Atidepresivos y memoria

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  • 1. Rev Psiquiatr Urug 2008;72(1):65-87Antidepresivos y memoria RevisiónResumen Abstract AutoraCada vez más la depresión se conceptualiza como una Depression is regarded more and more as a systemic, Teresa Pereiraenfermedad sistémica, crónica, a menudo recurrente chronic, often recurrent (showing typically a phasic(típicamente con un curso fásico) e incapacitante. course) and disabling illness. Médico Psiquiatra. Ex ProfesoraEsta enfermedad suele acompañarse de bien docu- This illness is often seen with concurrent well-doc- Adjunta de Clínica Psiquiátrica.mentados trastornos cognitivos. La eficacia terapéutica umented cognitive disorders. Some antidepressant Facultad de Medicina. Universidadde algunos fármacos antidepresivos incluye la mejoría drugs convey the improvement of those cognitive de la República. Uruguay. Máster en Psiconeurofarmacología. Universidadde dichos trastornos cognitivos, mientras que otros disorders within their array of therapeutic effects, Favaloro. Argentina.parecen producirlos. while others seem to produce them.En el presente trabajo se revisa la relación entre Our aim is to review the relationship between theel mecanismo de acción de los antidepresivos y su mechanism of action of antidepressants and theirefecto sobre la memoria. effect on memory.En la bibliografía se encontró que un probable nexo In bibliographic references, we came across a probable Correspondencia:entre los antidepresivos y la memoria, podría ser hallado link between antidepressants and memory that could tpereira@adinet.com.uyen el hipocampo, ya que este juega un rol crítico en be found in the hippocampus, on the one hand, dueel aprendizaje y la memoria; a su vez, la depresión to the critical role it plays in learning and memoryy la atrofia del hipocampo se relacionan. processes, and, on the other hand, because depres-La magnitud de dicha atrofia (próxima al 20% en sion is related to hippocampal atrophy.algunos reportes) ayudaría a explicar algo de los The magnitude of such an atrophy (near 20% inbien conocidos déficits cognitivos que acompañan some reports), would contribute to the explanationla depresión. of part of the well-known cognitive deficits that come¿Pero esta atrofia es el resultado de la depresión o with depression.la precede? But is this atrophy result of depression or does itA su vez, el aumento de la neurogénesis ocurrido precede depression, instead?durante el tratamiento crónico con antidepresivos, se At its turn, enhanced neurogenesis occurring duringcorrelaciona con los efectos conductuales producidos chronic antidepressant treatment is correlated withpor estos fármacos. behavioral effects of these drugs.Pese a que algunos trabajos muestran que los antidepre- Despite the fact that some papers show that antide-sivos aumentan el turnover neuronal y los contactos pressants increase neuronal turnover and synapticsinápticos en el giro dentado, el mecanismo por el contacts in the dentate gyrus, the mechanism bycual los antidepresivos aumentan la neurogénesis which antidepressants enhance neurogenesis ishipocampal no se conoce. unknown.Otros estudios han llevado a plantear la posibilidad Other studies have suggested that the effect of anti-de que el efecto de los antidepresivos en la memoria depressants on memory would be the core of theirsea central en su acción terapéutica. therapeutic effect.Asimismo, la actual hipótesis de redes de la depresión Likewise, the current hypothesis of depressiontiene su mejor evidencia en la observación de que networks has its best evidence in the observationlos antidepresivos aumentan la producción de nuevas that antidepressants increase the production of newneuronas en el hipocampo de roedores. neurons at rodents’ hippocampus.Acerca de la relación entre estado de ánimo, cog- To sum up, there are still many questions left regard-nición y acciones de los antidepresivos, quedan aún ing the relationships between affect, cognition andmuchos interrogantes. antidepressants’ actions.Palabras clave Key wordsAcciones de los antidepresivos Antidepressants’ actionsAtrofia del hipocampo Hippocampus atrophyNeurogénesis NeurogenesisPlasticidad molecular Molecular plasticity T. Pereira|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 65
  • 2. Los antidepresivos y la memoria El presente estudio revisa diversas Revisión investigaciones centradas en el entre- cruzamiento de los hallazgos que pueden Sepan que olvidar lo malo relacionar trastorno depresivo y altera- también es tener memoria. ciones de la memoria. Dado el enorme Martín Fierro volumen de información hallado, este trabajo se plantea como un acercamiento primario al tema, máxime cuando hay Los antidepresivos son una de las medi- en la actualidad trabajos en curso, cuyos caciones más prescriptas en el mundo. No resultados tendrán influencia en futuras solo por la alta incidencia de los trastornos conclusiones2. del ánimo (incidencia de la depresión Por otra parte, la mayoría de trabajos hasta en el 5% de la población mundial), centrados en el tema corresponde a la sino también por su eficacia en otras experimentación animal, y son mucho patologías muy frecuentes, como son los menos frecuentes las investigaciones en trastornos de ansiedad, el dolor crónico, el ser humano. las adicciones a drogas y la enuresis. Se realizó la búsqueda bibliográfica, La comprobación clínica de la frecuente tanto en la base de datos Medline como asociación entre trastornos del ánimo y en Embase, usando los términos antide- trastornos cognitivos, hace que nos pre- presivos inhibidores de la recaptación guntemos cuál o cuáles son los factores de serotonina, memoria e hipocampo, en implicados en común. el período comprendido entre los años Además, la mejoría que se observa 2003 y 2008. con el tratamiento antidepresivo, espe- Del total de 170 citas obtenidas, selec- cialmente con algunos antidepresivos del cionamos 70 artículos, algunos de cuyos tipo inhibidores selectivos de la recapta- originales se pudo conseguir gracias a ción de serotonina (IRSS), mejoría que la amabilidad de los propios autores. Se resulta en paralelo tanto del ánimo como hizo además una búsqueda manual de de los trastornos de memoria asociados bibliografía, completando algunos datos (aunque algunos trabajos muestran que con artículos publicados anteriormente. hay diferencias temporales en estas dos recuperaciones), impone el estudio de los efectos de estos fármacos, en todos los Hipótesis de las causas por las niveles posibles, para elucidar los factores cuales la depresión produce deterioro que podrían explicar esta doble eficacia. neurocognitivo Revisando la bibliografía encontramos en el hipocampo un posible nexo entre Por lo menos tres teorías adscriben un ambos trastornos. Esta estructura tiene patrón específico a la neuropsicología de un rol protagónico en la memoria y es, al la depresión. mismo tiempo, un blanco de la acción de los antidepresivos. Es una de las regio- Una es la hipótesis del esfuerzo, que nes cerebrales más ricas en receptores establece que la performance de las tareas serotoninérgicos. que requieren un gran esfuerzo, está des- proporcionadamente deteriorada en los Asimismo, se ha reportado anoma- pacientes deprimidos, comparada con la lías estructurales del hipocampo en la performance de las tareas automáticas3. depresión1.página 66|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Antidepresivos y memoria
  • 3. La segunda, la hipótesis de la veloci- Las cascadas bioquímicas implicadasdad cognitiva, establece que la depresión durante el almacenamiento de la memo- Revisiónse caracteriza por un enlentecimiento ria han sido estudiadas y tienen varioscognitivo, el cual debería estar en la raíz elementos en común con las inducidasde todos los deterioros cognitivos. Las por los antidepresivos (Figura 1).investigaciones muestran que las funcionescognitivas en los pacientes deprimidos se Figura 1caracterizan por una disminución de lavelocidad del procesamiento de la infor-mación. Las investigaciones que abogan 5HT 5HT NE Gs ADC Gs ADCa favor de esta hipótesis, tienden a negarla hipótesis del esfuerzo, aunque ambaspodrían no ser excluyentes3. cAMP cAMP La tercera hipótesis es que el deterioro Acciones Tróficas Acciones Tróficasde las funciones del control ejecutivo, PKA PKAes central en la neurocognición de lospacientes deprimidos3. CREB CREB BDNF BDNF Sin embargo, hay autores que prefierenno adherir a ninguna de estas tres hipótesisy declaran que los pacientes deprimidos A. Antidepresivos C. Memoriasufren de un deterioro cognitivo difuso, Modelos desplegando la acción de varios eventosya que sus testados muestran una per- de la cascada de señalización de la transducciónformance heterogénea, sin un patrón de del AMPc.disfunción coherente3. A) Tratamiento crónico con antidepresivos, que inhibe la recaptación de 5HT (serotonina) y NE (noradrenalina).Biología molecular y aspectos C) Aprendizaje y memoria, especialmente sensibi- lización a largo plazo del componente monosinápticoestructurales en común entre la acción del reflejo de retirada branquial en Aplysia, donde laantidepresiva y la memoria liberación de 5HT desde neuronas moduladoras es un escalón clave (tomado de Monleón). En estos últimos años el grupo de Dumanha comenzado a esclarecer las cascadas Sin embargo, esta relación no es espe-químicas intracelulares disparadas por el cífica, porque algunos de los pasos que seacoplamiento de los antidepresivos a sus muestran en la figura se repiten en otrosreceptores de membrana4. fenómenos de plasticidad. Los antidepresivos, en áreas específicas Una observación simplista de la simi-del cerebro, regulan en más la expresión litud entre las cascadas producidas pory función del AMP cíclico en respuesta los antidepresivos, y por la adquisición ya la proteína CREB (cAMP response consolidación de la memoria, podría llevarelement binding protein), un factor de a argumentar que los antidepresivos, atranscripción que media muchas de las pesar de deteriorar la memoria a veces,acciones de la cascada del AMPc en la podrían en realidad favorecerla. Teniendoexpresión genética. en cuenta que la administración crónica de antidepresivos aumenta la neurogé- La sobre-expresión de CREB en el giro nesis6, y que este fenómeno subyace endentado produce un efecto antidepresivo la potenciación a largo plazo (LTP) y elen los modelos animales de depresión5. T. Pereira|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 67
  • 4. aprendizaje, podría argumentarse que diferencias entre grupos de pacientes Revisión los antidepresivos tenderían a aumentar deprimidos y sujetos control. la memoria. Esta hipótesis podría soste- Estas discrepancias podrían deberse a nerse si consideramos que la extinción de diferencias metodológicas en los trabajos. conductas aprendidas parecería derivar Entre ellas, los reportes negativos se aso- del aprendizaje de nuevas conductas no cian con baja resolución en la resonancia compatibles con las anteriores; de hecho, magnética. Algunos estudios reportan la extinción requiere síntesis proteica. hallazgos negativos para el complejo (Como parece haberlo intuido Martín amígdala-hipocampo usando metodolo- Fierro, en la cita que reproducimos). gía que no separa estas dos estructuras. Podría ser el caso de que el rol de los La selección clínica de los sujetos puede antidepresivos fuera deteriorar memorias también contribuir a las discrepancias. viejas para favorecer las nuevas7. Muchos de estos estudios mezclan grupos de pacientes de comienzo temprano con Al revisar la bibliografía encontramos pacientes de comienzo tardío de la depre- un obstáculo: la ausencia de estudios sión, las que podrían tener diferentes sistemáticos acerca de los efectos de los etiologías1. antidepresivos en la memoria, quizás porque la depresión se ha unido siempre Algunos estudios –no todos– excluyen al ánimo, al aprendizaje, a la memoria y sujetos con otras enfermedades físicas en general, a la cognición. y consumo actual o pasado de alcohol o drogas. También ha sido un obstáculo en la profundización de estas investigaciones, el En suma, en la mayoría de los estudios hecho de que se ha considerado la acción que evalúan depresiones severas en sujetos deteriorante de la memoria como un efecto unipolares y usan altas resoluciones de adverso de los antidepresivos8. resonancia magnética, la depresión está asociada con la atrofia del hipocampo, Numerosos estudios que examinan el en rangos que van del 8% al 19%. La volumen del hipocampo en la depresión, significación y el origen de la disminución encuentran su significativa reducción9-15. del volumen del hipocampo, no han sido En algunas investigaciones el volumen demostrados. Se ha reportado un inte- desaparecido parece tener un significado resante hallazgo de pérdida glial, en un funcional, asociando la sintomatología reciente estudio post mórtem17, en el giro depresiva con las fallas en la memoria dentado del hipocampo y de la amígdala declarativa. en la depresión mayor. Sin embargo, los datos son contradic- En caso de que la disminución de torios. En un reciente meta-análisis sobre volumen se acompañara de pérdida de estos trabajos, algunos autores plantean neuronas, ¿cuál sería su mecanismo? que la correlación más probada sería entre Se ha propuesto que la disfunción del depresión y reducción del volumen de la eje hipotálamo-pituito-adrenal (HPA) amígdala y no del hipocampo13. Un estu- provoca episodios repetidos de hipercorti- dio10 encuentra atrofia del hipocampo en solemia, la cual podría provocar aumento pacientes con depresión crónica, pero no de la vulnerabilidad a la neurotoxicidad en pacientes con depresión en remisión. por glutamato, reducción de factores Vakili et al.16 observaron correlación entre neurotróficos ante el estrés, y reducción la severidad de la depresión y el volumen de la neurogénesis frente al estrés. Un del hipocampo, aunque no encontraron mecanismo que puede dar cuenta de estapágina 68|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Antidepresivos y memoria
  • 5. pérdida volumétrica es que estos núcleos parte, por la modulación de la neurotrans-tienen altas concentraciones de receptores misión monoaminérgica; sin embargo, Revisiónglutamatérgicos que podrían mediar la menos conocida es la alteración de estaneurotoxicidad18. Algunos estudios encuen- neurotransmisión en la depresión.tran una relación inversa entre el tiempoque el paciente ha estado deprimido y elvolumen del hipocampo, lo que sugeriría Repasemos algunos hallazgos actua-una relación causal en el trastorno depre- lizados.sivo recurrente12. Otro estudio muestra a. Noradrenalinauna correlación entre los altos nivelesde cortisol y la magnitud de la reducción Acerca de la relación neurobiológicavolumétrica del hipocampo19. entre la noradrenalina (NA) y el estado de ánimo se conoce poco. La mayor parte Según un concepto recientemente de la NA en el cerebro proviene de losdesarrollado, dado que el estrés induce cuerpos neuronales del Locus Ceruleusinhibición de la neurogénesis también (LC). Las proyecciones de estas neuro-podría explicar la relación entre depresión nas son difusas y superpuestas en lasy reducción volumétrica. Si la depresión áreas cerebrales que inervan. Una deinhibe la neurogénesis, se podría de este las regiones más densamente inervadasmodo explicar la pérdida de volumen en el por el LC es el sistema límbico, quehipocampo. Esto sería así si la neurogénesis incluye la amígdala y el hipocampo. Elimplicara una importante contribución LC forma parte del Sistema Reticularal volumen hipocámpico, lo cual no está Ascendente y sus neuronas poseencomprobado. una actividad marcapasos tónica. Esta ¿Qué sucede en la depresión de comienzo actividad se eleva durante los estadostardío? En parte porque hay un aumento de arousal y por el contrario, dismi-de la comorbilidad con la edad, los pacien- nuye durante el sueño, siendo nula entes con depresión de comienzo tardío la fase REM. El LC se activa muchotienen un aumento de la prevalencia de durante el estrés, contribuyendo alalteraciones estructurales en el cerebro, estado de alerta del organismo. Dadascomparados con los de comienzo temprano. las extensas áreas inervadas por el LC,Tanto la tomografía como la resonancia la neurotransmisión noradrenérgica semagnética muestran atrofia difusa cortical encuentra en una posición ideal paray subcortical. modular globalmente las funciones cerebrales y también para modular Enfermedades neurológicas asociadas las otras monoaminas. Estudios postcon atrofia cortical y subcortical se acom- mórtem han mostrado en pacientespañan con inusuales tasas de depresión, psiquiátricos con depresión mayor,incluyendo la enfermedad de Hunting- complejas alteraciones en el LC20. Elton, accidentes vasculares, Alzheimer y LC inerva otros núcleos monoaminér-enfermedad de Parkinson. gicos, especialmente serotoninérgicos (rafe) y dopaminérgicos (área tegmental ventral).Alteraciones de la neurotransmisiónen la depresión y la memoria b. Serotonina Es sabido que los antidepresivos pro- El déficit serotoninérgico está a menudoducen su efecto terapéutico, al menos en –no siempre– asociado a la depresión. T. Pereira|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 69
  • 6. El hipocampo está densamente iner- centrales de la depresión, tales como Revisión vado por el rafe medial. En el momento la dificultad en experimentar placer actual, hay discusiones acerca de si en (anhedonia), la desmotivación y el los pacientes deprimidos hay menor retardo psicomotor21. número de neuronas serotoninérgicas Estudios anatómicos, electrofisiológicos o si se trata de una disfunción de las y neuroquímicos muestran diversas mismas. Obviamente, la eficacia de y recíprocas vías de conexión entre muchos antidepresivos se basa en su el sistema límbico y la corteza con capacidad de aumentar la serotonina. núcleos cerebrales dopaminérgicos. La inhibición de la recaptación de Estudios preclínicos señalan que el serotonina puede provocar inhibición efecto antidepresivo implica un aumento del transportador, desensibilización de de la actividad dopaminérgica meso- los autorreceptores 5HT1A o aumento límbica. de la sensibilidad de 5HT receptores postsinápticos. Memoria y serotonina c. Dopamina A su vez, la relación entre la función Desde que se descubrió que los anti- memoria y el sistema serotoninérgico depresivos tricíclicos pueden inhibir ha sido ampliamente demostrada. La la recaptación de dopamina in vitro y depleción aguda de triptofano mostró que este aumento de la actividad dopa- reducir la consolidación de la memoria minérgica tiene eficacia antidepresiva, en varios estudios. existe interés en el rol potencial de la dopamina en la patofisiología de la Las investigaciones con administración depresión. aguda o crónica con IRSS, que aumentan los niveles de 5-HT, han mostrado efectos Niveles bajos de ácido homovanílico negativos22, neutros23 o positivos24, sobre (HVA), un metabolito de la dopamina, la consolidación de la memoria. Otras se encontraron en el líquido cefalorra- drogas como, por ejemplo, la metilen- quídeo de pacientes con depresión, así dioximetanfetamina (MDMA), mostraron como también se ha inducido síntomas deteriorar la performance de la memoria depresivos con antagonistas dopami- verbal y espacial, durante la intoxicación24, nérgicos21. cuando los niveles de 5-HT están altos, pero En contraste, los agentes que poten- también durante la abstinencia, cuando cian la transmisión dopaminérgica, al los niveles de 5-HT están bajos25. menos en parte, como el bupropion, la Por ello se ha propuesto que la relación nomifensina y el amineptine, tienen entre la función de la memoria y la sero- efectos antidepresivos en humanos. tonina debe ser mediada por mecanismos Dado que la dopamina está íntimamente alternativos como los implicados en la envuelta en las conductas motivacio- activación de diferentes receptores, más nales y en la afectivas, estos hallazgos que simplemente por la disponibilidad sugerirían que una deficiencia de la sináptica de serotonina23. Profundizaremos dopamina mesolímbica y/o mesocor- en estos aspectos más adelante. tical, podría ser una candidata impor- tante en la etiología de los síntomaspágina 70|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Antidepresivos y memoria
  • 7. Cambios en la plasticidad molecular, la depleción de triptofano en la dieta, queredes neuronales y fenómenos tróficos decrece significativamente la concentración Revisióncomo base del trastorno depresivo de serotonina cerebral, no produce más que una leve disforia en los voluntarios sanos y no tiene influencia en el estado La hipótesis química de la depresión de ánimo en pacientes con depresiónsugiere que los desórdenes anímicos son sin tratamiento. Más importante aun,causados por un disbalance químico en el aunque los efectos de los antidepresivoscerebro, que puede ser corregido con los sobre el metabolismo de las monoaminasantidepresivos (Figura 2). Sin embargo, se se observan inmediatamente luego de sureconoció temprano en muchas investiga- administración, típicamente son necesariasciones el conflicto de una asociación simple varias semanas de tratamiento continuadoentre las concentraciones de monoaminas para que la respuesta clínica aparezca.en el cerebro y la depresión. Por ejemplo, Figura 2 | La hipótesis química de la depresión. Depresión 5 HT Glutamato BDNF NA Cortisol Antidepresivos BDNF NMDA TRKE TRKE p p Litio Ca2 GR AKT GSK3 ROS Capacidad energética p BAD Neuroplasticidad y TRKE BDNF BCL X TRKE resiliencia celular p ROS Ca2+ BCL2 Ras GTP Citocromo Mitocondrio CREB RAF BCL2 Litio RSK2 MEK ERK Litio VPA Falla de la señal de neuroplasticidad Repetición de espisodio Insuficiencia cerebrovascular Factores genéticos y del desarrollo progresión de la enfermedad Las vías intracelulares que están afectadas en los trastornos del humor y por los antidepresivos. AKT: protein kinase B; BAD, BCL- associated death promoter; BCL-2, B-cell leukaemia/lymphoma 2; BCL-X, BCL2- like protein 1; BDNF:brain-derived neurotrophic factor; CREB, cyclic AMP responsive element binding protein; ERK, mitogen activated protein kinase 1; GR glucocorticoid receptor, GSK3 glycogen synthase kinase 3; MEK, ERK kinase; VPA, valproate; NA, noradrenaline; P phosphate; RAF, RAF-proto-oncogene; , ROS, reactive oxygen species; Ras GTP Ras GTPase-activating protein; RSk2, ribosomal protein S6 kinase polypeptide 3; TRKB, , neurotrophic tyrosine kinase receptor typo B; 5-HT, 5-hydroxytryptamine (serotonin). Adapted, with permission, from REF. 6 (2001) Mac Millan magazines Ltd. T. Pereira|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 71
  • 8. Este retardo pronto sugirió que cambios plazo, producen cambios adaptativos en Revisión lentos, neuroquímicos y estructurales, los receptores monoaminérgicos y en su tenían lugar en las áreas límbicas que eran acoplamiento a la señal de transducción blanco de proyecciones monoaminérgicas intracelular, ha provocado un giro en el y sitio de acción de los antidepresivos. eje de las nuevas investigaciones, focali- Además, el estrés, un factor ambiental zadas actualmente en los efectos a largo capaz de producir depresión, causa muerte plazo de los antidepresivos, tales como su celular, reducción dendrítica y disminu- acción en las concentraciones de neuro- ción de neurotrofinas en el hipocampo, péptidos del tipo factores de crecimiento tanto como reducción de la neurogénesis y sus receptores, y en las moléculas de granular en el hipocampo14, 25. señalización molecular. Como resultado de este desarrollo, la hipótesis monoami- Aunque no está claro todavía cómo nérgica evolucionó hacia lo que podría estos eventos contribuyen a la patogénesis ser llamado una hipótesis de “plasticidad de la depresión, la reciente observación molecular” de la depresión (Figura 3). Esta de que la neurogénesis en el hipocampo hipótesis presupone que los desórdenes disminuye con el estrés y aumenta con anímicos son producidos por cambios a el tratamiento antidepresivo crónico26, largo plazo en la síntesis o actividad de sugiere que este proceso está relacionado moléculas cerebrales y que la función de tanto con la patogénesis como con el tra- los antidepresivos es contrarrestar estos tamiento de la depresión26-28. cambios moleculares. Por lo tanto, se En experimentación animal se encontró comienza a buscar genes que estén más o que la neurogénesis en el ratón adulto menos expresados en la depresión, o por estaría primariamente confinada a dos el tratamiento antidepresivo, en espera áreas discretas: la zona subventricular y de que las moléculas reguladas por esos la zona subgranular del giro dentado26. genes puedan ser usadas como blancos de El descubrimiento de que los efectos nuevos fármacos antidepresivos. del tratamiento antidepresivo a largo Figura 3 | Hipótesis monoaminérgica de los trastornos del humor a b c Presináptico Postsináptico a) En el cerebro normal, las monoaminas son liberadas y se unen a los receptores de la neurona postsináptica. La transmisión es terminada por la recaptación del transmisor. b) En la depresión, la concentración disminuida de la monoamina en los sitios postsinápticos produce el trastorno del humor. c) El bloqueo de los sitios de recaptación, incrementa la concentración de los neurotransmisiores monoaminérgicos disponibles en los receptores y restablece el humor.página 72|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Antidepresivos y memoria
  • 9. Observaciones recientes han propuesto y comprensible excitación entre los neu-una hipótesis de redes (las redes implican rofarmacólogos. Revisiónla neurotransmisión y tienen una base En el hipocampo de roedores que hanmolecular), para explicar el efecto de recibido antidepresivos, la eliminación delos antidepresivos. Esta nueva hipótesis neuronas mediante muerte celular porpropone que en la depresión el problema apoptosis es directamente proporcionalsubyacente se encuentra en la comunicación al aumento de la neurogénesis. Esteneuronal, y que los antidepresivos trabajan efecto podría ser funcionalmente similarmejorando el proceso de información en a la sobreproducción de neuronas quelas redes neuronales afectadas. ocurre durante el desarrollo de nervios De acuerdo con esta perspectiva, los del sistema nervioso periférico e indica-antidepresivos inician un proceso de ría que los antidepresivos facilitarían y“auto-reparación”, por el cual un cambio optimizarían la conectividad neuronal, alplástico de las redes neuronales y de la aumentar la disponibilidad de neuronas aquímica de la neurotransmisión, en forma seleccionar para mecanismos dependientesindisoluble, coopera y lleva gradualmente de actividad.a la recuperación anímica. Usando métodos radiológicos se ha Un trabajo reciente muestra que la demostrado que, bloqueando la neuro-reducción del tamaño del hipocampo génesis en el hipocampo, se impide loses particularmente común en pacientes efectos de los antidepresivos.deprimidos que sufrieron un trauma A su vez, a un nivel más sutil, los antide-infantil27, lo que podría indicar que el presivos favorecerían el crecimiento de losestrés severo en un período crítico del conos axónicos y de dendritas, sosteniendodesarrollo, podría tener efectos perdurables la maduración morfológica de las neuronasen la morfología del cerebro. Estos datos recién nacidas. Estos datos sugieren que,sostienen la hipótesis de que los trastornos además de su bien establecida funcióndel ánimo están asociados al compromiso de aumentar el turnover neuronal en elde cruciales redes neuronales, y que la giro dentado, los antidepresivos tambiénacción de los antidepresivos consistiría en estimularían el turnover de ramas axo-reorganizar morfológica y fisiológicamente nales y de contactos sinápticos, y de estelas redes neuronales afectadas. Aun más, modo proveerían más material para lalos estudios imagenológicos y genéticos selección actividad-dependiente. Nóteseestán comenzando a dilucidar qué estruc- que el aumento del turnover sinápticoturas neurales están comprometidas en conduciría a una significativa reorgani-las diferentes patologías y qué circuitos zación de la conectividad neuronal, sinpueden ser blancos centrales para el éxito un cambio neto en el número de sinapsis.de los medicamentos. Desafortunadamente, es difícil cuantificar Las neuronas generadas nuevamente el turnover sináptico in vivo.se van diferenciando con el tiempo, y están Uno de los mecanismos por los quebastante maduras como para participar los antidepresivos podrían aumentar laen los procesos de información, recién plasticidad de las conexiones sinápticasvarias semanas después de su nacimiento, en el hipocampo y en la corteza, es laen el hipocampo del roedor adulto29. El activación de factores neurotróficos. Loshecho de que este tiempo se corresponde antidepresivos y la electroconvulsoterapiacon la latencia en el efecto clínico de los aumentan la expresión y la señalizaciónantidepresivos, ha producido una enorme del factor neurotrófico derivado del cere- T. Pereira|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 73
  • 10. bro (BDNF), tanto en el hipocampo como el cerebro adulto, con mecanismos de Revisión en la corteza y la inyección de BDNF en actividad-dependiente33, volvemos a encon- el cerebro o la sobre-expresión de sus trar puntos comunes entre el efecto de receptores en ratones transgénicos pro- los antidepresivos y la memoria, que es duce respuestas conductuales similares a el tema que nos interesa subrayar. aquellas encontradas luego del tratamiento Varias líneas de evidencias convergen- con antidepresivos30. tes sugieren que el BDNF y su receptor Varias líneas de investigación sugieren tirosina-kinasa-trkB- juegan un rol cen- que el sistema de señalización AMPc inter- tral en el mecanismo de acción de los viene en la acción de los antidepresivos. antidepresivos. Tanto la administración Hay aumento de los fosforilatos de seña- repetida de estos fármacos como la elec- lización del AMPc y activación del factor troconvulsoterapia aumentan los niveles de transcripción CREB, el cual estimula de RNAm de BDNF en el hipocampo y la transcripción de genes respondedores la corteza de roedores, y hay evidencias al AMPc. CREB RNAm es inducido por de que los antidepresivos aumentan el antidepresivos, y la expresión de CREB BDNF en el cerebro humano29. Además, en el hipocampo produce un tipo de los antidepresivos inducen la expresión respuestas conductuales similares a las y la activación del receptor trkB en el producidas por los antidepresivos7. Los hipocampo y la corteza del ratón30. La niveles de CREB RNAm y de fosforilación infusión de BDNF en el hipocampo o en están reducidos en muestras cerebrales regiones cerebrales medias y la sobre- post mórtem de pacientes deprimidos31, 32. expresión de trkB en neuronas, tienen Sin embargo, los ratones con déficit de efectos conductuales similares a los de CREB muestran una respuesta conductual los antidepresivos29. normal a los antidepresivos, lo cual indica Los antidepresivos no producen sus que estos efectos conductuales podrían no efectos en ratones transgénicos con nive- requerir actividad CREB28. Se encontró les reducidos de BDNF o reducción de que los antidepresivos fallan en aumentar la señalización trkB, lo que indica que los niveles de BDNF RNAm en ratones la liberación de BDNF y la señalización con knock-out CREB. Sin embargo, no trkB son necesarias, aunque no solamente solo el CREB activa la producción de suficientes, para los efectos conductuales BDNF, sino que el BDNF también induce de los antidepresivos34. la fosforilación de CREB. Por tanto, estas dos moléculas clave forman un circuito Si bien falta precisar cómo se produ- de mutua activación (feed-back positivo), cen estos efectos, las observaciones son que parecería ser crítico en los efectos categóricas en cuanto a que los efectos neurotróficos de los antidepresivos. tróficos mediados por el BDNF jugarían un rol clave en la elevación del estado En el cerebro, la expresión y la libe- de ánimo. ración del BDNF están reguladas por la actividad neuronal, y el BDNF ha sido Los antidepresivos inducen cambios implicado como un actor central en el rápidos en la señalización del BDNF, ya proceso de selección actividad-dependiente que la autofosforilación del trkB en la de conexiones neuronales durante la corteza prefrontal del ratón se produce maduración cerebral29. dentro de los 30 minutos siguientes a una sola inyección de antidepresivos34; el Dado que el BDNF juega un rol cen- nivel de RNAm de BDNF en el hipocampo tral en el aprendizaje y la memoria enpágina 74|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Antidepresivos y memoria
  • 11. aumenta casi instantáneamente luego el hipocampo. Además, el estrés, que hadel electroshock y dos días después de la sido extensamente usado en los modelos Revisiónadministración diaria de antidepresivos34, animales de depresión, reduce la neuro-y una inyección aislada de BDNF en el génesis y produce cambios atróficos dehipocampo produce efectos conductuales las fibras musgosas y del árbol dendríticosimilares a los de los antidepresivos durante de las neuronas piramidales de CA3,tres días35. La inyección de neurotrofina indicando compromiso de la transmisión3 (NT3) en el hipocampo produce efectos sináptica en esta crítica área cerebral38, 39.conductuales similares al BDNF, pero la La reducción del volumen hipocámpicorespuesta conductual a los antidepresivos no parece ser producida por aumentoes normal en ratones heterocigotos con de pérdida neuronal, hecho que podríabloqueo NT3, mientras que los heteroci- sugerir que los trastornos del ánimo segotos con bloqueo BDNF son insensibles caracterizan por atrofia y no por muertea los antidepresivos, indicando que la neuronal. Como el árbol dendrítico y losactivación trkB (que se estimula por NT3) contactos sinápticos, más que los cuer-media los efectos antidepresivos de las pos neuronales, ocupan la mayoría de laneurotrofinas34. Debemos tener presente corteza mamilar, la atrofia neuronal sinque solamente se ha investigado el rol de pérdida celular sugeriría que lo que estáalgunos de estos factores neurotróficos y reducido en los trastornos del ánimo, es laque varias y diferentes familias de facto- conectividad neuronal. Y como la actividadres, además de las neurotrofinas, están neuronal es necesaria para la formaciónactivas en el cerebro adulto29. y mantenimiento de las sinapsis, no está claro si la reducción de la actividad es la Evidencias recientes implican a las causa o la consecuencia de la falla de laneurotrofinas en el mecanismo de acción conectividad.de los antidepresivos y en la patofisiologíade los trastornos del ánimo. El estrés cró- El tratamiento antidepresivo pareceríanico y la deprivación materna temprana proteger contra la pérdida de volumenreducen los niveles del ARNm del BDNF, hipocampal y hay evidencias de que elen el hipocampo del ratón, y el efecto del tratamiento exitoso puede llevar a laestrés puede ser contrarrestado por los recuperación, al menos parcial, de losantidepresivos36, 37. cambios morfológicos. El tratamiento antidepresivo previene la atrofia del ¿Cuáles son los efectos tróficos del hipocampo del ratón, producida por estréstratamiento antidepresivo? Nuevas inves- o por bulbectomía del área olfatoria, untigaciones sugieren que en la depresión modelo experimental de depresión40, 41.hay un compromiso de la comunicaciónneuronal y que los antidepresivos pueden Todos estos datos sostendrían la hipó-prevenir o restaurar los déficits estructu- tesis señalada de que las acciones clínicasrales o funcionales de la enfermedad29. de los antidepresivos implican respuestas morfológicas y tróficas en conexiones En cuanto a las alteraciones image- neuronales específicas.nológicas cerebrales, parecería que estasalteraciones morfológicas se desarrollan El hecho de que estos cambios trófi-tempranamente en la depresión14 y que cos probablemente lleven tiempo paralos deterioros funcionales, tales como un desarrollarse y madurar, explicaría par-déficit en la memoria, pueden preceder a cialmente la latencia de acción de loslos cambios morfológicos observables en antidepresivos. T. Pereira|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 75
  • 12. Papel de la glía los animales de experimentación37. La Revisión neurogénesis aparece como sorprendente- mente plástica, y varios factores externos, Se ha investigado el papel de la glía como un ambiente enriquecido, el estrés en la acción de los antidepresivos. La o los glucocorticoides, han mostrado glía sintetiza factores tróficos, como, por regular la neurogénesis en el hipocampo ejemplo, el factor neurotrófico derivado de adulto30. En el giro dentado, neuronas la glía S100Beta. Tanto las células gliales recién nacidas se diferencian y elaboran humanas como las del ratón, expresan sus proyecciones dendríticas y axonales un gen que codifica para un blanco de los durante semanas y meses después de salir antidepresivos: el transportador de sero- del ciclo celular. tonina, y estas células también expresan receptores 5-HT1A. Como ya se vio, los antidepresivos esti- mulan la neurogénesis en el hipocampo Considerando las numerosas interac- del ratón37, 43. Esto ocurre con diferentes ciones químicas y morfológicas entre las tratamientos antidepresivos, con la elec- neuronas y la glía, la posible contribución troconvulsoterapia y con un estabilizador de anormalidades celulares gliales en los del ánimo como el litio. La inducción desórdenes psiquiátricos, y el rol de los de neurogénesis por los antidepresivos astrocitos en la neurogénesis, puede con- requiere su administración repetida, y cebirse que varios antidepresivos puedan parece estar confinada al hipocampo, ya influir significativamente en la función de que no se constata aumento de la tasa la glía. Acerca del rol de la fluoxetina sobre de proliferación en la corteza27. Estos la glía de ratas adultas, es esclarecedor autores mostraron que la neurogénesis el trabajo de Manev H et al.42. juega un importante rol en la acción de los La localización del receptor del factor antidepresivos27. El tratamiento crónico neurotrófico derivado de la glía S100Beta con fluoxetina, un inhibidor selectivo (RAGE: receptor for advanced Glycation de la recaptación de serotonina, falla en end product) sugiere que algunas células aumentar la neurogénesis en el ratón con en proliferación expresan este receptor e knock-out del receptor 5-HT1A, mientras indica que el S100Beta podría promover que la imipramina, que inhibe la recap- su supervivencia, presumiblemente debido tación de NA, es capaz de aumentar la a que la mediación de RAGE aumentaría neurogénesis. Este ratón es incapaz de la expresión de la proteína anti-apoptótica experimentar la respuesta conductual Bcl-2. RAGE podría además participar en a la fluoxetina, en el test de supresión a la diferenciación neuronal y en la prolon- la alimentación novedosa, mientras que gación y crecimiento neuríticos. la respuesta a la imipramina continúa El posible rol de la glía como blanco siendo normal. de la acción de los antidepresivos ha sido Más importante aun, la irradiación del propuesto por algunos autores42. hipocampo, que inhibe la proliferación de stem cells en él, anula las respuestas conductuales a diferentes tipos de antide- Antidepresivos y neurogénesis presivos, en los test conductuales. Estos datos implican una correlación entre la Las stem cells neuronales continúan inducción de neurogénesis y respues- proliferando y producen nuevas neuronas tas conductuales a los antidepresivos, en el giro dentado adulto y en la zona sugiriendo que se requiere proliferación subventricular de la corteza cerebral de neuronal para lograr el efecto clínicopágina 76|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Antidepresivos y memoria
  • 13. de los antidepresivos sobre el estado de depresión no tratada, sí se ve que pro-ánimo. duce una mejoría rápida de los síntomas Revisión depresivos de pacientes que están siendo Se ha observado que los antidepresivos tratados con antidepresivos o lo han sidoinducen la neurogénesis en combinación recientemente. Es conocido que hay unacon un aumento similar de la apoptosis, variación circadiana del estado de ánimo,lo que implica que, al menos en el cerebro y que la deprivación del sueño mejoranormal, el turnover neuronal, más que la rápidamente el ánimo en pacientes conneurogénesis per se, sería el target de la depresión, aunque en forma temporal.acción de estos fármacos44. Este modelopredice que solo las nuevas neuronas, Estos relativamente rápidos efectosque son capaces de mediar la información sobre el ánimo, son difíciles de conciliarfuncional desde los inputs de la corteza con la hipótesis de un gradual cambio enentorrinal hacia las neuronas sobrevivientes las redes neuronales.del CA3, y el aumento del turnover inducidopor los antidepresivos, podrían facilitarel ajuste de los circuitos hipocampales a Efectos de los antidepresivos sobrelos nuevos cambios ambientales. Como se la memoriaha visto que el BDNF puede tener efectosprodepresivos en otras áreas cerebra- La memoria es un proceso que permiteles, se debe plantear que este factor de registrar, codificar, consolidar y almace-crecimiento tiene efectos diversos y aun nar la información de modo que, cuandocontrapuestos, según la zona cerebral se la necesita, se pueda acceder a ella yen que actúe45. Inclusive se ha hallado evocarla.diferencias conductuales con relación alsexo del roedor estudiado46. Se clasifica en dos grande tipos: Concluyendo con este aspecto del tema, se a. Memoria a corto plazo o de cortapuede decir que los antidepresivos, además duración, inmediata, operacional.de sus efectos agudos en el metabolismo b. Memoria a largo plazo o de largade las monoaminas, activarían procesos duración:de plasticidad, entre los cuales uno de losmás importantes es el fortalecimiento de b. 1. declarativa o explícita ylas redes neuronales que intervienen en b. 2. no declarativa, implícita o ins-la regulación de los estados del ánimo. trumental.Este proceso que incluye neurogénesis yeliminación neuronal selectiva, arboriza-ción y retracción de dendritas y axones, Anatomía de la memoriaformación sináptica y pruning, es espe-rable que tome cierto tiempo, lo cual es Las estructuras cerebrales que seconsistente con la latencia de acción de encuentran relacionadas íntimamentelos antidepresivos. con la memoria y el aprendizaje son los Hay observaciones que parecen incom- ganglios basales –específicamente el cuerpopatibles con la hipótesis de redes. Aunque estriado (núcleos caudado y putamen)–,la depleción de triptofano –el factor limi- la corteza cerebral (corteza prefrontal) ytante en la síntesis de serotonina– no el sistema límbico (la amígdala y el hipo-tiene influencia en el estado de ánimo campo). Este último ha sido consideradode voluntarios sanos ni en pacientes con como la estructura primordialmente T. Pereira|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 77
  • 14. involucrada con dichas funciones. En corto plazo así como la memoria a largo Revisión la década de los 50, William Scoville y plazo y la consolidación. Brenda Milner descubrieron (por acci- Los estudios de facilitación de la res- dente) que la remoción quirúrgica de una puesta monosináptica en Aplysia, un parte de los lóbulos temporales, en donde modelo celular reduccionista para la se ubica el hipocampo, podía ocasionar memoria a corto y largo plazo, han demos- que los pacientes no pudieran retener trado como mínimo tres fases diferentes nueva información de hechos o eventos a nivel temporal, conduciendo a la noción más allá de unos pocos minutos (véase el de que la memoria a largo plazo (LTM) famoso caso H.M.)1. La lesión selectiva en es una directa extensión de la memoria a el hipocampo o en las áreas de asociación corto plazo (STM)47. Esto aún queda por polimodal en la corteza temporal con las explorar en mamíferos, dada la conside- que se conecta el hipocampo –cortezas rable distancia filogenética que hay entre perirrinal y parahipocámpica– produce una invertebrados y mamíferos. clara alteración de la memoria explícita. Por tanto, los estudios con humanos y con En primer lugar, mientras que en animales de experimentación, sugieren estos últimos se ha clonado 14 subtipos que el conocimiento almacenado como de receptores 5-HT, en Aplysia se ha memoria explícita se adquiere primero a identificado 6 y solo 2 están acoplados través del procesamiento en una o más de a la proteína Gi. Además, los receptores las tres áreas de asociación polimodal de 5-HT de mamíferos y de invertebrados la corteza (las cortezas prefrontal, límbica difieren funcionalmente en lo operacional, y parietooccipitotemporal), que sintetizan transduccional y estructural. la información visual, auditiva y somática. Es pertinente citar aquí los trabajos Desde allí la información es transportada de la investigadora Noelia Weisstaub en serie a las cortezas parahipocámpica y del Nacional Institute of Mental Health perirrinal, luego a la corteza entorrinal, (NIMH), en la Universidad de Columbia, la circunvolución dentada, el hipocampo, que han mostrado que la ansiedad, en parte el subículo y finalmente de nuevo hacia al menos, está controlada por los receptores la corteza entorrinal. Desde aquí la infor- 5-HT2. Esta autora y sus colaboradores mación es devuelta hacia las cortezas del mostraron que ratones con bloqueo de parahipocampo y perirrinal, y finalmente estos receptores son menos ansiosos y de nuevo a las áreas de asociación poli- menos inhibidos en su comportamiento48. modal de la neocorteza. Sin embargo, otros comportamientos Respecto al hipocampo, afirmamos relacionados con el miedo condicionado que es vital para la memoria episódica y o la depresión, no fueron afectados. Si se declarativa. restaura esos receptores en la corteza, pero no en la subcorteza, se devuelve a Hoy por hoy, surgen importantes y los ratones un estado de ansiedad habi- oportunas preguntas acerca de la memoria, tual. Estas investigaciones sugieren que tales como cuáles son sus bases molecu- la respuesta de ansiedad es puesta en lares y farmacológicas y si la memoria marcha con la ayuda de evaluaciones de a corto plazo es un escalón hacia la de riesgo o amenaza, llevada a cabo por áreas largo plazo, o si estas dos memorias se cerebrales específicas. encuentran en paralelo o en serie. Es importante señalar que en los Investigaciones en invertebrados y mamíferos aparte del receptor 5-HT3, en humanos, muestran que el sistema que es un ligando al catión del canal, el serotoninérgico modula la memoria apágina 78|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Antidepresivos y memoria
  • 15. 5-HT1 está funcionalmente, aunque no postsináptica de los receptores 5-HT1Aexclusivamente, unido a la proteína Gi y/o del hipocampo23. RevisiónGo; mientras que los receptores 5-HT2 El agonista 5-HT1A ipsapirone deteriorólo están a la Gq; y los receptores 5-HT4, la memoria verbal en voluntarios sanos,5-HT6 y 5-HT7 están acoplados a Gs. pero mejoró la memoria verbal inmediata Ya que se ha demostrado extensa- en pacientes deprimidos47.mente que el sistema 5-HT juega un rol El receptor postsináptico 5-HT2Aclave en la consolidación de la memoria, puede encontrarse en altos niveles en lafalta describir la diferente incidencia de corteza cerebral, y en niveles intermedioslos receptores 5-HT en las memorias a en el hipocampo, núcleo accumbens ecorto y largo plazo. Existen a ese respecto hipotálamo. Parecería tener un rol en larecientes trabajos que utilizan fármacos memoria, pero su papel exacto no se haagonistas y antagonistas de estos recep- aclarado todavía51.tores, con el fin de precisar sus diferentesacciones, en cada uno de los dos tipos de En voluntarios sanos el receptor 5-HT2Amemoria49, 50. mostró desempeñar un rol en la memo- ria, por el hecho de que un polimorfismo Como vimos, la administración post- del gen que codifica este receptor, afectatraining de IRSS mejora la consolida- negativamente la memoria retardada.ción de la memoria por aumento de los Los portadores heterocigotas de estaniveles de 5-HT intersináptica, lo cual variedad, que implica una respuesta derequiere síntesis proteica y de RNAm de receptor nula, tienen una performancemúltiples receptores 5-HT. Este hecho es de memoria episódica pobre, comparadosconsistente con el hecho de que la 5-HT con los portadores de la variedad común.misma tiene afinidades variadas por sus Habría pruebas de que el receptor 5-HT2Apropios receptores. El sistema serotoni- modularía el sistema dopaminérgico. Esnérgico ejerce sus efectos directamente más: los receptores 5-HT2A y 5-HT2Co modulando otros neurotransmisores, ejercerían efectos opuestos en la libera-como la acetilcolina y el glutamato, por ción de dopamina23. Se ha encontradolo cual es posible que el aumento del tono evidencias de que los receptores 5-HT2Ade diferentes receptores durante la for- aumentan la liberación de dopamina y quemación de la memoria, afecte el proceso los 5-HT2C la inhiben. El aumento de lacognitivo. El temporal almacenamiento de dopamina ocurre en el área tegmentalinformación de la STM tiene como base ventral, que se asocia al sistema dopa-cambios en las conexiones preexistentes, minérgico mesocortical, un importantedebidos a modificaciones de los enlaces modulador de la cognición como lo es lacovalentes. working memory espacial. Por ejemplo, El receptor 5-HT1A puede ser encon- la estimulación dopaminérgica produ-trado tanto a nivel pre como postsináptico, cida por la bromocriptina, un agonistay está en altas concentraciones, tanto en el dopaminérgico, ha demostrado mejorarhipocampo como en el núcleo del rafe. En la memoria de trabajo23.animales, los agonistas y antagonistas del El trabajo de Wingen et al. muestra quereceptor 5-HT1A han mostrado producir, el pindolol, un agonista parcial 5-HT1A,respectivamente, mejoría y deterioro de la deteriora la memoria inmediata, y que lamemoria. En humanos, la administración ketanserina, un antagonista del receptorde 5-HT1A agonistas mostró deterioro 5-HT2A, deteriora la memoria espacial.de la memoria verbal inmediata y retar- Estos resultados sugieren que ambosdada, presumiblemente por estimulación T. Pereira|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 79
  • 16. tipos de receptores están envueltos en En este contexto, la memoria puede Revisión diferentes tipos de memoria23. comprenderse como la marca dejada en el cerebro, por las experiencias individuales y Por otro lado, los trabajos de Meneses49-51 por los fenómenos genéticos y epigenéticos; muestran que la formación de LTM marca que los antidepresivos modifican requiere síntesis proteica y de ARNm en mediante la neuroplasticidad. Hay una el hipocampo. La depleción de 5-HT no clara similitud entre los cambios molecu- afecta ni la LTM ni la STM. El análisis lares inducidos por diferentes causas de individual muestra que el antagonismo de neuroplasticidad: el tratamiento crónico los receptores 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, con antidepresivos o antipsicóticos, la 5-HT4 ó 5-HT6 mejora solo la LTM, mien- sensibilización a largo plazo del reflejo tras que el antagonismo de los receptores de retracción de la branquia en Aplysia, 5-HT1B mejora ambas memorias, LTM y de la muerte neuronal retardada luego y STM. Estos resultados evidencian que de un accidente isquémico7. Es paradojal, estos dos tipos de memorias funcionarían asimismo, que la electroconvulsoterapia a veces en paralelo, usando las mismas o la deprivación del sueño, tratamientos cascadas de señalización, mientras que alternativos de la depresión, causen tras- otras veces se conectarían entre sí en tornos de memoria, a la inversa que la serie. Las investigaciones sobre el sistema acción de muchos antidepresivos. serotoninérgico proveen promisorias perspectivas respecto a la posibilidad de Centraremos nuestro análisis en los desarrollar medicamentos que mejoren la antidepresivos IRSS, no solo por ser los memoria STM o la working memory. más usados en el momento actual, sino porque tienen una afinidad muy baja por los receptores muscarínicos, por lo que con Acción de los antidepresivos en este tipo de antidepresivos es posible casi la memoria descartar el efecto anticolinérgico, que contaminaría la investigación, ya que este efecto en sí mismo altera la memoria. Como se señaló, los trastornos cog- nitivos son una de las áreas más com- A continuación, un breve repaso sobre prometidas en los trastornos del ánimo. los efectos de los otros tipos de antide- Muchos antidepresivos mejoran estos presivos. trastornos, pero, en sí mismos, pueden en forma muy variable tender a causar trastornos cognitivos. IMAOS Insistimos en la falta de especificidad de estos fármacos, herramientas eficaces Inhiben la enzima monoamino-oxidasa en muchos trastornos. Este hecho permite en el sistema nervioso central, lo que formular la hipótesis de que existiría un produce un aumento de NA, serotonina mecanismo terapéutico común a todos los y dopamina en la hendidura sináptica. trastornos en los cuales los antidepresivos La mayoría de los estudios muestra son eficaces. que estos fármacos no tienen efecto en la Algunos autores hipotetizan que el memoria o que provocan su deterioro52. trastorno de memoria es central en la acción terapéutica de la medicación psi- cotrópica7.página 80|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Antidepresivos y memoria
  • 17. Antidepresivos cíclicos Estos autores documentan un hallazgo inesperado: el alto número de trabajos Revisión que muestran efectos de deterioro de la Los estudios con estos fármacos mues- memoria cuando los antidepresivos sontran que no tienen efecto en la memoria; administrados pre-training. Teniendo eno, más a menudo, la deterioran, con cuenta que estas drogas tienen una afinidadresultados más homogéneos durante la muy baja por los receptores muscarínicos,administración post-training (en inves- estos efectos deberían explicarse por sutigación animal)52. acción en otros receptores. Los primeros La mayoría de los autores está de en señalarse deberían ser los serotoninér-acuerdo en que el deterioro de la memoria gicos. Hay muchos estudios que muestrancon estos antidepresivos, se debe a sus que las neuronas serotoninérgicas jueganefectos anticolinérgicos. La explicación un rol significativo, tanto en el procesomás aceptada para este hallazgo es el rol del aprendizaje como de la memoria, perodel sistema colinérgico en el almacena- la naturaleza precisa de esta regulaciónmiento y la recuperación de la información no está clara.durante el aprendizaje. Tres estudios importantes refuerzan El receptor muscarínico es el receptor la idea de que la memoria se deterioracolinérgico dominante en el cerebro y por el aumento de la actividad serotoni-parecería estar envuelto, centralmente, nérgica:en la memoria y el aprendizaje. El bloqueo a. Microinfusiones de 8-HO-DPAT, unde este receptor causa, entre otros efectos, HT1A agonista, interfieren con la memo-el deterioro de la memoria. ria de evitación inhibitoria a corto plazo, Se ha encontrado que la administración cuando se administran en el hipocampo,aguda y crónica de desipramina aumenta y alteran la formación de la memoria ael efecto amnésico de dosis bajas de esco- largo plazo, y promueven la memoria apolamina, así como que la amitriptilina corto plazo cuando se administran en laaumenta el déficit de memoria inducido corteza entorrinal53.por escopolamina, en las ratas. b. Los IRSS aumentan la acción de la vía serotoninérgica, que suprime la actividad de las neuronas piramidales enIRSS el hipocampo54. Es un grupo de antidepresivos quetienen en común el bloqueo selectivo de c. El agonista serotoninérgico m-cloro-la recaptación de serotonina. fenilpiperazina produce un deterioro en la memoria reciente y en la memoria de Desde su introducción en el mercado, conocimiento en pacientes con Alzheimer,en la década de los 80, se han convertido y en menor grado en los controles55.en la prescripción antidepresiva de elec-ción. Su principal ventaja es su mejor En cuanto a la administración post-tolerancia y seguridad. training el hallazgo más sorprendente es la ausencia de deterioro, que era esperable Monleón et al.52 han realizado una basándose en la frecuencia con que elrevisión selectiva de la literatura, en lo mismo se encontraba en la administraciónconcerniente a los efectos de los antide- pre-training.presivos y la memoria, en la experimen-tación animal. Meneses56 evalúa que estos efectos opuestos, facilitadores o inhibitorios, se T. Pereira|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 81
  • 18. deben a la acción sobre diferentes subtipos sistema serotoninérgico es compleja; tanto Revisión de receptores 5HT. el compuesto como su metabolito ejercen efectos opuestos, inicialmente inhibiendo Por lo tanto, el trabajo de Monleón et y luego estimulando este sistema. al.52 mostraría que, dependiendo de si la administración es pre o post-training, el Venlafaxina es un inhibidor de la efecto es inhibidor o facilitador, respec- recaptación de NA y de serotonina, sin tivamente. casi afinidad por los receptores musca- rínicos. Como los antidepresivos IRSS aumentan la presencia de serotonina en cada uno Estos antidepresivos atípicos tienen un de estos subtipos de receptores, puede perfil de efectos secundarios similares a hipotetizarse que el rol de cada subtipo los IRSS, pero sin el efecto estimulante de receptor 5HT es más crucial, en un encontrado en la fluoxetina. momento dado que en otro. Parecería que los Los antidepresivos de este grupo hete- efectos de los IRSS son fase de la memoria rogéneo tienden a mejorar la memoria, dependiente, siendo inhibitorios durante con excepción de la trazodona, que parece la adquisición/consolidación (pre-training) deteriorarla. y facilitadores durante la consolidación y recuperación (post-training). El efecto positivo sobre la memoria de A modo de conclusión algunos antidepresivos se ha demostrado, contrarrestando el deterioro de la misma El deterioro de la memoria producido producido por otros agentes. La fluoxetina por algunos antidepresivos no se debe revierte el deterioro de la inhibición de exclusiva ni necesariamente, al efecto la evitación, en la rata, que produce la anticolinérgico, ya que este deterioro se ha bulbectomía olfatoria57, la hipoxia58, la encontrado con antidepresivos sin efecto escopolamina y la electroconvulsotera- anticolinérgico, en el caso de administra- pia59. ción pre-trainig, de algunos IRSS. Corresponde subrayar que los sistemas Otros antidepresivos serotoninérgico y colinérgico interactúan, de una manera compleja, en la regula- Se trata de un grupo heterogéneo de ción de las funciones de aprendizaje y antidepresivos cuya eficacia se ha repor- memoria. tado comparable a los estándares. Tienen La vía noradrenérgica tiene un rol cen- perfiles farmacológicos diferentes. tral en la modulación de estas funciones Bupropion actúa como un inhibidor superiores. dual de la recaptación de NA y dopamina, Los efectos de los antidepresivos en la y no tiene acción clínicamente significativa memoria podrían atribuirse a una combina- sobre la serotonina. ción de las propiedades neurofarmacológicas Mirtazapina se describe como un fár- de los mismos, incluyendo sus acciones maco noradrenérgico y serotoninérgico anticolinérgicas, anti-histaminérgicas, (NaSSA). serotoninérgicas y noradrenérgicas. Además, la administración de una droga Trazodona es un bloqueador seroto- selectiva directamente afecta el sistema ninérgico potente sin afinidad por los neurotransmisor, cuyas neuronas tienen receptores colinérgicos. Su acción en el receptores con afinidad por esa droga, epágina 82|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Antidepresivos y memoria
  • 19. indirectamente afecta el o los sistemas de todos los antidepresivos, a pesar deque interactúan con él. sus diferencias estructurales61. Revisión Otro factor que hace complejo el pro- Se analizó in extenso otros mecanismosblema es que la interpolación de los hallaz- cerebrales, tales como la promoción degos de la investigación a los pacientes, se la neurogénesis en el hipocampo, que sesuperpone con los síntomas cognitivos que han postulado como centrales respecto ala propia depresión provoca en ellos. la mejoría de la memoria que producen los antidepresivos. Hay pocos estudios que muestren losefectos de la administración crónica de Si consideramos que la neurogénesisantidepresivos. Algunos de ellos revelan subyace al fenómeno de potenciaciónsignificativos efectos en la memoria. a largo plazo (LTP) y al aprendizaje, podría afirmarse que los antidepresivos Se ha encontrado falta de tolerancia, únicamente potencian la memoria. Elhecho que podría significar que la influen- deterioro de la misma podría, empero,cia de los antidepresivos en la memoria es ser interpretado como la extinción deindependiente de los efectos secundarios conductas aprendidas con anterioridad,o adversos de ellos, ya que la tolerancia a que resultan incompatibles con las recien-estos efectos suele desarrollarse cuando temente aprendidas62.la administración es crónica. El rol de los antidepresivos podría ser Consideramos que el cerebro está el impedimento de memorias viejas a favorconformado por una variedad de sistemas de las nuevas, a favor de lo cual está elneurales, cada uno de los cuales está hecho de que el fenómeno de la extinciónformado por partes que trabajan juntas, necesita síntesis proteica63.enfocadas a la producción de las típicasconductas de la especie. Por ejemplo, el Como se planteó, depresión y atrofiasistema neural de la agresión en los ratones, del hipocampo se asocian. La atrofiaha sido bien definido60.Otros sistemas no hipocampal se asocia a múltiples esta-son todavía bien comprendidos, como, por dos psicopatológicos y, muy importante,ejemplo, los que trabajan para desarro- también, al envejecimiento. De ahí que sellar estados mentales complejos, como el postula que combatir esta atrofia podráestado de ánimo. Estos sistemas, si bien ser en el futuro un target de acción de losson heredados, pueden expresar en cada nuevos antidepresivos64.sujeto diferencias individuales. Cada sistema varía en su sensibilidad.Estas diferencias individuales y oscilacio-nes, pueden interpretarse como memoria.Podría decirse que cada sistema neuronal Agradecimientotiene su propia memoria, y los antidepre-sivos parecerían modificar la memoria decada uno de ellos7. Agradecemos especialmente a los inves- tigadores Santiago Monleón, Andrés Parra, Recientemente se ha sugerido que Alfredo Meneses y Eero Castrén, que sonla inhibición de la función de la vía de citados profusamente en el texto y que nosseñalamiento del NMDA (N-methyl-D- enviaron sus trabajos originales.aspartato) –Ca++-NOS (óxido-nítrico-sintasa), es una de las acciones comunes T. Pereira|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 83
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