Los antidepresivos y su efecto en la memoria

Rev Psiquiatr Urug 2008;72(1):65-87

Antidepresivos y memoria
Revisión

Resumen Abstract Autora
Cada vez más la depresión se conceptualiza como una Depression is regarded more and more as a systemic, Teresa Pereira
enfermedad sistémica, crónica, a menudo recurrente chronic, often recurrent (showing typically a phasic
(típicamente con un curso fásico) e incapacitante. course) and disabling illness. Médico Psiquiatra. Ex Profesora
Esta enfermedad suele acompañarse de bien docu- This illness is often seen with concurrent well-doc- Adjunta de Clínica Psiquiátrica.
mentados trastornos cognitivos. La eficacia terapéutica umented cognitive disorders. Some antidepressant Facultad de Medicina. Universidad
de algunos fármacos antidepresivos incluye la mejoría drugs convey the improvement of those cognitive de la República. Uruguay. Máster en
Psiconeurofarmacología. Universidad
de dichos trastornos cognitivos, mientras que otros disorders within their array of therapeutic effects, Favaloro. Argentina.
parecen producirlos. while others seem to produce them.
En el presente trabajo se revisa la relación entre Our aim is to review the relationship between the
el mecanismo de acción de los antidepresivos y su mechanism of action of antidepressants and their
efecto sobre la memoria. effect on memory.
En la bibliografía se encontró que un probable nexo In bibliographic references, we came across a probable Correspondencia:
entre los antidepresivos y la memoria, podría ser hallado link between antidepressants and memory that could tpereira@adinet.com.uy
en el hipocampo, ya que este juega un rol crítico en be found in the hippocampus, on the one hand, due
el aprendizaje y la memoria; a su vez, la depresión to the critical role it plays in learning and memory
y la atrofia del hipocampo se relacionan. processes, and, on the other hand, because depres-
La magnitud de dicha atrofia (próxima al 20% en sion is related to hippocampal atrophy.
algunos reportes) ayudaría a explicar algo de los The magnitude of such an atrophy (near 20% in
bien conocidos déficits cognitivos que acompañan some reports), would contribute to the explanation
la depresión. of part of the well-known cognitive deficits that come
¿Pero esta atrofia es el resultado de la depresión o with depression.
la precede? But is this atrophy result of depression or does it
A su vez, el aumento de la neurogénesis ocurrido precede depression, instead?
durante el tratamiento crónico con antidepresivos, se At its turn, enhanced neurogenesis occurring during
correlaciona con los efectos conductuales producidos chronic antidepressant treatment is correlated with
por estos fármacos. behavioral effects of these drugs.
Pese a que algunos trabajos muestran que los antidepre- Despite the fact that some papers show that antide-
sivos aumentan el turnover neuronal y los contactos pressants increase neuronal turnover and synaptic
sinápticos en el giro dentado, el mecanismo por el contacts in the dentate gyrus, the mechanism by
cual los antidepresivos aumentan la neurogénesis which antidepressants enhance neurogenesis is
hipocampal no se conoce. unknown.
Otros estudios han llevado a plantear la posibilidad Other studies have suggested that the effect of anti-
de que el efecto de los antidepresivos en la memoria depressants on memory would be the core of their
sea central en su acción terapéutica. therapeutic effect.
Asimismo, la actual hipótesis de redes de la depresión Likewise, the current hypothesis of depression
tiene su mejor evidencia en la observación de que networks has its best evidence in the observation
los antidepresivos aumentan la producción de nuevas that antidepressants increase the production of new
neuronas en el hipocampo de roedores. neurons at rodents’ hippocampus.
Acerca de la relación entre estado de ánimo, cog- To sum up, there are still many questions left regard-
nición y acciones de los antidepresivos, quedan aún ing the relationships between affect, cognition and
muchos interrogantes. antidepressants’ actions.

Palabras clave Key words

Acciones de los antidepresivos Antidepressants’ actions
Atrofia del hipocampo Hippocampus atrophy
Neurogénesis Neurogenesis
Plasticidad molecular Molecular plasticity

T. Pereira|Revista de Psiquiatría del Uruguay|Volumen 72 Nº 1 Agosto 2008|página 65

Los antidepresivos y la memoria El presente estudio revisa diversas
Revisión investigaciones centradas en el entre-
cruzamiento de los hallazgos que pueden
Sepan que olvidar lo malo relacionar trastorno depresivo y altera-
también es tener memoria. ciones de la memoria. Dado el enorme
Martín Fierro volumen de información hallado, este
trabajo se plantea como un acercamiento
primario al tema, máxime cuando hay
Los antidepresivos son una de las medi- en la actualidad trabajos en curso, cuyos
caciones más prescriptas en el mundo. No resultados tendrán influencia en futuras
solo por la alta incidencia de los trastornos conclusiones2.
del ánimo (incidencia de la depresión Por otra parte, la mayoría de trabajos
hasta en el 5% de la población mundial), centrados en el tema corresponde a la
sino también por su eficacia en otras experimentación animal, y son mucho
patologías muy frecuentes, como son los menos frecuentes las investigaciones en
trastornos de ansiedad, el dolor crónico, el ser humano.
las adicciones a drogas y la enuresis.
Se realizó la búsqueda bibliográfica,
La comprobación clínica de la frecuente tanto en la base de datos Medline como
asociación entre trastornos del ánimo y en Embase, usando los términos antide-
trastornos cognitivos, hace que nos pre- presivos inhibidores de la recaptación
guntemos cuál o cuáles son los factores de serotonina, memoria e hipocampo, en
implicados en común. el período comprendido entre los años
Además, la mejoría que se observa 2003 y 2008.
con el tratamiento antidepresivo, espe- Del total de 170 citas obtenidas, selec-
cialmente con algunos antidepresivos del cionamos 70 artículos, algunos de cuyos
tipo inhibidores selectivos de la recapta- originales se pudo conseguir gracias a
ción de serotonina (IRSS), mejoría que la amabilidad de los propios autores. Se
resulta en paralelo tanto del ánimo como hizo además una búsqueda manual de
de los trastornos de memoria asociados bibliografía, completando algunos datos
(aunque algunos trabajos muestran que con artículos publicados anteriormente.
hay diferencias temporales en estas dos
recuperaciones), impone el estudio de los
efectos de estos fármacos, en todos los Hipótesis de las causas por las
niveles posibles, para elucidar los factores cuales la depresión produce deterioro
que podrían explicar esta doble eficacia. neurocognitivo
Revisando la bibliografía encontramos
en el hipocampo un posible nexo entre Por lo menos tres teorías adscriben un
ambos trastornos. Esta estructura tiene patrón específico a la neuropsicología de
un rol protagónico en la memoria y es, al la depresión.
mismo tiempo, un blanco de la acción de
los antidepresivos. Es una de las regio- Una es la hipótesis del esfuerzo, que
nes cerebrales más ricas en receptores establece que la performance de las tareas
serotoninérgicos. que requieren un gran esfuerzo, está des-
proporcionadamente deteriorada en los
Asimismo, se ha reportado anoma- pacientes deprimidos, comparada con la
lías estructurales del hipocampo en la performance de las tareas automáticas3.
depresión1.

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La segunda, la hipótesis de la veloci- Las cascadas bioquímicas implicadas
dad cognitiva, establece que la depresión durante el almacenamiento de la memo- Revisión
se caracteriza por un enlentecimiento ria han sido estudiadas y tienen varios
cognitivo, el cual debería estar en la raíz elementos en común con las inducidas
de todos los deterioros cognitivos. Las por los antidepresivos (Figura 1).
investigaciones muestran que las funciones
cognitivas en los pacientes deprimidos se Figura 1
caracterizan por una disminución de la
velocidad del procesamiento de la infor-
mación. Las investigaciones que abogan 5HT 5HT
NE Gs ADC Gs ADC
a favor de esta hipótesis, tienden a negar
la hipótesis del esfuerzo, aunque ambas
podrían no ser excluyentes3. cAMP cAMP

La tercera hipótesis es que el deterioro Acciones Tróficas Acciones Tróficas
de las funciones del control ejecutivo, PKA PKA

es central en la neurocognición de los
pacientes deprimidos3. CREB CREB
BDNF BDNF
Sin embargo, hay autores que prefieren
no adherir a ninguna de estas tres hipótesis
y declaran que los pacientes deprimidos A. Antidepresivos C. Memoria
sufren de un deterioro cognitivo difuso,
Modelos desplegando la acción de varios eventos
ya que sus testados muestran una per- de la cascada de señalización de la transducción
formance heterogénea, sin un patrón de del AMPc.
disfunción coherente3. A) Tratamiento crónico con antidepresivos, que
inhibe la recaptación de 5HT (serotonina) y NE
(noradrenalina).

Biología molecular y aspectos C) Aprendizaje y memoria, especialmente sensibi-
lización a largo plazo del componente monosináptico
estructurales en común entre la acción del reflejo de retirada branquial en Aplysia, donde la
antidepresiva y la memoria liberación de 5HT desde neuronas moduladoras es
un escalón clave (tomado de Monleón).

En estos últimos años el grupo de Duman
ha comenzado a esclarecer las cascadas Sin embargo, esta relación no es espe-
químicas intracelulares disparadas por el cífica, porque algunos de los pasos que se
acoplamiento de los antidepresivos a sus muestran en la figura se repiten en otros
receptores de membrana4. fenómenos de plasticidad.
Los antidepresivos, en áreas específicas Una observación simplista de la simi-
del cerebro, regulan en más la expresión litud entre las cascadas producidas por
y función del AMP cíclico en respuesta los antidepresivos, y por la adquisición y
a la proteína CREB (cAMP response consolidación de la memoria, podría llevar
element binding protein), un factor de a argumentar que los antidepresivos, a
transcripción que media muchas de las pesar de deteriorar la memoria a veces,
acciones de la cascada del AMPc en la podrían en realidad favorecerla. Teniendo
expresión genética. en cuenta que la administración crónica
de antidepresivos aumenta la neurogé-
La sobre-expresión de CREB en el giro
nesis6, y que este fenómeno subyace en
dentado produce un efecto antidepresivo
la potenciación a largo plazo (LTP) y el
en los modelos animales de depresión5.


aprendizaje, podría argumentarse que diferencias entre grupos de pacientes
Revisión los antidepresivos tenderían a aumentar deprimidos y sujetos control.
la memoria. Esta hipótesis podría soste-
Estas discrepancias podrían deberse a
nerse si consideramos que la extinción de
diferencias metodológicas en los trabajos.
conductas aprendidas parecería derivar
Entre ellas, los reportes negativos se aso-
del aprendizaje de nuevas conductas no
cian con baja resolución en la resonancia
compatibles con las anteriores; de hecho,
magnética. Algunos estudios reportan
la extinción requiere síntesis proteica.
hallazgos negativos para el complejo
(Como parece haberlo intuido Martín
amígdala-hipocampo usando metodolo-
Fierro, en la cita que reproducimos).
gía que no separa estas dos estructuras.
Podría ser el caso de que el rol de los La selección clínica de los sujetos puede
antidepresivos fuera deteriorar memorias también contribuir a las discrepancias.
viejas para favorecer las nuevas7. Muchos de estos estudios mezclan grupos
de pacientes de comienzo temprano con
Al revisar la bibliografía encontramos
pacientes de comienzo tardío de la depre-
un obstáculo: la ausencia de estudios
sión, las que podrían tener diferentes
sistemáticos acerca de los efectos de los
etiologías1.
antidepresivos en la memoria, quizás
porque la depresión se ha unido siempre Algunos estudios –no todos– excluyen
al ánimo, al aprendizaje, a la memoria y sujetos con otras enfermedades físicas
en general, a la cognición. y consumo actual o pasado de alcohol o
drogas.
También ha sido un obstáculo en la
profundización de estas investigaciones, el En suma, en la mayoría de los estudios
hecho de que se ha considerado la acción que evalúan depresiones severas en sujetos
deteriorante de la memoria como un efecto unipolares y usan altas resoluciones de
adverso de los antidepresivos8. resonancia magnética, la depresión está
asociada con la atrofia del hipocampo,
Numerosos estudios que examinan el
en rangos que van del 8% al 19%. La
volumen del hipocampo en la depresión,
significación y el origen de la disminución
encuentran su significativa reducción9-15.
del volumen del hipocampo, no han sido
En algunas investigaciones el volumen
demostrados. Se ha reportado un inte-
desaparecido parece tener un significado
resante hallazgo de pérdida glial, en un
funcional, asociando la sintomatología
reciente estudio post mórtem17, en el giro
depresiva con las fallas en la memoria
dentado del hipocampo y de la amígdala
declarativa.
en la depresión mayor.
Sin embargo, los datos son contradic-
En caso de que la disminución de
torios. En un reciente meta-análisis sobre
volumen se acompañara de pérdida de
estos trabajos, algunos autores plantean
neuronas, ¿cuál sería su mecanismo?
que la correlación más probada sería entre
Se ha propuesto que la disfunción del
depresión y reducción del volumen de la
eje hipotálamo-pituito-adrenal (HPA)
amígdala y no del hipocampo13. Un estu-
provoca episodios repetidos de hipercorti-
dio10 encuentra atrofia del hipocampo en
solemia, la cual podría provocar aumento
pacientes con depresión crónica, pero no
de la vulnerabilidad a la neurotoxicidad
en pacientes con depresión en remisión.
por glutamato, reducción de factores
Vakili et al.16 observaron correlación entre
neurotróficos ante el estrés, y reducción
la severidad de la depresión y el volumen
de la neurogénesis frente al estrés. Un
del hipocampo, aunque no encontraron
mecanismo que puede dar cuenta de esta


pérdida volumétrica es que estos núcleos parte, por la modulación de la neurotrans-
tienen altas concentraciones de receptores misión monoaminérgica; sin embargo, Revisión
glutamatérgicos que podrían mediar la menos conocida es la alteración de esta
neurotoxicidad18. Algunos estudios encuen- neurotransmisión en la depresión.
tran una relación inversa entre el tiempo
que el paciente ha estado deprimido y el
volumen del hipocampo, lo que sugeriría Repasemos algunos hallazgos actua-
una relación causal en el trastorno depre- lizados.
sivo recurrente12. Otro estudio muestra a. Noradrenalina
una correlación entre los altos niveles
de cortisol y la magnitud de la reducción Acerca de la relación neurobiológica
volumétrica del hipocampo19. entre la noradrenalina (NA) y el estado
de ánimo se conoce poco. La mayor parte
Según un concepto recientemente de la NA en el cerebro proviene de los
desarrollado, dado que el estrés induce cuerpos neuronales del Locus Ceruleus
inhibición de la neurogénesis también (LC). Las proyecciones de estas neuro-
podría explicar la relación entre depresión nas son difusas y superpuestas en las
y reducción volumétrica. Si la depresión áreas cerebrales que inervan. Una de
inhibe la neurogénesis, se podría de este las regiones más densamente inervadas
modo explicar la pérdida de volumen en el por el LC es el sistema límbico, que
hipocampo. Esto sería así si la neurogénesis incluye la amígdala y el hipocampo. El
implicara una importante contribución LC forma parte del Sistema Reticular
al volumen hipocámpico, lo cual no está Ascendente y sus neuronas poseen
comprobado. una actividad marcapasos tónica. Esta
¿Qué sucede en la depresión de comienzo actividad se eleva durante los estados
tardío? En parte porque hay un aumento de arousal y por el contrario, dismi-
de la comorbilidad con la edad, los pacien- nuye durante el sueño, siendo nula en
tes con depresión de comienzo tardío la fase REM. El LC se activa mucho
tienen un aumento de la prevalencia de durante el estrés, contribuyendo al
alteraciones estructurales en el cerebro, estado de alerta del organismo. Dadas
comparados con los de comienzo temprano. las extensas áreas inervadas por el LC,
Tanto la tomografía como la resonancia la neurotransmisión noradrenérgica se
magnética muestran atrofia difusa cortical encuentra en una posición ideal para
y subcortical. modular globalmente las funciones
cerebrales y también para modular
Enfermedades neurológicas asociadas
las otras monoaminas. Estudios post
con atrofia cortical y subcortical se acom-
mórtem han mostrado en pacientes
pañan con inusuales tasas de depresión,
psiquiátricos con depresión mayor,
incluyendo la enfermedad de Hunting-
complejas alteraciones en el LC20. El
ton, accidentes vasculares, Alzheimer y
LC inerva otros núcleos monoaminér-
enfermedad de Parkinson.
gicos, especialmente serotoninérgicos
(rafe) y dopaminérgicos (área tegmental
ventral).
Alteraciones de la neurotransmisión
en la depresión y la memoria
b. Serotonina
Es sabido que los antidepresivos pro- El déficit serotoninérgico está a menudo
ducen su efecto terapéutico, al menos en –no siempre– asociado a la depresión.


El hipocampo está densamente iner- centrales de la depresión, tales como
Revisión vado por el rafe medial. En el momento la dificultad en experimentar placer
actual, hay discusiones acerca de si en (anhedonia), la desmotivación y el
los pacientes deprimidos hay menor retardo psicomotor21.
número de neuronas serotoninérgicas
Estudios anatómicos, electrofisiológicos
o si se trata de una disfunción de las
y neuroquímicos muestran diversas
mismas. Obviamente, la eficacia de
y recíprocas vías de conexión entre
muchos antidepresivos se basa en su
el sistema límbico y la corteza con
capacidad de aumentar la serotonina.
núcleos cerebrales dopaminérgicos.
La inhibición de la recaptación de
Estudios preclínicos señalan que el
serotonina puede provocar inhibición
efecto antidepresivo implica un aumento
del transportador, desensibilización de
de la actividad dopaminérgica meso-
los autorreceptores 5HT1A o aumento
límbica.
de la sensibilidad de 5HT receptores
postsinápticos.
Memoria y serotonina
c. Dopamina
A su vez, la relación entre la función
Desde que se descubrió que los anti-
memoria y el sistema serotoninérgico
depresivos tricíclicos pueden inhibir
ha sido ampliamente demostrada. La
la recaptación de dopamina in vitro y
depleción aguda de triptofano mostró
que este aumento de la actividad dopa-
reducir la consolidación de la memoria
minérgica tiene eficacia antidepresiva,
en varios estudios.
existe interés en el rol potencial de la
dopamina en la patofisiología de la Las investigaciones con administración
depresión. aguda o crónica con IRSS, que aumentan
los niveles de 5-HT, han mostrado efectos
Niveles bajos de ácido homovanílico
negativos22, neutros23 o positivos24, sobre
(HVA), un metabolito de la dopamina,
la consolidación de la memoria. Otras
se encontraron en el líquido cefalorra-
drogas como, por ejemplo, la metilen-
quídeo de pacientes con depresión, así
dioximetanfetamina (MDMA), mostraron
como también se ha inducido síntomas
deteriorar la performance de la memoria
depresivos con antagonistas dopami-
verbal y espacial, durante la intoxicación24,
nérgicos21.
cuando los niveles de 5-HT están altos, pero
En contraste, los agentes que poten- también durante la abstinencia, cuando
cian la transmisión dopaminérgica, al los niveles de 5-HT están bajos25.
menos en parte, como el bupropion, la
Por ello se ha propuesto que la relación
nomifensina y el amineptine, tienen
entre la función de la memoria y la sero-
efectos antidepresivos en humanos.
tonina debe ser mediada por mecanismos
Dado que la dopamina está íntimamente alternativos como los implicados en la
envuelta en las conductas motivacio- activación de diferentes receptores, más
nales y en la afectivas, estos hallazgos que simplemente por la disponibilidad
sugerirían que una deficiencia de la sináptica de serotonina23. Profundizaremos
dopamina mesolímbica y/o mesocor- en estos aspectos más adelante.
tical, podría ser una candidata impor-
tante en la etiología de los síntomas


Cambios en la plasticidad molecular, la depleción de triptofano en la dieta, que
redes neuronales y fenómenos tróficos decrece significativamente la concentración Revisión
como base del trastorno depresivo de serotonina cerebral, no produce más
que una leve disforia en los voluntarios
sanos y no tiene influencia en el estado
La hipótesis química de la depresión de ánimo en pacientes con depresión
sugiere que los desórdenes anímicos son sin tratamiento. Más importante aun,
causados por un disbalance químico en el aunque los efectos de los antidepresivos
cerebro, que puede ser corregido con los sobre el metabolismo de las monoaminas
antidepresivos (Figura 2). Sin embargo, se se observan inmediatamente luego de su
reconoció temprano en muchas investiga- administración, típicamente son necesarias
ciones el conflicto de una asociación simple varias semanas de tratamiento continuado
entre las concentraciones de monoaminas para que la respuesta clínica aparezca.
en el cerebro y la depresión. Por ejemplo,

Figura 2 | La hipótesis química de la depresión.

Depresión

5 HT Glutamato
BDNF
NA Cortisol Antidepresivos
BDNF NMDA
TRKE
TRKE
p

p

Litio
Ca2
GR

AKT GSK3 ROS
Capacidad
energética

p
BAD
Neuroplasticidad y TRKE
BDNF

BCL X TRKE
resiliencia celular
p

ROS
Ca2+ BCL2
Ras
GTP
Citocromo
Mitocondrio
CREB RAF

BCL2
Litio RSK2 MEK

ERK
Litio VPA
Falla de la señal de
neuroplasticidad

Repetición de espisodio Insuficiencia cerebrovascular
Factores genéticos y del desarrollo progresión de la enfermedad

Las vías intracelulares que están afectadas en los trastornos del humor y por los antidepresivos. AKT: protein kinase B; BAD, BCL-
associated death promoter; BCL-2, B-cell leukaemia/lymphoma 2; BCL-X, BCL2- like protein 1; BDNF:brain-derived neurotrophic
factor; CREB, cyclic AMP responsive element binding protein; ERK, mitogen activated protein kinase 1; GR glucocorticoid receptor,
GSK3 glycogen synthase kinase 3; MEK, ERK kinase; VPA, valproate; NA, noradrenaline; P phosphate; RAF, RAF-proto-oncogene;
,
ROS, reactive oxygen species; Ras GTP Ras GTPase-activating protein; RSk2, ribosomal protein S6 kinase polypeptide 3; TRKB,
,
neurotrophic tyrosine kinase receptor typo B; 5-HT, 5-hydroxytryptamine (serotonin). Adapted, with permission, from REF. 6 (2001)
Mac Millan magazines Ltd.


Este retardo pronto sugirió que cambios plazo, producen cambios adaptativos en
Revisión lentos, neuroquímicos y estructurales, los receptores monoaminérgicos y en su
tenían lugar en las áreas límbicas que eran acoplamiento a la señal de transducción
blanco de proyecciones monoaminérgicas intracelular, ha provocado un giro en el
y sitio de acción de los antidepresivos. eje de las nuevas investigaciones, focali-
Además, el estrés, un factor ambiental zadas actualmente en los efectos a largo
capaz de producir depresión, causa muerte plazo de los antidepresivos, tales como su
celular, reducción dendrítica y disminu- acción en las concentraciones de neuro-
ción de neurotrofinas en el hipocampo, péptidos del tipo factores de crecimiento
tanto como reducción de la neurogénesis y sus receptores, y en las moléculas de
granular en el hipocampo14, 25. señalización molecular. Como resultado
de este desarrollo, la hipótesis monoami-
Aunque no está claro todavía cómo
nérgica evolucionó hacia lo que podría
estos eventos contribuyen a la patogénesis
ser llamado una hipótesis de “plasticidad
de la depresión, la reciente observación
molecular” de la depresión (Figura 3). Esta
de que la neurogénesis en el hipocampo
hipótesis presupone que los desórdenes
disminuye con el estrés y aumenta con
anímicos son producidos por cambios a
el tratamiento antidepresivo crónico26,
largo plazo en la síntesis o actividad de
sugiere que este proceso está relacionado
moléculas cerebrales y que la función de
tanto con la patogénesis como con el tra-
los antidepresivos es contrarrestar estos
tamiento de la depresión26-28.
cambios moleculares. Por lo tanto, se
En experimentación animal se encontró comienza a buscar genes que estén más o
que la neurogénesis en el ratón adulto menos expresados en la depresión, o por
estaría primariamente confinada a dos el tratamiento antidepresivo, en espera
áreas discretas: la zona subventricular y de que las moléculas reguladas por esos
la zona subgranular del giro dentado26. genes puedan ser usadas como blancos de
El descubrimiento de que los efectos nuevos fármacos antidepresivos.
del tratamiento antidepresivo a largo

Figura 3 | Hipótesis monoaminérgica de los trastornos del humor

a b c
Presináptico

Postsináptico

a) En el cerebro normal, las monoaminas son liberadas y se unen a los receptores de la neurona postsináptica.
La transmisión es terminada por la recaptación del transmisor.
b) En la depresión, la concentración disminuida de la monoamina en los sitios postsinápticos produce el trastorno
del humor.
c) El bloqueo de los sitios de recaptación, incrementa la concentración de los neurotransmisiores monoaminérgicos
disponibles en los receptores y restablece el humor.


Observaciones recientes han propuesto y comprensible excitación entre los neu-
una hipótesis de redes (las redes implican rofarmacólogos. Revisión
la neurotransmisión y tienen una base
En el hipocampo de roedores que han
molecular), para explicar el efecto de
recibido antidepresivos, la eliminación de
los antidepresivos. Esta nueva hipótesis
neuronas mediante muerte celular por
propone que en la depresión el problema
apoptosis es directamente proporcional
subyacente se encuentra en la comunicación
al aumento de la neurogénesis. Este
neuronal, y que los antidepresivos trabajan
efecto podría ser funcionalmente similar
mejorando el proceso de información en
a la sobreproducción de neuronas que
las redes neuronales afectadas.
ocurre durante el desarrollo de nervios
De acuerdo con esta perspectiva, los del sistema nervioso periférico e indica-
antidepresivos inician un proceso de ría que los antidepresivos facilitarían y
“auto-reparación”, por el cual un cambio optimizarían la conectividad neuronal, al
plástico de las redes neuronales y de la aumentar la disponibilidad de neuronas a
química de la neurotransmisión, en forma seleccionar para mecanismos dependientes
indisoluble, coopera y lleva gradualmente de actividad.
a la recuperación anímica.
Usando métodos radiológicos se ha
Un trabajo reciente muestra que la demostrado que, bloqueando la neuro-
reducción del tamaño del hipocampo génesis en el hipocampo, se impide los
es particularmente común en pacientes efectos de los antidepresivos.
deprimidos que sufrieron un trauma
A su vez, a un nivel más sutil, los antide-
infantil27, lo que podría indicar que el
presivos favorecerían el crecimiento de los
estrés severo en un período crítico del
conos axónicos y de dendritas, sosteniendo
desarrollo, podría tener efectos perdurables
la maduración morfológica de las neuronas
en la morfología del cerebro. Estos datos
recién nacidas. Estos datos sugieren que,
sostienen la hipótesis de que los trastornos
además de su bien establecida función
del ánimo están asociados al compromiso
de aumentar el turnover neuronal en el
de cruciales redes neuronales, y que la
giro dentado, los antidepresivos también
acción de los antidepresivos consistiría en
estimularían el turnover de ramas axo-
reorganizar morfológica y fisiológicamente
nales y de contactos sinápticos, y de este
las redes neuronales afectadas. Aun más,
modo proveerían más material para la
los estudios imagenológicos y genéticos
selección actividad-dependiente. Nótese
están comenzando a dilucidar qué estruc-
que el aumento del turnover sináptico
turas neurales están comprometidas en
conduciría a una significativa reorgani-
las diferentes patologías y qué circuitos
zación de la conectividad neuronal, sin
pueden ser blancos centrales para el éxito
un cambio neto en el número de sinapsis.
de los medicamentos.
Desafortunadamente, es difícil cuantificar
Las neuronas generadas nuevamente el turnover sináptico in vivo.
se van diferenciando con el tiempo, y están
Uno de los mecanismos por los que
bastante maduras como para participar
los antidepresivos podrían aumentar la
en los procesos de información, recién
plasticidad de las conexiones sinápticas
varias semanas después de su nacimiento,
en el hipocampo y en la corteza, es la
en el hipocampo del roedor adulto29. El
activación de factores neurotróficos. Los
hecho de que este tiempo se corresponde
antidepresivos y la electroconvulsoterapia
con la latencia en el efecto clínico de los
aumentan la expresión y la señalización
antidepresivos, ha producido una enorme
del factor neurotrófico derivado del cere-


bro (BDNF), tanto en el hipocampo como el cerebro adulto, con mecanismos de
Revisión en la corteza y la inyección de BDNF en actividad-dependiente33, volvemos a encon-
el cerebro o la sobre-expresión de sus trar puntos comunes entre el efecto de
receptores en ratones transgénicos pro- los antidepresivos y la memoria, que es
duce respuestas conductuales similares a el tema que nos interesa subrayar.
aquellas encontradas luego del tratamiento
Varias líneas de evidencias convergen-
con antidepresivos30.
tes sugieren que el BDNF y su receptor
Varias líneas de investigación sugieren tirosina-kinasa-trkB- juegan un rol cen-
que el sistema de señalización AMPc inter- tral en el mecanismo de acción de los
viene en la acción de los antidepresivos. antidepresivos. Tanto la administración
Hay aumento de los fosforilatos de seña- repetida de estos fármacos como la elec-
lización del AMPc y activación del factor troconvulsoterapia aumentan los niveles
de transcripción CREB, el cual estimula de RNAm de BDNF en el hipocampo y
la transcripción de genes respondedores la corteza de roedores, y hay evidencias
al AMPc. CREB RNAm es inducido por de que los antidepresivos aumentan el
antidepresivos, y la expresión de CREB BDNF en el cerebro humano29. Además,
en el hipocampo produce un tipo de los antidepresivos inducen la expresión
respuestas conductuales similares a las y la activación del receptor trkB en el
producidas por los antidepresivos7. Los hipocampo y la corteza del ratón30. La
niveles de CREB RNAm y de fosforilación infusión de BDNF en el hipocampo o en
están reducidos en muestras cerebrales regiones cerebrales medias y la sobre-
post mórtem de pacientes deprimidos31, 32. expresión de trkB en neuronas, tienen
Sin embargo, los ratones con déficit de efectos conductuales similares a los de
CREB muestran una respuesta conductual los antidepresivos29.
normal a los antidepresivos, lo cual indica
Los antidepresivos no producen sus
que estos efectos conductuales podrían no
efectos en ratones transgénicos con nive-
requerir actividad CREB28. Se encontró
les reducidos de BDNF o reducción de
que los antidepresivos fallan en aumentar
la señalización trkB, lo que indica que
los niveles de BDNF RNAm en ratones
la liberación de BDNF y la señalización
con knock-out CREB. Sin embargo, no
trkB son necesarias, aunque no solamente
solo el CREB activa la producción de
suficientes, para los efectos conductuales
BDNF, sino que el BDNF también induce
de los antidepresivos34.
la fosforilación de CREB. Por tanto, estas
dos moléculas clave forman un circuito Si bien falta precisar cómo se produ-
de mutua activación (feed-back positivo), cen estos efectos, las observaciones son
que parecería ser crítico en los efectos categóricas en cuanto a que los efectos
neurotróficos de los antidepresivos. tróficos mediados por el BDNF jugarían
un rol clave en la elevación del estado
En el cerebro, la expresión y la libe-
de ánimo.
ración del BDNF están reguladas por la
actividad neuronal, y el BDNF ha sido Los antidepresivos inducen cambios
implicado como un actor central en el rápidos en la señalización del BDNF, ya
proceso de selección actividad-dependiente que la autofosforilación del trkB en la
de conexiones neuronales durante la corteza prefrontal del ratón se produce
maduración cerebral29. dentro de los 30 minutos siguientes a
una sola inyección de antidepresivos34; el
Dado que el BDNF juega un rol cen-
nivel de RNAm de BDNF en el hipocampo
tral en el aprendizaje y la memoria en


aumenta casi instantáneamente luego el hipocampo. Además, el estrés, que ha
del electroshock y dos días después de la sido extensamente usado en los modelos Revisión
administración diaria de antidepresivos34, animales de depresión, reduce la neuro-
y una inyección aislada de BDNF en el génesis y produce cambios atróficos de
hipocampo produce efectos conductuales las fibras musgosas y del árbol dendrítico
similares a los de los antidepresivos durante de las neuronas piramidales de CA3,
tres días35. La inyección de neurotrofina indicando compromiso de la transmisión
3 (NT3) en el hipocampo produce efectos sináptica en esta crítica área cerebral38, 39.
conductuales similares al BDNF, pero la La reducción del volumen hipocámpico
respuesta conductual a los antidepresivos no parece ser producida por aumento
es normal en ratones heterocigotos con de pérdida neuronal, hecho que podría
bloqueo NT3, mientras que los heteroci- sugerir que los trastornos del ánimo se
gotos con bloqueo BDNF son insensibles caracterizan por atrofia y no por muerte
a los antidepresivos, indicando que la neuronal. Como el árbol dendrítico y los
activación trkB (que se estimula por NT3) contactos sinápticos, más que los cuer-
media los efectos antidepresivos de las pos neuronales, ocupan la mayoría de la
neurotrofinas34. Debemos tener presente corteza mamilar, la atrofia neuronal sin
que solamente se ha investigado el rol de pérdida celular sugeriría que lo que está
algunos de estos factores neurotróficos y reducido en los trastornos del ánimo, es la
que varias y diferentes familias de facto- conectividad neuronal. Y como la actividad
res, además de las neurotrofinas, están neuronal es necesaria para la formación
activas en el cerebro adulto29. y mantenimiento de las sinapsis, no está
claro si la reducción de la actividad es la
Evidencias recientes implican a las
causa o la consecuencia de la falla de la
neurotrofinas en el mecanismo de acción
conectividad.
de los antidepresivos y en la patofisiología
de los trastornos del ánimo. El estrés cró- El tratamiento antidepresivo parecería
nico y la deprivación materna temprana proteger contra la pérdida de volumen
reducen los niveles del ARNm del BDNF, hipocampal y hay evidencias de que el
en el hipocampo del ratón, y el efecto del tratamiento exitoso puede llevar a la
estrés puede ser contrarrestado por los recuperación, al menos parcial, de los
antidepresivos36, 37. cambios morfológicos. El tratamiento
antidepresivo previene la atrofia del
¿Cuáles son los efectos tróficos del
hipocampo del ratón, producida por estrés
tratamiento antidepresivo? Nuevas inves-
o por bulbectomía del área olfatoria, un
tigaciones sugieren que en la depresión
modelo experimental de depresión40, 41.
hay un compromiso de la comunicación
neuronal y que los antidepresivos pueden Todos estos datos sostendrían la hipó-
prevenir o restaurar los déficits estructu- tesis señalada de que las acciones clínicas
rales o funcionales de la enfermedad29. de los antidepresivos implican respuestas
morfológicas y tróficas en conexiones
En cuanto a las alteraciones image-
neuronales específicas.
nológicas cerebrales, parecería que estas
alteraciones morfológicas se desarrollan El hecho de que estos cambios trófi-
tempranamente en la depresión14 y que cos probablemente lleven tiempo para
los deterioros funcionales, tales como un desarrollarse y madurar, explicaría par-
déficit en la memoria, pueden preceder a cialmente la latencia de acción de los
los cambios morfológicos observables en antidepresivos.


Papel de la glía los animales de experimentación37. La
Revisión neurogénesis aparece como sorprendente-
mente plástica, y varios factores externos,
Se ha investigado el papel de la glía
como un ambiente enriquecido, el estrés
en la acción de los antidepresivos. La
o los glucocorticoides, han mostrado
glía sintetiza factores tróficos, como, por
regular la neurogénesis en el hipocampo
ejemplo, el factor neurotrófico derivado de
adulto30. En el giro dentado, neuronas
la glía S100Beta. Tanto las células gliales
recién nacidas se diferencian y elaboran
humanas como las del ratón, expresan
sus proyecciones dendríticas y axonales
un gen que codifica para un blanco de los
durante semanas y meses después de salir
antidepresivos: el transportador de sero-
del ciclo celular.
tonina, y estas células también expresan
receptores 5-HT1A. Como ya se vio, los antidepresivos esti-
mulan la neurogénesis en el hipocampo
Considerando las numerosas interac-
del ratón37, 43. Esto ocurre con diferentes
ciones químicas y morfológicas entre las
tratamientos antidepresivos, con la elec-
neuronas y la glía, la posible contribución
troconvulsoterapia y con un estabilizador
de anormalidades celulares gliales en los
del ánimo como el litio. La inducción
desórdenes psiquiátricos, y el rol de los
de neurogénesis por los antidepresivos
astrocitos en la neurogénesis, puede con-
requiere su administración repetida, y
cebirse que varios antidepresivos puedan
parece estar confinada al hipocampo, ya
influir significativamente en la función de
que no se constata aumento de la tasa
la glía. Acerca del rol de la fluoxetina sobre
de proliferación en la corteza27. Estos
la glía de ratas adultas, es esclarecedor
autores mostraron que la neurogénesis
el trabajo de Manev H et al.42.
juega un importante rol en la acción de los
La localización del receptor del factor antidepresivos27. El tratamiento crónico
neurotrófico derivado de la glía S100Beta con fluoxetina, un inhibidor selectivo
(RAGE: receptor for advanced Glycation de la recaptación de serotonina, falla en
end product) sugiere que algunas células aumentar la neurogénesis en el ratón con
en proliferación expresan este receptor e knock-out del receptor 5-HT1A, mientras
indica que el S100Beta podría promover que la imipramina, que inhibe la recap-
su supervivencia, presumiblemente debido tación de NA, es capaz de aumentar la
a que la mediación de RAGE aumentaría neurogénesis. Este ratón es incapaz de
la expresión de la proteína anti-apoptótica experimentar la respuesta conductual
Bcl-2. RAGE podría además participar en a la fluoxetina, en el test de supresión a
la diferenciación neuronal y en la prolon- la alimentación novedosa, mientras que
gación y crecimiento neuríticos. la respuesta a la imipramina continúa
El posible rol de la glía como blanco siendo normal.
de la acción de los antidepresivos ha sido Más importante aun, la irradiación del
propuesto por algunos autores42. hipocampo, que inhibe la proliferación
de stem cells en él, anula las respuestas
conductuales a diferentes tipos de antide-
Antidepresivos y neurogénesis presivos, en los test conductuales. Estos
datos implican una correlación entre la
Las stem cells neuronales continúan inducción de neurogénesis y respues-
proliferando y producen nuevas neuronas tas conductuales a los antidepresivos,
en el giro dentado adulto y en la zona sugiriendo que se requiere proliferación
subventricular de la corteza cerebral de neuronal para lograr el efecto clínico


de los antidepresivos sobre el estado de depresión no tratada, sí se ve que pro-
ánimo. duce una mejoría rápida de los síntomas Revisión
depresivos de pacientes que están siendo
Se ha observado que los antidepresivos
tratados con antidepresivos o lo han sido
inducen la neurogénesis en combinación
recientemente. Es conocido que hay una
con un aumento similar de la apoptosis,
variación circadiana del estado de ánimo,
lo que implica que, al menos en el cerebro
y que la deprivación del sueño mejora
normal, el turnover neuronal, más que la
rápidamente el ánimo en pacientes con
neurogénesis per se, sería el target de la
depresión, aunque en forma temporal.
acción de estos fármacos44. Este modelo
predice que solo las nuevas neuronas, Estos relativamente rápidos efectos
que son capaces de mediar la información sobre el ánimo, son difíciles de conciliar
funcional desde los inputs de la corteza con la hipótesis de un gradual cambio en
entorrinal hacia las neuronas sobrevivientes las redes neuronales.
del CA3, y el aumento del turnover inducido
por los antidepresivos, podrían facilitar
el ajuste de los circuitos hipocampales a Efectos de los antidepresivos sobre
los nuevos cambios ambientales. Como se la memoria
ha visto que el BDNF puede tener efectos
prodepresivos en otras áreas cerebra-
La memoria es un proceso que permite
les, se debe plantear que este factor de
registrar, codificar, consolidar y almace-
crecimiento tiene efectos diversos y aun
nar la información de modo que, cuando
contrapuestos, según la zona cerebral
se la necesita, se pueda acceder a ella y
en que actúe45. Inclusive se ha hallado
evocarla.
diferencias conductuales con relación al
sexo del roedor estudiado46. Se clasifica en dos grande tipos:
Concluyendo con este aspecto del tema, se a. Memoria a corto plazo o de corta
puede decir que los antidepresivos, además duración, inmediata, operacional.
de sus efectos agudos en el metabolismo b. Memoria a largo plazo o de larga
de las monoaminas, activarían procesos duración:
de plasticidad, entre los cuales uno de los
más importantes es el fortalecimiento de b. 1. declarativa o explícita y
las redes neuronales que intervienen en b. 2. no declarativa, implícita o ins-
la regulación de los estados del ánimo. trumental.
Este proceso que incluye neurogénesis y
eliminación neuronal selectiva, arboriza-
ción y retracción de dendritas y axones, Anatomía de la memoria
formación sináptica y pruning, es espe-
rable que tome cierto tiempo, lo cual es
Las estructuras cerebrales que se
consistente con la latencia de acción de
encuentran relacionadas íntimamente
los antidepresivos.
con la memoria y el aprendizaje son los
Hay observaciones que parecen incom- ganglios basales –específicamente el cuerpo
patibles con la hipótesis de redes. Aunque estriado (núcleos caudado y putamen)–,
la depleción de triptofano –el factor limi- la corteza cerebral (corteza prefrontal) y
tante en la síntesis de serotonina– no el sistema límbico (la amígdala y el hipo-
tiene influencia en el estado de ánimo campo). Este último ha sido considerado
de voluntarios sanos ni en pacientes con como la estructura primordialmente


involucrada con dichas funciones. En corto plazo así como la memoria a largo
Revisión la década de los 50, William Scoville y plazo y la consolidación.
Brenda Milner descubrieron (por acci-
Los estudios de facilitación de la res-
dente) que la remoción quirúrgica de una
puesta monosináptica en Aplysia, un
parte de los lóbulos temporales, en donde
modelo celular reduccionista para la
se ubica el hipocampo, podía ocasionar
memoria a corto y largo plazo, han demos-
que los pacientes no pudieran retener
trado como mínimo tres fases diferentes
nueva información de hechos o eventos
a nivel temporal, conduciendo a la noción
más allá de unos pocos minutos (véase el
de que la memoria a largo plazo (LTM)
famoso caso H.M.)1. La lesión selectiva en
es una directa extensión de la memoria a
el hipocampo o en las áreas de asociación
corto plazo (STM)47. Esto aún queda por
polimodal en la corteza temporal con las
explorar en mamíferos, dada la conside-
que se conecta el hipocampo –cortezas
rable distancia filogenética que hay entre
perirrinal y parahipocámpica– produce una
invertebrados y mamíferos.
clara alteración de la memoria explícita.
Por tanto, los estudios con humanos y con En primer lugar, mientras que en
animales de experimentación, sugieren estos últimos se ha clonado 14 subtipos
que el conocimiento almacenado como de receptores 5-HT, en Aplysia se ha
memoria explícita se adquiere primero a identificado 6 y solo 2 están acoplados
través del procesamiento en una o más de a la proteína Gi. Además, los receptores
las tres áreas de asociación polimodal de 5-HT de mamíferos y de invertebrados
la corteza (las cortezas prefrontal, límbica difieren funcionalmente en lo operacional,
y parietooccipitotemporal), que sintetizan transduccional y estructural.
la información visual, auditiva y somática. Es pertinente citar aquí los trabajos
Desde allí la información es transportada de la investigadora Noelia Weisstaub
en serie a las cortezas parahipocámpica y del Nacional Institute of Mental Health
perirrinal, luego a la corteza entorrinal, (NIMH), en la Universidad de Columbia,
la circunvolución dentada, el hipocampo, que han mostrado que la ansiedad, en parte
el subículo y finalmente de nuevo hacia al menos, está controlada por los receptores
la corteza entorrinal. Desde aquí la infor- 5-HT2. Esta autora y sus colaboradores
mación es devuelta hacia las cortezas del mostraron que ratones con bloqueo de
parahipocampo y perirrinal, y finalmente estos receptores son menos ansiosos y
de nuevo a las áreas de asociación poli- menos inhibidos en su comportamiento48.
modal de la neocorteza. Sin embargo, otros comportamientos
Respecto al hipocampo, afirmamos relacionados con el miedo condicionado
que es vital para la memoria episódica y o la depresión, no fueron afectados. Si se
declarativa. restaura esos receptores en la corteza,
pero no en la subcorteza, se devuelve a
Hoy por hoy, surgen importantes y
los ratones un estado de ansiedad habi-
oportunas preguntas acerca de la memoria,
tual. Estas investigaciones sugieren que
tales como cuáles son sus bases molecu-
la respuesta de ansiedad es puesta en
lares y farmacológicas y si la memoria
marcha con la ayuda de evaluaciones de
a corto plazo es un escalón hacia la de
riesgo o amenaza, llevada a cabo por áreas
largo plazo, o si estas dos memorias se
cerebrales específicas.
encuentran en paralelo o en serie.
Es importante señalar que en los
Investigaciones en invertebrados y
mamíferos aparte del receptor 5-HT3,
en humanos, muestran que el sistema
que es un ligando al catión del canal, el
serotoninérgico modula la memoria a


5-HT1 está funcionalmente, aunque no postsináptica de los receptores 5-HT1A
exclusivamente, unido a la proteína Gi y/o del hipocampo23. Revisión
Go; mientras que los receptores 5-HT2
El agonista 5-HT1A ipsapirone deterioró
lo están a la Gq; y los receptores 5-HT4,
la memoria verbal en voluntarios sanos,
5-HT6 y 5-HT7 están acoplados a Gs.
pero mejoró la memoria verbal inmediata
Ya que se ha demostrado extensa- en pacientes deprimidos47.
mente que el sistema 5-HT juega un rol
El receptor postsináptico 5-HT2A
clave en la consolidación de la memoria,
puede encontrarse en altos niveles en la
falta describir la diferente incidencia de
corteza cerebral, y en niveles intermedios
los receptores 5-HT en las memorias a
en el hipocampo, núcleo accumbens e
corto y largo plazo. Existen a ese respecto
hipotálamo. Parecería tener un rol en la
recientes trabajos que utilizan fármacos
memoria, pero su papel exacto no se ha
agonistas y antagonistas de estos recep-
aclarado todavía51.
tores, con el fin de precisar sus diferentes
acciones, en cada uno de los dos tipos de En voluntarios sanos el receptor 5-HT2A
memoria49, 50. mostró desempeñar un rol en la memo-
ria, por el hecho de que un polimorfismo
Como vimos, la administración post-
del gen que codifica este receptor, afecta
training de IRSS mejora la consolida-
negativamente la memoria retardada.
ción de la memoria por aumento de los
Los portadores heterocigotas de esta
niveles de 5-HT intersináptica, lo cual
variedad, que implica una respuesta de
requiere síntesis proteica y de RNAm de
receptor nula, tienen una performance
múltiples receptores 5-HT. Este hecho es
de memoria episódica pobre, comparados
consistente con el hecho de que la 5-HT
con los portadores de la variedad común.
misma tiene afinidades variadas por sus
Habría pruebas de que el receptor 5-HT2A
propios receptores. El sistema serotoni-
modularía el sistema dopaminérgico. Es
nérgico ejerce sus efectos directamente
más: los receptores 5-HT2A y 5-HT2C
o modulando otros neurotransmisores,
ejercerían efectos opuestos en la libera-
como la acetilcolina y el glutamato, por
ción de dopamina23. Se ha encontrado
lo cual es posible que el aumento del tono
evidencias de que los receptores 5-HT2A
de diferentes receptores durante la for-
aumentan la liberación de dopamina y que
mación de la memoria, afecte el proceso
los 5-HT2C la inhiben. El aumento de la
cognitivo. El temporal almacenamiento de
dopamina ocurre en el área tegmental
información de la STM tiene como base
ventral, que se asocia al sistema dopa-
cambios en las conexiones preexistentes,
minérgico mesocortical, un importante
debidos a modificaciones de los enlaces
modulador de la cognición como lo es la
covalentes.
working memory espacial. Por ejemplo,
El receptor 5-HT1A puede ser encon- la estimulación dopaminérgica produ-
trado tanto a nivel pre como postsináptico, cida por la bromocriptina, un agonista
y está en altas concentraciones, tanto en el dopaminérgico, ha demostrado mejorar
hipocampo como en el núcleo del rafe. En la memoria de trabajo23.
animales, los agonistas y antagonistas del
El trabajo de Wingen et al. muestra que
receptor 5-HT1A han mostrado producir,
el pindolol, un agonista parcial 5-HT1A,
respectivamente, mejoría y deterioro de la
deteriora la memoria inmediata, y que la
memoria. En humanos, la administración
ketanserina, un antagonista del receptor
de 5-HT1A agonistas mostró deterioro
5-HT2A, deteriora la memoria espacial.
de la memoria verbal inmediata y retar-
Estos resultados sugieren que ambos
dada, presumiblemente por estimulación


tipos de receptores están envueltos en En este contexto, la memoria puede
Revisión diferentes tipos de memoria23. comprenderse como la marca dejada en el
cerebro, por las experiencias individuales y
Por otro lado, los trabajos de Meneses49-51
por los fenómenos genéticos y epigenéticos;
muestran que la formación de LTM
marca que los antidepresivos modifican
requiere síntesis proteica y de ARNm en
mediante la neuroplasticidad. Hay una
el hipocampo. La depleción de 5-HT no
clara similitud entre los cambios molecu-
afecta ni la LTM ni la STM. El análisis
lares inducidos por diferentes causas de
individual muestra que el antagonismo de
neuroplasticidad: el tratamiento crónico
los receptores 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B,
con antidepresivos o antipsicóticos, la
5-HT4 ó 5-HT6 mejora solo la LTM, mien-
sensibilización a largo plazo del reflejo
tras que el antagonismo de los receptores
de retracción de la branquia en Aplysia,
5-HT1B mejora ambas memorias, LTM
y de la muerte neuronal retardada luego
y STM. Estos resultados evidencian que
de un accidente isquémico7. Es paradojal,
estos dos tipos de memorias funcionarían
asimismo, que la electroconvulsoterapia
a veces en paralelo, usando las mismas
o la deprivación del sueño, tratamientos
cascadas de señalización, mientras que
alternativos de la depresión, causen tras-
otras veces se conectarían entre sí en
tornos de memoria, a la inversa que la
serie. Las investigaciones sobre el sistema
acción de muchos antidepresivos.
serotoninérgico proveen promisorias
perspectivas respecto a la posibilidad de Centraremos nuestro análisis en los
desarrollar medicamentos que mejoren la antidepresivos IRSS, no solo por ser los
memoria STM o la working memory. más usados en el momento actual, sino
porque tienen una afinidad muy baja por
los receptores muscarínicos, por lo que con
Acción de los antidepresivos en este tipo de antidepresivos es posible casi
la memoria descartar el efecto anticolinérgico, que
contaminaría la investigación, ya que este
efecto en sí mismo altera la memoria.
Como se señaló, los trastornos cog-
nitivos son una de las áreas más com- A continuación, un breve repaso sobre
prometidas en los trastornos del ánimo. los efectos de los otros tipos de antide-
Muchos antidepresivos mejoran estos presivos.
trastornos, pero, en sí mismos, pueden
en forma muy variable tender a causar
trastornos cognitivos. IMAOS
Insistimos en la falta de especificidad
de estos fármacos, herramientas eficaces Inhiben la enzima monoamino-oxidasa
en muchos trastornos. Este hecho permite en el sistema nervioso central, lo que
formular la hipótesis de que existiría un produce un aumento de NA, serotonina
mecanismo terapéutico común a todos los y dopamina en la hendidura sináptica.
trastornos en los cuales los antidepresivos La mayoría de los estudios muestra
son eficaces. que estos fármacos no tienen efecto en la
Algunos autores hipotetizan que el memoria o que provocan su deterioro52.
trastorno de memoria es central en la
acción terapéutica de la medicación psi-
cotrópica7.


Antidepresivos cíclicos Estos autores documentan un hallazgo
inesperado: el alto número de trabajos Revisión
que muestran efectos de deterioro de la
Los estudios con estos fármacos mues- memoria cuando los antidepresivos son
tran que no tienen efecto en la memoria; administrados pre-training. Teniendo en
o, más a menudo, la deterioran, con cuenta que estas drogas tienen una afinidad
resultados más homogéneos durante la muy baja por los receptores muscarínicos,
administración post-training (en inves- estos efectos deberían explicarse por su
tigación animal)52. acción en otros receptores. Los primeros
La mayoría de los autores está de en señalarse deberían ser los serotoninér-
acuerdo en que el deterioro de la memoria gicos. Hay muchos estudios que muestran
con estos antidepresivos, se debe a sus que las neuronas serotoninérgicas juegan
efectos anticolinérgicos. La explicación un rol significativo, tanto en el proceso
más aceptada para este hallazgo es el rol del aprendizaje como de la memoria, pero
del sistema colinérgico en el almacena- la naturaleza precisa de esta regulación
miento y la recuperación de la información no está clara.
durante el aprendizaje. Tres estudios importantes refuerzan
El receptor muscarínico es el receptor la idea de que la memoria se deteriora
colinérgico dominante en el cerebro y por el aumento de la actividad serotoni-
parecería estar envuelto, centralmente, nérgica:
en la memoria y el aprendizaje. El bloqueo a. Microinfusiones de 8-HO-DPAT, un
de este receptor causa, entre otros efectos, HT1A agonista, interfieren con la memo-
el deterioro de la memoria. ria de evitación inhibitoria a corto plazo,
Se ha encontrado que la administración cuando se administran en el hipocampo,
aguda y crónica de desipramina aumenta y alteran la formación de la memoria a
el efecto amnésico de dosis bajas de esco- largo plazo, y promueven la memoria a
polamina, así como que la amitriptilina corto plazo cuando se administran en la
aumenta el déficit de memoria inducido corteza entorrinal53.
por escopolamina, en las ratas. b. Los IRSS aumentan la acción de
la vía serotoninérgica, que suprime la
actividad de las neuronas piramidales en
IRSS
el hipocampo54.
Es un grupo de antidepresivos que
tienen en común el bloqueo selectivo de c. El agonista serotoninérgico m-cloro-
la recaptación de serotonina. fenilpiperazina produce un deterioro en
la memoria reciente y en la memoria de
Desde su introducción en el mercado, conocimiento en pacientes con Alzheimer,
en la década de los 80, se han convertido y en menor grado en los controles55.
en la prescripción antidepresiva de elec-
ción. Su principal ventaja es su mejor En cuanto a la administración post-
tolerancia y seguridad. training el hallazgo más sorprendente es
la ausencia de deterioro, que era esperable
Monleón et al.52 han realizado una basándose en la frecuencia con que el
revisión selectiva de la literatura, en lo mismo se encontraba en la administración
concerniente a los efectos de los antidepre-training.
presivos y la memoria, en la experimen-
tación animal. Meneses56 evalúa que estos efectos
opuestos, facilitadores o inhibitorios, se


Los antidepresivos y su efecto en la memoria

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