La ima- incluida. Pero se hizo esperar el conocimiento y la corteza. La mayor densidad de expresióngen representa la estructura del singular mecanismo de acción de los fár- del receptor de serotonina 5-HT2A se encuentraquímica del LSD. macos alucinógenos. en las neuronas piramidales de corteza, aunque El trabajo de investigación de varios labora- también se expresa en los botones terminales torios sobre las propiedades bioquímicas de los de las neuronas provenientes del tálamo que fármacos alucinógenos había propuesto dife- proyectan hacia esta última. rentes subtipos de receptores como candidatos Durante varios años existieron dos teorías diana. Citemos, entre otros, los receptores de se- diferentes sobre la población de receptores de rotonina 5-HT1A, 5-HT2A, 5HT2C, 5-HT5A, así como serotonina 5-HT2A responsables de los efectos receptores de dopamina D1 y D2 . Mas ni siquiera inducidos por los fármacos alucinógenos. Una hoy contamos con las herramientas necesarias de las hipótesis postulaba que los fármacos para activar (fármacos agonistas) o bloquear alucinógenos actúan directamente sobre el (fármacos antagonistas) de forma selectiva los receptor de serotonina 5-HT2A que se expresa distintos tipos de receptores de serotonina. Así en las neuronas piramidales de corteza. Otro se explica el estancamiento de nuestro conoci- grupo de laboratorios afirmaba que los fárma- miento del receptor responsable de los efectos cos alucinógenos podían activar el receptor de del LSD y otros fármacos alucinógenos. serotonina 5-HT2A que se expresa en las neuro- Hallazgos recientes han demostrado que el nas tálamo-corticales, y de ese modo afectar a receptor de serotonina 5-HT2A es la principal la señal cortical de una forma indirecta. diana de fármacos alucinógenos como el LSD, La colaboración entre varios laboratorios de la mescalina y la psilobicina. Estos ensayos se la facultad de medicina del Monte Sinaí y la realizaron en ratones transgénicos, en los cua- Universidad de Columbia en Nueva York llevó a les no se expresaban los diferentes subtipos generar un grupo de ratones transgénicos que de receptores (ratones knock-out). Los expe- expresan el receptor de 5-HT2A únicamente y rimentos han demostrado que el receptor de de forma específica en la corteza cerebral. Se serotonina 5-HT2A es necesario para la mayoría encontró en ellos que la principal diana del LSD de los efectos neuroquímicos, electrofisioló- y otros fármacos alucinógenos era el receptor gicos y de comportamiento inducidos por los de serotonina 5-HT2A alojado en las neuronas fármacos alucinógenos. piramidales de la corteza cerebral.24 MENTE Y CEREBRO 44 / 2010
  • 8. Heterodímeros de receptores acoplados a proteínas G, nueva diana en neuropsiquiatríaLos diferentes subtipos de receptores acoplados a proteínas G Monómeros de GPCR: Oligómeros de GPCR:se expresan como homodímeros, heterodímeros u oligómeros Modelo tradicional aceptado El receptor forma complejos para el descubrimientoen la membrana plasmática celular. Los diferentes subtipos de que modulan la afinidad de nuevos fármacos por el ligando y amplifica la señalreceptores reconocen de forma específica una gran variedadde ligandos que estabilizan la conformación activa del recep-tor e inducen el acoplamiento de éste con la proteína G. Cadasubtipo de receptor se acopla con mayor afinidad a una de lascuatro familias de proteínas G (G s , Gi/o, G q/11, G12/13). Este me-canismo transfiere al interior de la célula la señal provenientedel medio extracelular. El receptor de serotonina 5-HT 2A y el r la lureceptor metabotrópico de glutamato mGlu2 forman un hete- ce icarocomplejo en la membrana plasmática celular. Los fármacos át a smque activan el receptor 5-HT 2A son alucinógenos, y los que lo pl nabloquean son antipsicóticos. De un modo similar, los fármacos b raque activan el receptor mGlu2 son antipsicóticos. El complejo em M Heterodímeros de GPCR:de receptores 5-HT 2A-mGlu2 abre una vía para el desarrollo de Homodímeros de GPCR: Representan una nuevafármacos antipsicóticos. unidad funcional con diferente La mínima unidad funcional patrón de unión al ligando del receptor, reemplazando al y vías de señalización modelo tradicional del monómero • Fotones • Lípidos • Compuestos • Hormonas químicos • Neurotransmisores (gusto y olfato) • Péptidos Fármacos con potencial • Iones y proteínas antipsicótico Fármacos antipsicóticos (LY404039, LY379268) (clozapina, olanzapina, quetiapina) Fármacos con potencial psicoactivo Fármacos alucinógenos (LY341495) (psilobicina, mescalina, LSD) PI3KγEfectores: PLCβ Canales iónicos Gαs Gαi/o Gαq/11 Gα12/13 Adenilato Adenilato PLCβ P115-RhoGEF ciclasa ciclasa  Ca2+ LARG Receptor Receptor  AMPc  AMPc PKC PDZ-RhoGEF de serotonina de glutamato Proteína Fosfodiesterasas Rho Rho 5-HT2A mGlu2 quinasa A Fosfolipasas Si tenemos en cuenta que todos los fárma- unen a los receptores acoplados a proteínas G.cos antipsicóticos de la familia de la clozapi- Todos los fármacos antipsicóticos similares a lana presentan una alta afinidad por ese mismo clozapina tienen alta afinidad por el receptorsubtipo de receptor de serotonina, y que la clo- serotonina 5-HT2A y bloquean la mayoría dezapina bloquea tanto los efectos bioquímicos sus respuestas funcionales, pero no todos loscomo de comportamiento inducidos por los fármacos que bloquean el receptor de seroto-fármacos alucinógenos, los resultados obteni- nina 5-HT2A son antipsicóticos.dos sugieren que era el receptor de serotonina De un modo similar, todos los fármacos5-HT2A expresado en las neuronas piramidales alucinógenos se unen y activan el receptor dede la corteza la diana responsable de al me- serotonina 5-HT2A , pero no todos los fármacosnos parte de los efectos terapéuticos de los que activan el receptor de serotonina 5-HT2Afármacos utilizados en el tratamiento de la son alucinógenos. El lisuride o la ergotaminaesquizofrenia. activan el receptor de serotonina 5-HT2A y no Con todo, permanece abierta una cuestión sólo no inducen alucinaciones y delirios, sinofundamental relacionada con el mecanismo que se utilizan en el tratamiento del parkinsonde acción de los fármacos antipsicóticos que se o la migraña.MENTE Y CEREBRO 44 / 2010 25
  • 9. Para resolver la cuestión fundamental se ha negativos. A diferencia de los fármacos anti- lanzado una nueva hipótesis: el receptor de se- psicóticos, no tenía efectos secundarios. rotonina 5-HT2A es necesario para los efectos Dado que todos los fármacos antipsicóticos de fármacos como LSD o clozapina, pero esto que se utilizan en la actualidad tienen en co- no significa que sea suficiente. En esta línea, mún una alta afinidad por los receptores de algunos resultados sugieren que el receptor serotonina 5-HT2A y dopamina D2 , esos ensayos de serotonina 5-HT2A forma un heterocom- clínicos con los fármacos glutamatérgicos su- plejo con otro subtipo de receptor, y que es ponen una vía alternativa para el tratamiento este heterocomplejo la diana responsable de de la esquizofrenia. los efectos neuroquímicos y comportamenta- Abunda la bibliografía sobre interacciones les inducidos por los fármacos alucinógenos y en la respuesta celular, electrofisiológica y antipsicóticos. comportamental mediada por los receptores de serotonina 5-HT2A y los receptores de glu- Nueva diana para el tratamiento tamato mGlu 2 y mGlu 3 . Los receptores de de la esquizofrenia glutamato mGlu 2 y mGlu 3 se parecen en su El tipo de fármacos antipsicóticos al que per- estructura y función. Todos los compuestos tenecen la clozapina, la olanzapina, la quetia- químicos disponibles activan con una afini- pina y la risperidona es el más utilizado para dad similar estos dos subtipos de receptores el tratamiento de la esquizofrenia. del glutamato. En septiembre de 2007 se publicaron unos Varios laboratorios demostraron de forma hallazgos clínicos que abrían un nuevo cami- simultánea con ensayos sobre ratones trans- no para el tratamiento de la esquizofrenia. génicos que las respuestas mediadas por los Se descubrió que el tratamiento de pacientes fármacos antipsicóticos del glutamato utilizan esquizofrénicos con el fármaco LY404039, que como diana el receptor mGlu 2 , y no el receptor activa los receptores del glutamato mGlu 2 y mGlu 3. Y se ha comprobado que el receptor de mGlu 3, mejoraba los síntomas positivos y los glutamato mGlu 2 y el receptor de serotonina 5-HT2A se expresan en el mismo grupo de neu- ronas piramidales de corteza, mientras que el receptor del glutamato mGlu 3 se expresa en diferentes tipos neuronales. Para justificar que la activación del recep- tor del glutamato mGlu 2 inhibe las respues- tas mediadas por los fármacos alucinógenos activando el receptor de serotonina 5-HT2A se postuló un mecanismo de interacción funcio- nal a través de conexiones sinápticas entre las neuronas corticales y las terminales presináp- ticas procedentes del tálamo. Sin embargo, la combinación de técnicas computacionales, farmacológicas, bioquími- cas, biofísicas y neuroanatómicas demostró que el receptor de serotonina 5-HT2A y el de glutamato mGlu 2 forman un heterocomplejo en las neuronas piramidales de corteza. La co- laboración entre varios grupos de investigación en Estados Unidos y Europa llevó al descubri-3. BLOQUEO DE LA RESPUESTA NEURONAL MEDIANTE FARMACOS miento de un heterocomplejo formado por losLos fármacos antipsicóticos del glutamato bloquean de forma específica las res- receptores 5-HT2A y mGlu 2 .puestas neuronales inducidas por los fármacos alucinógenos. Los insertos a y b Tal hallazgo puede ayudar a explicar las ba-muestran cultivos primarios de neuronas corticales en ausencia (a) y en presencia ses moleculares de algunos de los síntomas en(b) del fármaco alucinógeno conocido por las siglas DOI. En la imagen principal se pacientes con esquizofrenia. Sugiere, además,muestra el efecto del fármaco antipsicótico de glutamato LY379268 que bloquea que el heterocomplejo 5-HT2A-mGlu 2 es la dia-la respuesta neuronal inducida por el fármaco alucinógeno. La figura muestra na tanto de los fármacos antipsicóticos simila-también el modelo computacional de la estructura del complejo de receptores res a la clozapina como la de los antipsicóticos5-HT 2A -mGlu2 y la estructura química de los fármacos DOI y LY379268. del glutamato.26 MENTE Y CEREBRO 44 / 2010
  • 10. 4. CIRCUITOS NEURONALES EN LA ESQUIZOFRENIALos núcleos del tálamo reciben los estímulos Interneurona Glusensoriales y los transfieren a las conexiones de Gluneuronas piramidales en la corteza cerebral, a DA 5-HT Neuronatravés de aferencias glutamatérgicas. Se asocian NA piramidallas alteraciones en la respuesta de las neuronas de cortezapiramidales de la corteza a uno de los posiblesmecanismos responsables de los estados de psico-sis (Glu, glutamato; DA, dopamina; 5-HT, seroto-nina; NA, noradrenalina). Tálamo DA Tegmento Neurona ventral de ganglios basales Substantia nigra Rafe Locus dorsal coeruleus Estímulo sensorial Respuesta motoraEstructura, función macos antipsicóticos del glutamato actúan sobrey futuras direcciones el heterocomplejo de receptores 5-HT2A-mGlu2La formación de ese complejo de receptores expresado en las neuronas piramidales, y abrenacoplados a proteínas G es específica, ya que ni una vía en el desarrollo de nuevos fármacos.el mGlu 3 (muy similar al mGlu 2), ni el 5-HT2C El reto para el futuro cercano estriba en ca-(muy similar al 5-HT2A) son capaces de for- racterizar la estructura y la función del hete-mar un heterocomplejo. Esta especificidad, y rocomplejo 5-HT2A-mGlu 2 , así como su papelel uso de ensayos farmacológicos, bioquímicos en la integración de las señales mediadas por BIBLIOGRAFIAy biofísicos llevó a la constatación de que los los neurotransmisores serotonina y glutama- COMPLEMENTARIAdominios transmembrana 4 y 5 del receptor to en la corteza cerebral. Los hallazgos con elmGlu 2 son necesarios y suficientes para for- heterocomplejo 5-HT2A-mGlu 2 demuestran NEUROBIOLOGY OF SCHIZO-mar un heterocomplejo con el receptor de que, en la nueva farmacología molecular, los PHRENIA. C. A. Ross etserotonina 5-HT2A . heterocomplejos de receptores acoplados a al. en Neuron, vol. 52, Esos son los primeros resultados que reve- proteínas G representan un nuevo escenario págs. 139-153; 2006.lan la conformación estructural y los dominios donde diseñar fármacos para el tratamiento ytransmembrana de un heterocomplejo forma- prevención de enfermedades neuropsiquiátri- IDENTIFICATION OF Ado por dos subtipos diferentes de receptores cas como la esquizofrenia, la depresión mayor SEROTONIN/GLUTAMATEacoplados a proteínas G. y el trastorno bipolar. RECEPTOR COMPLEX IM- En cuanto a sus implicaciones funcionales, PLICATED IN PSYCHOSIS.los autores demostraron que el heterocomplejo Javier González Maeso es profesor en los depar- J. González-Maeso et5-HT2A-mGlu 2 , y no el receptor 5-HT2A por sí tamentos de psiquiatría y neurología en la facultad al. en Nature, vol. 452,solo, era la diana de fármacos alucinógenos de medicina del Monte Sinaí, en Nueva York. Dirige págs. 93-97; 2008.como el LSD. Se comprobó que la activación el laboratorio de farmacología molecular en el cualdel receptor mGlu 2 inhibe la respuesta celular investiga la estructura y la función de los receptores THE STRUCTURE ANDy comportamental inducida por los fármacos acoplados a proteínas G, así como su implicación en FUNCTION OF G-PROTEIN-alucinógenos, lo que subraya la implicación di- enfermedades neuropsiquiátricas como la esquizo- COUPLED RECEPTORS.recta del complejo 5-HT2A-mGlu 2 en el meca- frenia y la depresión mayor. José L. Moreno trabaja D. M. Rosenbaum etnismo de acción de los fármacos antipsicóticos en el grupo de investigación de González-Maeso al. en Nature, vol. 459,del glutamato. y realizó la tesis doctoral en el departamento de págs. 356-363; 2009. Observaron también que el nivel de expre- biología molecular y celular del Centro Nacional desión del complejo 5-HT2A-mGlu 2 se hallaba Biotecnología (CNB-CSIC), Madrid. Miguel Fribourg, COMMON VARIANTS CON-alterado en la corteza cerebral de sujetos con del departamento de neurociencia del Monte Sinaí, es FERRING RISK OF SCHIZO-esquizofrenia. ingeniero de telecomunicaciones por la Universidad PHRENIA . H. Stefansson Todos estos hallazgos apoyan la hipótesis de Politécnica de Madrid, y centra su interés en la apli- en Nature, vol. 460,que tanto los fármacos antipsicóticos similares cación de técnicas experimentales biofísicas al estudio págs. 744-748; 2009.a la clozapina como la nueva generación de fár- de señalización en células.MENTE Y CEREBRO 44 / 2010 27

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