ARTÍCULO     O           R            I          G            I           N            A           L                      ...
OSPINA-DUQUE J, OCHOA L, GARCÍA J, ET ALINTRODUCCIÓN                                       El Trastorno Afectivo Bipolar (...
GENÉTICA DEL TAB EN COLOMBIAlidad de tal heterogeneidad es pre-          en los municipios del oriente antio-sumiblemente ...
OSPINA-DUQUE J, OCHOA L, GARCÍA J, ET ALidentificados mediante los registros               ESTIMACIÓN DEL PODER PARAclínic...
GENÉTICA DEL TAB EN COLOMBIAcia de ancestros comunes en las de-                     la tabla 1 y los resultados del la si-...
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Recientemente hemos documenta-                    marcadores en regiones candidatasdo evidencia de mestizaje genético     ...
9. McInnes LA, Escamilla MA, Service SK, Reus      14. Carvajal-Carmona L, Soto ID, Pineda N,     VE, Leon P Silva S, Roja...
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Loci genéticos asociados al Trastorno Bipolar

  1. 1. ARTÍCULO O R I G I N A L GENÉTICA DEL TAB EN COLOMBIA LOCI GENÉTICOS ASOCIADOS AL TRASTORNO BIPOLAR ESTUDIOS EN POBLACIÓN COLOMBIANA OSPINA-DUQUE J. MD1, OCHOA L. MD1, GARCÍA J. EST. MSC1, LÓPEZ C. MD1, CALLE J. MD1, CARVAJAL L. EST. PHD2,3, SOTO I. EST. MSC2, PINEDA N. MSC.2, DUQUE C. EST. MSC2, MIRANDA A. EST. MSC1, CUARTAS M. PSIC. Y BIOL.2 , GOMEZ, J. RES. III1, AGUDELO A. RES. III1, MONTOYA, G. RES. III1, LÓPEZ M. TS1, GALLO A. TO1, MONTOYA P. HIST.1, PALACIO C. EST. MSC1, BEDOYA G. BIOL. MSC.2, MCCARTHY M. MD. PHD4, REUS V. MD5, FREIMER N. MD. PHD5, RUIZ-LINARES A. MD. PHD2,3 Objetivos: Caracterizar una muestra de familias y tríos de una población colombiana aislada para mapear loci involucrados en la vulnerabilidad al Trastorno Afectivo Bipolar tipo I (TAB- I). Métodos: Se recolectan tríos y genealogías utilizando las entrevistas FIGS-DIGS en miembros de las familias y posibles afectados. El poder para detectar ligamiento (PDL) se estima por simulación. El modelo utilizado asume una frecuencia para el alelo afectado de 0.003, penetrancias de 0.01, 0.81 y 0.9 y un marcador de cuatro alelos a 5cM del locus. Resultados: Se identificaron 28 familias con TAB-I, con 3.603 individuos y 160 afectados, y 246 tríos. Asumiendo homogeneidad genética y teniendo en cuenta la evidencia genética del mestizaje, las simulaciones mostraron PDL significativos de 100% para un LOD-score>3. Estamos examinando el desequilibrio promedio en tríos y tamizando en familias los cromosomas 12, 18 y 21. Conclusión: Tenemos un grupo significativo de familias y trios pertenecientes a una población aislada con un poder para detectar ligamiento al Trastorno Afectivo Bipolar. Esto permite realizar estudios de ligamiento buscando genes involucrados en la vulnerabilidad al TAB-I en población Colombiana. Palabras clave: Trastorno Afectivo Bipolar, Locus, Genética. GENETIC LOCI ASSOCIATED TO BIPOLAR DISORDER. STUDIES IN COLOMBIAN POPULATION Objectives: To characterize a sample of families and trios from an isolated colombian population, in order to map loci involved in vulnerability to Bipolar Mood Disorder type-I (BD-I). Methods: Trios and pedigrees using FIGS-DIGS interviews to family members and possibly affected were collected. Power to detect linkage (PDL) was estimated by simulation. Model used supposes an effecter allele frequency of 0.003, penetrances of 0.01, 0.81, 0.9 and a 4-allele marker at 5cM of the locus. Results: 28 BD-I families including 3.603 individuals and 160 affected, and 246 trios were identified. Assuming genetic homogeneity and our recently found genetic cross breeding, simulations revealed meaningful PDL of 100% for LOD-score>3. We are now assessing background unbalance in trios, and screening families for chromosomes 12,18 and 21. Conclusion: We have an informative set of BD-I families and trios belonging to an isolated population, which allow further linkage studies associated with BD-I in Colombian population. Key words: Bipolar Mood Disorder; Locus; Genetic. 1 Programa de Investigación Psiquiatría Genética, Departamento de Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia. E-mail: jhospina@epm.net.co 2 Laboratorio de Genética Molecular (GENMOL), Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia 3 Galton Laboratory, University College of London. Londres, Reino Unido. 4 Complex Traits Analysis Group, Imperial College Genetics and Genomics Research Institute Imperial College School of Medicine. Londres, Reino Unido. 5 Department of Psychiatry, University of California, San Francisco (UCSF). EEUU. revista colombiana de psiquiatrÍa /vol. xxx / nº 3 / 2001 239
  2. 2. OSPINA-DUQUE J, OCHOA L, GARCÍA J, ET ALINTRODUCCIÓN El Trastorno Afectivo Bipolar (TAB) y la mayoría de las principales psi-Uno de los mayores compromisos copatologías son entonces enferme-para la ciencia en este nuevo siglo dades complejas. En las cuales, aes el estudio de los rasgos genética- pesar de haberse identificado unmente complejos involucrados en componente genético, ningún genlas enfermedades humanas más co- mayor implicado ha sido descubier-munes y de mayor impacto epide- to hasta el momento (5-9). Dadas lasmiológico. Las enfermedades com- características de un rasgo comple-plejas (1) son aquellas que siguen un jo, el mapeo de loci (varios locus, omodelo de herencia no mendelianoo de tipo poligénico multifactorial, sitios específicos de un gen dentrolas cuales estan condicionadas por de un cromosoma) involucrados enla interacción no lineal de diferen- TAB puede ser complicado.tes rasgos entre sí, resultantes de la Ante la incertidumbre en la estima-acción combinada de varios genes ción de los parámetros de un mo-(2) , y de factores epigenéticos que delo genético para rasgos comple-determinan diferentes variables jos, el uso de la metodología de LODcomo la vulnerabilidad o protección Score (logaritmo del odds) en ge-a la enfermedad, las características nealogías grandes ha sido bastanteclínicas, la edad de inicio y la re- eficiente para poder iniciar un tami-puesta terapéutica entre otras (3). zaje o barrido genómico y detectarPara su investigación ofrecen retos regiones cromosómicas con des-mayores tales como la pureza en la equilibrio de ligamiento entre afec-definición del fenotipo, la determi- tados y no afectados (9). El LOD (LS)nación del estado de afección, la score es un término estadístico queexistencia de fenocopias, es decir decuadros clínicos similares no asocia- indica que tan ligados o no estan dosdos a susceptibilidad genética, y la loci o un rasgo, en este caso el feno-heterogeneidad genética cuando di- tipo bipolar, a determinados locus.ferentes mutaciones causan fenoti- Un LS igual a tres (Z=3), especial-pos similares (4). mente en enfermedades complejas, indica 1.000 veces mas probabilida-Los hallazgos en este campo muy des de encontrar ligamiento que noseguramente producirán cambios encontrarlo.significativos en los paradigmas ac-tuales de la medicina y las neuro- Así mismo, a fin de evitar la hetero-ciencias básicas, en cuanto a la filo- geneidad de locus, es de gran utili-sofia y conceptualización de salud dad la recolección de una o más ge-y enfermedad, de la nosologia, la nealogías extendidas, especialmen-clínica y el manejo de las afecciones te en poblaciones genéticamentemás comunes de la humanidad. aisladas (9) en las cuales la probabi-240 revista colombiana de psiquiatrÍa / vol. xxx / nº 3 / 2001
  3. 3. GENÉTICA DEL TAB EN COLOMBIAlidad de tal heterogeneidad es pre- en los municipios del oriente antio-sumiblemente más baja. Entre los queño, específicamente en aquellosesfuerzos que en la actualidad se que descienden del municipio dehacen para identificar el patrón de Marinilla, cuyo tronco es histórica-herencia de TAB-I, se destaca el del mente diferente al gran conglome-grupo, colaborador nuestro, de Nel- rado antioqueño (paisa).son Freimer en San Francisco, que Debido a las condiciones de aisla-estudiando un aislado genético hu- miento de Antioquia, semejantes amano de Costa Rica, encontró que las del Valle Central de Costa Ricael modo de herencia más probable y a la disponibilidad de pacienteses el dominante con penetrancia in- con TAB-I en este departamento,completa. hemos adoptado el modelo de he-Las condiciones históricas de ese rencia dominante con penetranciagrupo humano se asemejan a las de incompleta propuesto por Freimer,la población del departamento de para el estudio de la enfermedad enAntioquia, en la cual se ha docu- familias antioqueñas.mentado un aislamiento relativo Aquí reportamos los poderes de lasdesde la fundación por un grupo de simulaciones para detectar liga-Españoles e Indígenas, entre los si- miento. Esto nos proporciona la in-glos XVI y XVII y a finales del siglo formación requerida para encontrarXIX (10). Además en Antioquia se ha genes asociados a un rasgo en lasprobado un efecto fundador para familias, usando el modelo de unenfermedades monogénicas tales solo locus. Debido a que puedencomo Alzheimer de inicio tempra- existir diferentes genes involucra-no (11, 12) y Parkinson juvenil (13), lo dos en la heterogeneidad etiológicaque indica la presencia de posibles de TAB-I y otras enfermedades re-focos genéticamente aislados den- lacionadas, escogimos un fenotipotro de la población. Recientemente, extremo de TAB que cumpliera conproporcionamos fuertes evidencias todos los criterios para TAB-I, esgenéticas de mestizaje en Antioquia decir pacientes con historia clara de(14 ), lo que sumado a los indicios de episodios de mania (no solo hipo-aislamiento propicia las condiciones manía) y depresión primarias.para encontrar altos niveles de des-equilibrio de ligamiento en la pobla- MÉTODOSción. SELECCIÓN FAMILIASEn particular, al estudiar la proce- Seleccionamos familias antioqueñasdencia geográfica de los casos de con al menos cuatro individuosTAB-I en este departamento, encon- afectados por TAB-I en dos genera-tramos un alto porcentaje de casos ciones adyacentes. Los casos fueron revista colombiana de psiquiatrÍa /vol. xxx / nº 3 / 2001 241
  4. 4. OSPINA-DUQUE J, OCHOA L, GARCÍA J, ET ALidentificados mediante los registros ESTIMACIÓN DEL PODER PARAclínicos de tres instituciones hospi- DETECTAR LIGAMIENTOtalarias del Valle de Aburrá: el Hos- Las simulaciones de poder se reali-pital Universitario San Vicente de zaron usando el programa SLINKPaúl, la Clínica Samein y el Hospi- (16,17) con 100 réplicas, asumiendo untal Mental de Antioquia. Los fami- modelo dominante con penetran-liares posiblemente afectados se cias de 0.01, 0.81 y 0.9 (genotiposidentificaron a traves de la entrevis- NN-ND-ND), correspondiente ata FIGS (Familiar Interview for Gene- 81% en heterocigóticos y 90% en ho-tic Studies) realizada por el equipo mocigóticos dominantes. Presumi-de trabajo social. Cuatro psiquiatras mos una frecuencia de 0.003 para elclínicos realizarón la entrevista alelo afectado y una tasa de fenoco-diagnóstica DIGS (Diagnostic Inter- pias de 0.01. Las simulaciones se hi-view for Genetic Studies) (15) a los ca- cieron asumiendo un marcador desos índices y a los posibles afecta- cuatro alelos de frecuencias igualesdos. Luego un grupo de 3 clínicos y a una distancia de 5 cM (q=0.05)expertos en Trastornos del Afecto del locus de la enfermedad. En lasrealizan un sistema de Mejor Esti- simulaciones sólo los pacientes vi-mativo Diagnostico (MED) por una- vos con TAB-I fueron tomadosnimidad o consenso evaluando el como afectados, aquellos con TAB-DIGS y todo el material clínico re- I muertos fueron simulados comocolectado. De modo sistemático re- desconocidos y el resto de indivi-colectamos información sobre cada duos, incluyendo aquellos con otrosfamilia, los nombres, fechas y luga- transtornos psiquiátricos, fueronres de nacimiento de los ancestros, asumidos como no afectados.comenzando con los parientes enprimer grado hasta incluir los ocho RESULTADOSbisabuelos, extendiendo las genea- Se evaluaron 28 familias, todas ori-logías mediante los programas Cyri- ginarias del oriente del departamen-llic 2.1.3 y Family Origins 5.0. Para to de Antioquia, específicamente dedocumentar la composición y los municipios en el área de coloniza-ancestros comunes entre familias ción del municipio de Marinilla, es-utilizamos también registros parro- perando con esto evitar la hetero-quiales y civiles. Los individuos se- geneidad de locus. Al rastrear lasleccionados tenían al menos seis bis- estirpes de los fundadores de laabuelos nacidos en Antioquia y zona de colonización de Marinillacumplían los criterios diagnósticos encontramos ancestros comunesdel DSM IV para TAB-I con base en para las familias bip7 y bip8 en ellos registros hospitalarios y en la siglo XVIII. En la actualidad esta-entrevista diagnóstica. mos estudiando la posible existen-242 revista colombiana de psiquiatrÍa / vol. xxx / nº 3 / 2001
  5. 5. GENÉTICA DEL TAB EN COLOMBIAcia de ancestros comunes en las de- la tabla 1 y los resultados del la si-más familias y entre éstas con una mulación en la tabla 2.serie de casos esporádicos y de tríosexistentes en nuestra base de datos, Dentro de las familias tipo A, la másesto podría disminuir la posibilidad informativa es la familia bip7 (tablade heterogeneidad y aumentar el 2 y figura 1), que muestra un 51%poder de de las familias. de probabilidad de alcanzar un LS mayor de 3. La familia bip27 es laHemos clasificado nuestras familias segunda más informativa y presen-en categorías A, B y C de acuerdo al ta un 37% de probabilidad de obte-LOD Score (LS) promedio obtenido ner LS mayor de 3. En caso de quepor las simulaciones de poder (q = los individuos sospechosos para0.05), al análisis de la genealogía y TAB-I, tanto vivos como muertos,a la disponibilidad de la familia, je- lograran confirmarse, se obtendríararquizadas de mayor a menor in- un total de 121 pacientes con la en-formatividad para los objetivos del fermedad, lo que representaríaestudio. Las caracteristicas genera- aproximadamente el 10% del totalles de estas familias se muestran en de individuos existentes en las diez Tabla 1 Familias mas informativas (Categoria A) con TAB-I de Antioquia-Colombia Familias Total Vivos TAB-I TAB-I PosibleTAB-I Posible TAB-I Otro Trastorno Trastorno A Individuos Vivos Muertos Vivos Muertos (Vivos/Muertos) (Vivos/Muertos) bip7 477 403 12 9 4 3 11/1 40 bip8 228 190 7 3 3 1 12/1 21 bip13 75 29 4 0 1 0 2/0 6 bip14 68 34 11 1 1 0 2/1 14 bip16 84 58 5 0 4 3 2/0 7 bip18 28 27 4 0 4 1 0/0 8 bip24 38 31 2 0 2 1 1/0 4 bip25 56 45 2 0 4 3 0/0 2 bip26 58 50 4 0 6 2 0/0 4 bip27 72 31 8 2 2 0 2/0 15 revista colombiana de psiquiatrÍa /vol. xxx / nº 3 / 2001 243
  6. 6. OSPINA-DUQUE J, OCHOA L, GARCÍA J, ET ALTabla 2 bip27, en contraste con el 4.4% en la familia bip7, que es la Poder para Detectar Ligamiento en Porcentaje familia más informativa y LOD score (Z) en familias A extensa de las presentadas Familia Z>1 Z>2 Z>3 Z promedio aquí. La densidad de indi- (theta 0.05) viduos con TAB-I es en pro- bip7 87 73 51 2.91 medio de 8.2% en las familias bip8 62 18 5 0.4 tipo A. bip13 45 20 5 0.98 Otros trastornos psiquiátri- bip14 75 40 17 1.72 cos, diferentes de TAB-I, bip16 71 56 25 2.11 encontrados en nuestras fa- bip18 31 11 1 0.67 milias, fueron TAB-II, Tras- bip24 36 9 0 0.61 torno depresivo mayor y bip25 29 9 3 0.5 Transtorno por abuso de bip26 75 49 16 1.83 sustancias, siendo el último bip27 87 67 37 2.43 el más frecuente. TOTAL 100 100 100 12.30 Al analizar en conjunto elfamilias tipo A (tabla 1). La mayor grupo de familias tipo A, el LS pro-densidad de individuos con TAB-I medio obtenido fue de 12.3 (tabla 2se observó en la familia bip14 (18%), y figura 2) con un q = 0.05, que co-seguida por las familias bip18 y rresponde a la máxima distancia Figura 1 Probabilidades de alcanzar un LS >1, 2 o 3 en familias tipo A de Antioquia244 revista colombiana de psiquiatrÍa / vol. xxx / nº 3 / 2001
  7. 7. GENÉTICA DEL TAB EN COLOMBIA Figura 2 LS promedio con q = 0.05 en familias tipo A de Antioquiaposible entre un marcador y el lo- ple funciona bastante bien auncus para TAB-I en un mapa con mar- cuando el modelo real sea muchocadores en una densidad promedio más complejo (18).de 10cM. Si se asume la posibilidadde homogeneidad genética la pro- Nuestros resultados son una aproxi-babilidad de alcanzar un LS de 3 es mación cautelosa porque el fenoti-del 100%, esto plantea una excelen- po de los afectados fue definido es-te perspectiva ya que los altos valo- trechamente y la mayor parte delres de LS disminuyen la probabili- poder para detectar ligamiento sedad de falsos positivos. deriva de los individuos afectados, como propuso McInnes (9).DISCUSIÓN En conclusión, hemos evaluado 28Aunque ha habido discusión acer- familias extendidas con por lo me-ca del uso del método del LS en este nos cuatro individuos con TAB-I, detipo de estudios debido a que los pa-rámetros genéticos, principalmente las cuales las más informativas, lasel modo de herencia, deben ser es- de categoría A, son suficientes parapecificados previamente, éste se detectar claves de ligamiento usan-acepta teniendo en cuenta que el do la metodología del LS. Hay unamáximo LS corregido no disminu- alta probabilidad de confirmarye sustancialmente el poder para nuestras suposiciones dado que sedetectar ligamiento, comparado con ha demostrado herencia por un úni-el obtenido si se pudiera usar el ver- co locus mayor para TAB-I, aunquedadero modo de herencia, y que no para otros trastornos psiquiátri-asumir un modelo mendeliano sim- cos (6, 7). revista colombiana de psiquiatrÍa /vol. xxx / nº 3 / 2001 245
  8. 8. Recientemente hemos documenta- marcadores en regiones candidatasdo evidencia de mestizaje genético de los cromosomas 12,18 y 21 (9, 18).existente en la población antioque-ña (14) y teniendo en cuenta que la AGRADECIMIENTOS Ymayoría de las familias provienen RECONOCIMIENTOSdel área de colonización de Marini- Este trabajo fue realizado con apor-lla, es posible que se den dos condi- tes de la Universidad de Antioquiaciones. La primera que no existe he-terogeneidad de locus en la mues- (Grants del CODI: CIM 9948, CIMtra de nuestro estudio, lo que garan- 9911 y otros), Colciencias (Granttiza la obtención de un LS muy si- #1115-04-414-98, Cto. 324-98) y We-milar al de las simulaciones, en caso llcome Trust de Londres (Grantde que se logre probar la existencia #056081, DFCM 3354). A quienesde un locus ligado en estas familias. damos el reconocimiento por su va-La segunda que puede encontrarse liosa ayuda y su confianza en nues-desequilibrio de ligamiento en to programa de investigación.nuestra población, lo cual podríaayudarnos en el mapeo de algún Ofrecemos nuestros profundoslocus mayor para TAB-I en familias agradecimientos a los pacientes, fa-antioqueñas. En la actualidad esta- milias y comunidades que han co-mos determinando el desequilibrio laborado con esta iniciativa, espe-de ligamiento promedio en las fa- rando contribuir más con su saludmilias antioqueñas. También se es- mental. Así como al Hospital Santán comenzando estudios con endo- Vicente de Paúl, el Hospital Mentalfenotipos (19) y la genotipificación de de Antioquia y la Clínica Samein. REFERENCIAS1. Terwilliger JD and Ott J. (1994) in Handbook Neurological Disease, eds. Rosenberg of Human Genetic Linkage. The Johns RN, Prusiner SB, DiMauro S, Barchi RL, Hopkins University press, Baltimore. pp and Kunkel L. (Butterwoth, Boston), pp 211. 957-965.2. Owen MJNB, Cardno AG, O’Donovan MC. 6. Pauls DL, Bailey JN, Carter AS, Allen CR and (2000) Molecular Psychiatry. 5: 22-31. Egeland JA. (1995) Complex segregation analysis of old order Amish3. Benjamin J, Ebstein RP Belmaker RH. (2001) , Families ascertained through Bipolar I Genes for Human Personality Traits: individuals. Am J Med Genet. 60, 290- “Endophenotypes” of Psychiatrics 297 Disorders?. The World Journal of Biological Psychiatry (World Federation of 7. Spence MA, Kladman PL, Sadovnick AD, Societies of Biological Psychiatry, United Bailey-Wilson JE, Ameli H and Remick Kindom). 2: 54-56 RA. (1995) Bipolar Disorder: Evidence for a major locus. Am. J Med. Genet.4. Ott J (1991) in Analysis of Human Genetic 60, 370-376. Linkage. The Johns Hopkins University press, Baltimore. Pp 147-148. 8. McInnes LA and Freimer NB. (1995) Mapping genes for psychiatric disorders5. Freimer NB, and Reus VI. (1993) in The and behavioral trait. Curr. Opin. Genet. Molecular and Genetics Basis of Dev. 5,376-381.
  9. 9. 9. McInnes LA, Escamilla MA, Service SK, Reus 14. Carvajal-Carmona L, Soto ID, Pineda N, VE, Leon P Silva S, Rojas E, Spesny M, , Ortiz-Barrientos D, Duque C, Ospina- Baharloo S, Blankenship K, Paterson A, Duque J, McCarthy M, Montoya P Alvarez , Tyler D, Shimayoshi N, Tobey C, Batki S, VM, Bedoya G and Ruiz-Linares A (2000). Vinogradov S, Meza L, Gallegos A, Strong Amerind/White Sex Bias and Fournier E, Smith LB, Baronde SH, Possible Sephardic Contribution among Sandkuui LA and Freimer NB. A the Founders of a Population in Northwest complete genome screen for genes Colombia. Am. J. Hum. Genet. 67:1287- predisposing to severe Bipolar Disorder in 1295. two Costa Rican pedigrees. (1996) PNAS 15. Nurnberger Jr. JI, Blehar MC, Kaufman CA, 93, 13060-13065. York-Cooler C, Simpson SG, Harkavy- Friedman J, Severe JB, Malaspina D,10. Alvarez VM. Poblamiento y población en el Reich T (1994). Diagnostic Interview for valle de Aburra y Medellin, 1541-1951. In: Genetics Studies. Rationale, unique Melo JO, editor. Historia de Medellin. features, and training. NIMH Genetics Medellin. Suramericana, 1996. Iniciative. Arch. Gen. Psychiatry. 51: 849- 859.11. Lendon CL, Martinez A, Behrens IM, Kosik KS, Madrigal L, Norton J et al. E280A PS- 16. Ott J (1989) Computer simulation methods 1 mutation causes Alzheimer’s disease in human linkage analysis. PNAS USA, but age of onset is not modified by ApoE 86: 4175-4178. alleles. Hum Mutat 1997; 10(3):186-195 17. Weeks DE, Ott J, Lathrop GM (1990)12. Lopera F, Ardilla A, Martinez A, Madrigal L, SLINK: A general simulation program for Arango-Viana JC, Lemere CA et al lnkage analysis. Am. J. Hum. Genet. (1997). Clinical features of early-onset 47(3) A204 (supplement). Alzheimer disease in a large kindred with 18. Greenberg DA, Abreu P and Hodge SE , an E280A presenilin-1 mutation. JAMA; (1998). The power to detect linkage in a 277(10): 793-799. complex disease by means of simple13. Pineda-Trujillo N, Carvajal-Carmona LG, LOD-score analysis. Am. J. Hum. Genet. Buritica O, Moreno S, Uribe C, Pineda D, 63: 870-879,. Toro M, Garcia F, Arias W, Bedoya G, 19. Ospina-Duque J, Ruiz Linares A et al Ruiz-Linares A (2001). A novel Cys212Tyr (2000). An association of bipolar mood founder mutation in parkin and allelic disorder (typeI) with the 5-HTTLPR heterogeneity of jevenile parkinsonism in serotonin transporter polymorphism in a a population from north west Colombia. human population isolate from Colombia. Neruoscience Letters 298 87-90. Neuroscience Letters 000: 1-4.
  10. 10. AutorretratoDibujo grafito 1979

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