Universidad de Murcia Departamento de Ciencias Sociosanitarias Vigilancia de la Resistencia Bacteriana y su relación con e...
La resistencia a los antibióticos Un proceso multifactorial <ul><li>Factores ligados a las prácticas de higiene y al ambie...
Uso de antimicrobianos <ul><li>Prevalencia de la resistencia </li></ul><ul><li>Uso de antibióticos en personas y animales ...
Factores Genéticos
Factores ligados al uso de antibióticos <ul><li>Modelo biológico razonable </li></ul><ul><li>Asociación consistente </li><...
Dificultades para demostrar inequivocamente esta relación <ul><li>Sesgos de selección </li></ul><ul><li>Potencia insuficie...
Variaciones concomitantes <ul><li>El tiempo como variable a considerar </li></ul>
Si no existiera la gravedad… Fuente: “La tentación vive arriba”, Billy Wilder, 1955 esta escena sería… imposible
 
%  Pseudomonas aeruginosa  resistentes a ceftazidima y uso de ceftazidima en 8 hospitales. USA. Proyecto ICARE, 1994 Fuent...
Uso de gentamicina y porcentaje de Bacilos Gram- resistentes a gentamicina, Bruselas, 1979-1986 R = 0.90 p < 0.005 % Bacil...
Porcentaje anual de Bacilos Gram - resistentes/intermedios a ceftazidima y uso hospitalario de ceftazidima, Hospital Vega ...
Fuente: López-Lozano JM, et al. Int J Antimicrob Agents 2000;14:21-31. Hospital ceftazidime use (DDD/1,000 patient-days) %...
% Ceftazidime-resistant/intermediate gram-negative bacilli Hospital ceftazidime use (DDD/1,000 patient-days) Fuente: López...
 
 
Un proceso determinista <ul><li>Lanzamiento de un misil: </li></ul><ul><ul><li>Fenómeno físico bien conocido  </li></ul></...
Predicción del tiempo atmosférico <ul><li>Fenómeno muy complejo dependiente de muchas y muy inestables circunstancias </li...
Procesos estocásticos y modelos estocásticos  <ul><li>Un  proceso estocástico  es aquel en que interactúan simultáneamente...
Nuestra propuesta: la resistencia es un proceso estocástico <ul><li>La resistencia microbiana a los antibióticos medida ec...
Modelo Estático El efecto de cada factor sería contemporáneo Resistencia Uso de antibióticos Higiene hospitalaria Diversid...
Modelo Dinámico Todos los factores varían a lo largo del tiempo en su   magnitud Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 Mes 5 Mes 6 Resis...
Modelo Dinámico El efecto antibiótico altera la biodiversidad de la flora tras un retardo y este efecto disminuye progresi...
Modelo Dinámico El efecto antibiótico altera la biodiversidad de la flora tras un retardo y este efecto disminuye progresi...
¿ Qué es una serie temporal? Un grupo de observaciones tomadas ordenadamente y a intervalos iguales a través del tiempo
Nuestra serie es solo una entre otras muchas posibles realizaciones del proceso estocástico subyacente
Resistencia observada MES1 MES2 MES3 MES4 MES5 Resultado sensible o resistente Crecimiento del germen Elección adecuada de...
Evolución mensual de la resistencia observada Porcentaje de Resistencia observado cada mes Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 Mes 5
Modelling Stochastic Processes <ul><li>Time series representing stochastic processes can’t be analysed using classical reg...
Is there autocorrelation on monthly time series of resistance?
¿Qué es el Análisis de Series Temporales? <ul><li>Origen en econometría  </li></ul><ul><li>Análisis estadístico de Series ...
Métodos de Análisis de Series Temporales <ul><li>Clásicos :  </li></ul><ul><ul><ul><li>Métodos de suavizado :  </li></ul><...
Metodología Estadística <ul><li>Series univariantes:  modelos ARIMA </li></ul><ul><ul><li>para predecir la resistencia esp...
Modelos Box-Jenkins (ARIMA) <ul><li>AR  (Autoregressive): valores previos </li></ul><ul><li>I   (Integrated): tendencia, e...
Modelos de Función de Transferencia (FT) <ul><li>Modelos multivariantes  </li></ul><ul><li>Para captar la relación entre u...
 
OBJETIVOS
OBJETIVOS <ul><li>Proponer un enfoque estocástico </li></ul><ul><ul><li>Para el análisis de la relación uso de antibiótico...
MATERIAL Y MÉTODOS
Datos utilizados en ViResiST <ul><li>Series mensuales de resistencia  (al menos 5 años: 60 observaciones) </li></ul><ul><u...
Concepto de DDD <ul><li>DURG ( Drug Utilization Research Group)  </li></ul><ul><li>Nordic Council on Medicines  </li></ul>...
Cálculo de la DDD <ul><li>Los datos de consumo en DDD siempre se refieren a la población y al tiempo de estudio, ya que en...
Ámbito y periodos estudiados 1999 1996 1996 1992 1997 1993 1992  1991 Datos Microbiología Hospital Uso antibióticos Primar...
Micro Farmacia Hospital Admisión Farmacia Primaria ACCESS Opcional Obligatorio Total Estancias Mensuales Población por Loc...
ACCESS Opcional Obligatorio Mes, tipo muestra Germen no repetido (>30d) Nº resistentes, interm, sens CMI media Hospital, p...
SERIES PERFILES ANTIBIOTIPOS SERIES AISLAMIENTOS SERIES RESISTENCIA SERIES USO ANTIBIÓTICOS SCA EXPORTAR EXCEL ACCESS RESU...
ANALISIS REMOTO CONSULTAR SERIES PERFILES ANTIBIOTIPOS SERIES AISLAMIENTOS SERIES RESISTENCIA SERIES USO ANTIBIÓTICOS ACCE...
Estudio de las series univariantes <ul><li>Identificación: </li></ul><ul><ul><li>Funciones de Autocorrelación (ACF) y Auto...
Reglas de Identificación AR(2,3),d(0),MA(0) AR(0),d(0),MA(1,2) Función de Autocorrelación Total ó Simple Función de Autoco...
Reglas de Identificación Diferenciar AR(0),d(1),MA(1) Función de Autocorrelación Total ó Simple Función de Autocorrelación...
Reglas de Identificación Diferencia estacional AR(0),d(0),MA(1),SAR(1),SD(1),SMA(0) Función de Autocorrelación Total ó Sim...
Relación entre uso de antibióticos y resistencia:  Modelos de Función de Transferencia <ul><li>Métodos: </li></ul><ul><ul>...
Método de Haugh <ul><li>Estimar un modelo ARIMA para Output, guardar residuos (Ro) </li></ul><ul><li>Estimar un modelo ARI...
Método de Box-Jenkins <ul><li>Estimar un modelo ARIMA para Input, guardar residuos (Ri) </li></ul><ul><li>Estimar el model...
Método de Pankratz <ul><li>Estimar FT directamente con varios retardos y AR(1) para la perturbación </li></ul><ul><li>Elim...
Software utilizado <ul><li>SCA:  (Scientific Computer Associates, Chicago, USA) </li></ul><ul><li>SPSS: (SPSS Inc, Chicago...
RESULTADOS
RESULTADOS <ul><li>Descripción de las aplicaciones del Programa ViResiST </li></ul><ul><li>Aplicación I: Descripción detal...
Proyecto ViResiST Vi gilancia de la  Resi stencia Antimicrobiana a  nivel local por medio del  Análisis de  S eries  T emp...
Seleccionar hospital
% esperado  de  E. coli  resistente a ciprofloxacino  para el  mes actual
Muestra Microorg. Antibiótico Ámbito Guardar gráficos Guardar  series (Formato Excel) Evolución del % mensual de resistenc...
Número mensual de DDD por 1000 pacientes-día Uso  Hospitalario de antibióticos
Uso de  antibióticos en Primaria Evolución mensual del nº de  DDD/1000 habitantes-día
Evolución combinada de uso de  antibióticos y  resistencia Uso mensual de  eritromicina en el hospital Uso mensual de  cla...
Evolución combinada  de la resistencia en varios Hospitales o  Areas de salud
Evolución combinada del uso de antibióticos en varios hospitales
Evolución combinada del uso de antibióticos en varias Áreas de Salud
Relación entre uso de ceftazidima y resistencia a ceftazidima en Bacilos Gram negativos
Estudio de la serie de resistencias 1.  Exámen gráfico
Estudio de la serie de resistencia 2.  Correlogramas de la serie
Estudio de la serie de resistencias 3.  Identificacion del modelo <ul><li>No necesidad de diferenciación ni transformación...
Estudio de la serie de resistencia 4.  Estimación de parámetros Modelo AR(1,2,3)
Estudio de la serie de resistencia 4.  Estimación de parámetros Modelo AR(1,3)
Estudio de la serie de resistencias 5.  Diagnósticos del modelo <ul><li>Significación de parámetros: </li></ul><ul><ul><li...
Estudio de la serie de resistencia 5.  Diagnósticos del modelo: Correlograma de los residuos: ruido blanco el de AR(1,2,3)...
Estudio de la serie de resistencia 6.  Reformulación del modelo <ul><li>Necesidad de reestimar el modelo AR(1,3) añadiendo...
Estudio de la serie de resistencia 6a.  Reformulación del modelo <ul><li>Eliminamos el término AR1 </li></ul>
Estudio de la serie de resistencia 6b.  Diagnósticos del nuevo modelo <ul><li>Todos los parámetros significativos </li></u...
 
Estudio de la serie de resistencia 8.  Predicciones con el modelo
Prediction period
Estudio de la serie de Uso de ceftazidima (DDD) 1.  Ajuste de un modelo ARIMA
Función de Transferencia 1.  Búsqueda del retardo <ul><li>Correlación cruzada de los residuos del modelo ARIMA de la serie...
Función de Transferencia 2. Retraso de la serie de DDD <ul><li>Con el procedimiento LAG de SPSS se crea una nueva variable...
Función de Transferencia 3. Estimación de parámetros <ul><li>Resultados: </li></ul>
Función de Transferencia 4. Diagnósticos del modelo <ul><li>Significación de parámetros: </li></ul><ul><ul><li>Los tres  s...
Función de Transferencia   5. Bondad del ajuste <ul><li>Comparación con el modelo univariante: </li></ul>* AIC: Akaike Inf...
Prediction period
Comparación de las predicciones de ambos modelos
Función de Transferencia 7. Interpretación del modelo <ul><li>Relación dinámica: </li></ul><ul><ul><li>La relación ocurre ...
Interpretación <ul><li>Puesto que DDD es una tasa por 1000 pac/dia, en nuestro caso con una media aproximada de 6000 estan...
<ul><li>Nuestro periodo de estudio abarcaba de 1991 a 1998 </li></ul><ul><li>Pero, ¿qué pasó después? </li></ul>¿Y después...
¿Y después….?
¿Y después….?
Modelo de Función de Transferencia para el p orcentaje mensual de de BGN resistentes/intermedios a ceftazidima y el uso ho...
%MRSA(t)= %MRSA(t-1) + MAC(t-1 to -3) +  3GC(t-4 to -7) + FQU(t-4 to -5)
Evolución del porcentaje mensual de  S.aureus  resistentes a meticilina (SARM), y la suma mensual del uso retardado de mac...
Porcentaje mensual de SARM en el Aberdeen Royal Infirmary y en la zona de primaria circundante (Región Grampiana-Escocia),...
Monthly evolution of %MRSA Aberdeen Royal Infirmary and Woodend Hospital. 1996-2002
El brote de SARM en Aberdeen 1: Woodend outbreak 2: Woodend transmit MRSA to ARI 3: ARI antimicrobial use select resistanc...
Proyecto ViResiST:  Investigadores <ul><li>Investigador Principal </li></ul><ul><li>José María López Lozano </li></ul><ul>...
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Fundamentos teóricos y metodológicos

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  • LA RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS ES LA SUMA DE UNA SERIE DE FACTORES 1) Uso de antimicrobianos, su uso cada vez mayor es un factor determinante: sobreuso maluso co-uso 2) Los pacientes actúan como factor condicionante y son cada vez más susceptibles a las infecciones: mayor extensión de Unidades de Cuidados Intensivos mas edad de los pacientes mayor instrumentación en los cuidados 3) Las prácticas de control de la infección nosocomial, condicionan la mayor o menor difusión de la resistencia: medidas de higiene del Centro sobrecarga de trabajo brotes epidémicos reservorios animados (trabajadores) e inanimados transferencia entre pacientes 4) Por último el entorno comunitario interactúa con el ecosistema hospitalario: por el mantenimiento de una cierta prevalencia de la resistencia uso de antibióticos en humanos y en animales
  • Existe una evidencia indirecta de una relación entre uso de antimicrobianos y resistencia bacteriana a los mismos. McGowan hace ya algunos años revisó el tema y hablaba de varios niveles de evidencia para esta relación, incluyendo: 1) plausibilidad biológica: Modelo animal para la selección y diseminación de Ecoli resistente a tetraciclinas en pollos que reciben suplementos alimentarios del antibiótico La causa propuesta ( el uso del antimicrobiano) precede el efecto estudiado (resistencia antimicrobiana) 2) asociaciones consistentes: Nivel de paciente: los pacientes con microorganismos resistentes han recibido más antibioterapia previamente que los controles Nivel Hospital/unidad : la resistencia es generalmente más prevalente en hospitales que en la comunidad y en UCI que en otras unidades asistenciales 3) existencia de una relación dosis-respuesta: El incremento en la dosis y la duración de la exposición a los antimicrobianos precede la mayor verosimilitud de colonización o infección con gérmenes resistentes (Nivel de Paciente) Los Hospitales ó unidades que tienen el mayor uso de antimicrobianos tienen también la mayor prevalencia de microorganismos resistentes (Nivel de Hospital) 4) existencia de variaciones concomitantes: Cambios en el uso de antimicrobianos preceden cambios paralelos en la prevalencia de la resistencia.
  • Sin embargo esa relación de la que hablábamos dista mucho de estar totalmente demostrada. Entre las razones que explican algunos fracasos en esa demostración se encuentran: 1) frecuentes sesgos de selección de la información a analizar 2) a menudo insuficiente potencia estadística en los estudios: muestras pequeñas, etc... 3) insuficiente consideración de terceros factores: nivel de adhesión a las practicas de higiene hospitalaria, etc.. 4) No se analiza el intervalo de tiempo que debe pasar entre uso y resistencia
  • Se han realizado estudios para corregir los sesgos de selección y para incrementar la potencia estadística de los análisis estadísticos. Desafortunadamente, estos estudios solo identifican asociaciones o relaciones dosis-efecto entre uso de antimicrobianos y resistencia a nivel de grupo y no estudian las variaciones concomitantes de esas variables en el tiempo. A menudo estudios con datos globales impiden la aplicación de pruebas estadísticas más potentes, dada la escasez habitual de observaciones. En el ejemplo de la figura, si bien parece que se observa una relación lineal entre uso y resistencia el hecho de que un 25% (2 de 8) de las observaciones tengan comportamientos diferentes impiden ningún tipo de ajuste
  • La variaciones concomitantes, es decir, cambios en el uso de antibióticos seguidos de cambios en la resistencia en la misma dirección, son probablemente los más convincentes puesto que ellos toman en consideración la secuencia temporal entre la causa sospechada y el efecto observado. Este tipo de estudios han sido realizados en varios hospitales individuales o en países aislados. Sin embargo se suelen utilizar datos acumulados, generalmente por uno o más años, para analizar relaciones temporales entre dos periodos de tiempo lo cual impide que ese tipo de estudios pueda n medir el intervalo de tiempo necesario para observar el efecto del uso sobre la resistencia. Goossens y otros encuentran una correlación entre el porcentaje de BGN resistentes a gentamicina y el uso de gentamicina ocurrido durante el año anterior. Es muy interesante observar como no encuentran correlación entre la resistencia y el uso de gentamicina ocurrido durante el mismo año. En general en este tipo de estudios, y de forma arbitraria se utiliza el año como unidad de observación, lo cual impide, a nuestro juicio, explorar relaciones en otra dimensión temporal
  • Nuestra experiencia en el HVB muestra que hay a menudo un retraso de un año pero no siempre. Por ejemplo en la figura se puede ver ese tipo de variaciones en el porcentaje de BGN resistentes a ceftazidima siguiendo variaciones en el uso de ceftazidima, excepto en 1996 en que la resistencia a ceftazidima crece a continuación de un descenso en el uso en 1995. Si efectuamos un análisis de correlación entre las dos series no encontramos relación significativa
  • Sin embargo si representamos gráficamente a nivel de mes tanto la serie temporal de resistencia como la de uso, podemos observar que, en general, son fenómenos que tienen variaciones a un plazo más corto que el año. Como más adelante veremos de esta forma sí encontraremos una relación
  • Simplemente suavizando las series mensuales por medio de la técnica de alisado por medio de medias móviles centradas de periodo 5 podemos ver una mejor relación empírica entre uso y resistencia, advirtiendo, además, una cierta precedencia del uso respecto de la resistencia
  • Nuestro proyecto está esencialmente basado en la metodología llamada de Análisis de Series Temporales(AST) que consiste en un moderno conjunto de técnicas cuyo origen se sitúa en el terreno de la Econometría. Se trata del análisis estadístico de lo que se denominan Series Temporales, que se pueden definir como ‘ una colección de datos ordenados en el tiempo y tomados a intervalos iguales, cortos y regulares’ . La diferencia fundamental con la metodología clásica del estudio de series de datos es su capacidad de tener en cuenta la correlación entre datos sucesivos. El progresivo y popular acceso a ordenadores personales así como la cada vez mayor disponibilidad de programas informáticos específicamente diseñados hacen posible cada vez más aplicaciones en diversos ámbitos, entre ellos el de la salud pública. Las técnicas de AST que utilizaremos en este proyecto se enmarcan en lo que se denomina análisis de procesos estocásticos, que son aquellos procesos aparentemente caóticos, que no obedecen a leyes de probabilidad conocidas, que son producto de múltiples factores, independientes o relacionados entre ellos, y que no son susceptibles de ser modelizados con técnicas habituales. Este tipo de técnicas permiten detectar, al menos, una parte del comportamiento del fenómeno, no pretendiendose, en absoluto, su total explicación. Nuestra hipótesis es que la resistencia a los antibióticos es un proceso estocástico
  • METODOLOGIA ESTADISTICA Para Series Univariantes: Modelos ARIMA - para predecir la resistencia esperada a partir de los datos anteriores de resistencia - idem el uso esperado de antibióticos Para Series Multivariantes: Modelos de Función de Transferencia (similares a los modelos ARIMA pero introduciendo otras variables explicativas) - para estudiar la relación entre uso de antibióticos y resistencia - para la evaluación de intervenciones - para precedir con más fiabilidad la resistencia teniendo en cuenta el uso de antibióticos
  • Los modelos ARIMA, también llamados modelos Box-Jenkins (debido a que estos autores describieron un método práctico para su identificación y estimación) permiten captar diversos componentes de una serie temporal: AR: autorregresivo: influencia de valores previos MA: medias móviles: hace referencia a la influencia de los cambios bruscos y aleatorios ocurridos en el pasado. I: éste término hace referencia a la necesidad o no de estacionarizar la serie, cuando la media y/o la varianza de las mismas no es constante a lo largo del tiempo. Ejemplo: en el modelo de la resistencia de BGN a ceftazidima y para el periodo en que se considera en los ejemplos de esta exposición se puede estimar que el porcentaje de cepas resistentes que se puede esperar en un mes determinado es igual a una constante (3’3%) más 0’34 veces el nivel observado 3 meses antes más 0’26 veces el nivel observado 5 meses antes más un término residual que recoge la parte del modelo no captada por esos componentes. La fórmula: %R(t) = 3.314 + 0.346 AR3 + 0.266 AR5 (es una expresión algebraica que no se corresponde exactamente con el tipo de formulación habitual en modelización ARIMA, pero que se expone aquí a efectos explicativos).
  • MODELOS DE FUNCION DE TRANSFERENCIA Se trata de modelos multivariados (en los que interviene más de una serie: ya sean estrictamente bivariados: una variable dependiente y una independiente, o bien multivariados: una dependiente y varias independientes ó explicativas) Se trata de determinar la relación entre la serie dependiente (output - en la terminología econométrica) y una o mas series explicativas (input) Su aplicación es usual en econometría Existen varias aplicaciones en medicina: - a niveles de pacientes: determinación de la glucemia en sangre a partir del ejercicio físico - a niveles de poblaciones: variaciones climáticas y mortalidad, gripe y mortalidad, etc...
  • El objetivo de la presente tesis es proponer un enfoque estocástico para el análisis de la relación entre uso de antibióticos y resistencia bacteriana, así como mostrar las posibles aplicaciones del Análisis de Series Temporales al estudio y comprensión del problema de la resistencia bacteriana a los antibióticos y sus posibles aplicaciones en la práctica diaria: Para el análisis de la relación uso de antibióticos-resistencia Entender el comportamiento de una serie determinada y su relación con otra u otras, o también con otros factores de ámbito no temporal: permitirá en nuestro caso intentar explicar la evolución de la resistencia en función de la evolución de otros factores, particularmente del uso de antibióticos y del propio pasado de la serie (inercia). Se trata de responder a las preguntas: ¿cuanto aumenta (ó disminuye) la resistencia por cada aumento (ó disminución) del uso de determinado antibiótico en una unidad (ejem: 1 DDD/1000 estancias)? y ¿cuánto tiempo es necesario para que este efecto se produzca?: Como ayuda a la terapia antimicrobiana empírica El Análisis de Series Temporales puede permitir estimar el microorganismo más probable que infecta a un paciente determinado, en función de sus circunstancias. Una vez determinado el germen más probable es posible estimar la probabilidad de resistencia de ese microorganismo frente a los antimicrobianos disponibles y de los que se conozca la evolución en el tiempo de la resistencia que presentan ante ellos las bacterias más usuales. En la evaluación del impacto de medidas de control Evaluar intervenciones sobre fenómenos medidos a través del tiempo: el efecto de una acción deliberada ó no sobre el devenir de una serie temporal debe estudiarse teniendo en cuenta el propio devenir de la serie (sin intervención): ¿El efecto observado en la evolución de la aparición de cepas de Clostridium difficile en un hospital determinado, se debe a la supresión del uso de cefalosporinas de tercera generación que tuvo lugar el 1 de enero de 1999 ó se debe a la propia evolución decreciente de la serie temporal de incidencia de C.difficile ?, El Análisis de Intervención también permite cuantificar el impacto de la medida sobre la serie: ¿Cuántos casos se han evitado de diarrea por C.difficile por suprimir el uso de cefalosporinas de 3ª generación?. Como ayuda a la estrategia antimicrobiana del hospital y del área de salud El conocimiento de la realidad local permite a la Comisión de Infecciones del Centro redefinir su política de uso de antimicrobianos: profilaxis quirúrgica, protocolos de terapia empírica para ciertos procesos frecuentes, restricción de antibióticos, etc....
  • Las siguientes figuras explican el flujo de datos
  • Las siguientes figuras explican el flujo de datos
  • Las siguientes figuras explican el flujo de datos
  • Este es un proyecto que se inició en nuestro Centro hace 6 años y al cual se han ido adhiriendo progresivamente diversos hospitales de nuestra Comunidad Autónoma, con financiación del FIS, y posteriormente los Clínicos de Rotterdam y Aberdeen, últimamente ha manifestado su interés en incorporarse el Clínico de Besançon, en el este de Francia
  • El tratamiento estadístico, para el análisis de Series Temporales, se efectúa por medio del programa SCA, que permite automatizar ciertas tareas
  • Desde el Centro Coordinador (Hospital Vega Baja) se devuelven los resultados de los análisis estadísticos a los Centros participantes, que proceden a su explotación
  • Se ha elaborado una aplicación informática específica (Viresist.exe) que facilita la explotación de los datos. En la aplicación residen las series temporales ya elaboradas de los Centros participantes (los datos de pacientes no salen del Centro responsable), lo cual permite la consulta de los datos proios y comparaciones con el resto de Centros.
  • La primera utilidad del programa es una tabla con el resultado de los modelos ARIMA ajustados sobre cada serie de resistencia. La tabla recoge la predicción de resistencia esperada para el trimestre corriente en forma de porcentaje. Esta información puede ser utilizada por el clínico en el momento de la terapia empírica, cuando sospecha que el paciente sufre una infección por un germen determinado y debe decidir entre diversos antibióticos. Una vez conocido el microorganismo la tabla también ofrece la posibilidad de escoger el antibiótico que menos resistencia presenta.
  • El programa ofrece también diversas posibilidades de consulta (eligiendo el microorganismo, el antibiótico, el tipo de muestra, el servicio, la localidad en el caso de Primaria, etc...), así como la posibilidad de visualizar multitud de series temporales, tanto de resistencia, como de uso de antibióticos. También permite efectuar compraraciones entre diversos Centros, Hospitales, Areas de Salud, etc...
  • Once we have done the prediction, we compare it with real value following the estimation period: because we have left a short period that we have not included in order to do the comparison or because , as in this example, because we have waited a certain time and we compare reality with forecasting. We can observe that our forecast (its confidence interval) doesn&apos;t include the real series
  • We see that the TF model is better than univariant model. Adding antimicrobial use improves the knowledge of the resistance series
  • Forecasting with TF model we see that now real resistance is included in the confidence interval, and besides forecasts look at a similar pattern than reality
  • Comparing predictions from both models we understand perfectly why including antimicrobial use improves fitting. We are analyzing an stochastic process where we have explained a part of it by means a know factor. If we knew more factors (level of compliance to hygiene protocols, another antimicrobial use, etc…), we perhaps would be able to increase the square regression coefficient ant to reduce the forecast confidence interval
  • Three years afterwards we continue to see that resistance evolution is parallel to antimicrobial use
  • Three years afterwards we continue to see that resistance evolution is parallel to antimicrobial use
  • In this graphic we can see the smoothed resistance and use series
  • We even fit a model where one period lagged use series (DDDLAG1) term remains on it, and besuides the stochastic part is simpler (term AR5 disappears), the model is more parsimonious
  • This study was performed to study the relationship between MRSA prevalence at our hospital, Aberdeen Royal Infirmary, and MRSA prevalence in the surrounding community, the Grampian region (500,000 inh.). Methods: We calculated the monthly %MRSA at our hospital and the community (01/1996-02/2002). A dynamic regression model was adjusted to measure any relationship between both series. The monthly %MRSA in the community as well in the hospital begin from 0 (1996) and increase until its maximum level (38.2% at ARI and 17.2% at the community) at the first semester of 2000, then they showed a declining behaviour (Figure 1). We found two distinct periods in the model: a) from January 1996 until December 1999 where a dynamic relationship is detected between community resistance and its past values lagged three months (MRSACOMM) and b) from January 2000 to February 2002 when we didn’t found any relationship of community resistance and its own past values. In order to capture these two periods we introduced in the model a dummy variable (D00) which values was 0 for the first period and 1 for the rest. The product of this dummy variable and the term corresponding to 3 month lagged community resistance (MRSACOMM*D00) give us a coefficient of -0.32, this means that for this period the estimated effect of past resistance is not different from zero (0.27 – 0.32 = 0.05, p = ns). (Table) For both periods we found a strong relationship with the MRSA hospital resistance series lagged by one month (MRSACOMM). (Table) We tested several community antimicrobial use series but we didn’t find any relationship with community resistance.
  • Objective: To study the relationship between MRSA outbreaks in a large teaching hospital (Aberdeen Royal Infirm., ARI) and a long stay, geriatric hospital (Woodend Hosp., WH) in the same Scottish region by means of time series analysis (TSA). Methods: Data on monthly non-duplicate MRSA and antibiotic use were collected in both hospitals for 01/1996-01/2002. Dynamic regression models were adjusted to measure relationships between data sets. Results: ARI %MRSA rose from &lt;1% in 1996 to 38% in 02/2000, before it started to decline. WH had an independent MRSA outbreak mid-1997 to mid-1998 which then followed the ARI outbreak (Figure). TSA showed that: 1) pre-1999, ARI %MRSA followed WH %MRSA (lag=1 mth), whereas post-1999, ARI %MRSA lead WH %MRSA (lag=1 mth); 2) ARI %MRSA was closely related to previous ARI macrolide, 3rd-gen. cephalosporin and fluoroquinolone use, whereas WH %MRSA was related to previous WH macrolide use only. Conclusion: We found a dynamic relationship between MRSA outbreaks in two hospitals in the same region. The original WH outbreak initiated the ARI outbreak, then ARI lead the WH outbreak. Patient flux between hospitals can explain this relationship. Additionally, antibiotic use in both WH and ARI independently maintained the outbreaks.
  • Fundamentos teóricos y metodológicos

    1. 1. Universidad de Murcia Departamento de Ciencias Sociosanitarias Vigilancia de la Resistencia Bacteriana y su relación con el uso de antibióticos por medio del Análisis de Series Temporales Tesis Doctoral José María López Lozano 2002
    2. 2. La resistencia a los antibióticos Un proceso multifactorial <ul><li>Factores ligados a las prácticas de higiene y al ambiente hospitalario </li></ul><ul><li>Factores ligados a los cambios genéticos de las cepas </li></ul><ul><li>Factores ligados al uso de antibióticos </li></ul>
    3. 3. Uso de antimicrobianos <ul><li>Prevalencia de la resistencia </li></ul><ul><li>Uso de antibióticos en personas y animales </li></ul><ul><li>Cuidados Intensivos </li></ul><ul><li>Mayor edad </li></ul><ul><li>Mayor instrumentación </li></ul><ul><li>Control de la IN </li></ul><ul><li>Sobrecarga de trabajo </li></ul><ul><li>Brotes epidémicos </li></ul><ul><li>Reservorios </li></ul><ul><li>Transmisión entre pacientes </li></ul>Pacientes Comunidad Control de la Infección Nosoc. Resistencia bacteriana en hospitales D. Monnet. Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark. Factores Ligados a las prácticas de higiene y el ambiente hospitalario <ul><li>Sobreuso </li></ul><ul><li>Maluso </li></ul><ul><li>Co-uso </li></ul>
    4. 4. Factores Genéticos
    5. 5. Factores ligados al uso de antibióticos <ul><li>Modelo biológico razonable </li></ul><ul><li>Asociación consistente </li></ul><ul><li>Relación dosis-efecto </li></ul><ul><li>Variaciones concomitantes </li></ul>Fuente: McGowan JE Jr. Bull NY Acad Med 1987;63:253-268.
    6. 6. Dificultades para demostrar inequivocamente esta relación <ul><li>Sesgos de selección </li></ul><ul><li>Potencia insuficiente en los estudios </li></ul><ul><li>Insuficiente valoración de terceros factores </li></ul><ul><li>No se analiza el intervalo entre uso y resistencia </li></ul>Fuentes: McGowan JE Jr. Infect Control Hosp Epidemiol 1994;15:478-483. Monnet DL. Int J Antimicrob Agents 2000;15:91-101. López-Lozano JM, et al. Int J Antimicrob Agents 2000;14:21-31.
    7. 7. Variaciones concomitantes <ul><li>El tiempo como variable a considerar </li></ul>
    8. 8. Si no existiera la gravedad… Fuente: “La tentación vive arriba”, Billy Wilder, 1955 esta escena sería… imposible
    9. 10. % Pseudomonas aeruginosa resistentes a ceftazidima y uso de ceftazidima en 8 hospitales. USA. Proyecto ICARE, 1994 Fuente: CDC/NNIS/ICARE Phase 1, 1995. 3rd-Gen. Cephalosporin Use (DD/1,000 pt-days) % Ceftazidime-Resistant Pseudomonas aeruginosa
    10. 11. Uso de gentamicina y porcentaje de Bacilos Gram- resistentes a gentamicina, Bruselas, 1979-1986 R = 0.90 p < 0.005 % Bacilos Gram- resistentes a gentamicina Uso de gentamicina el mismo año (g/año) Fuente: Goossens H, et al. Lancet 1986;2:804. Uso de gentamicina el año anterior (g/año)
    11. 12. Porcentaje anual de Bacilos Gram - resistentes/intermedios a ceftazidima y uso hospitalario de ceftazidima, Hospital Vega Baja, 1991-1998 Fuente: Monnet DL, López-Lozano JM. Clin Microbiol Infect 2001; en prensa.
    12. 13. Fuente: López-Lozano JM, et al. Int J Antimicrob Agents 2000;14:21-31. Hospital ceftazidime use (DDD/1,000 patient-days) % Ceftazidime-resistant/intermediate gram-negative bacilli 16 16 14 12 10 8 6 4 2 0 14 12 10 8 6 4 2 Jul. 1991 0 Nov. 1991 Mar. 1992 Jul. 1992 Nov. 1992 Mar. 1993 Nov. 1993 Mar. 1994 Jul. 1993 Jul. 1994 Mar. 1995 Nov. 1994 Jul. 1995 Nov. 1995 Mar. 1996 Jul. 1996 Nov. 1996 Mar. 1997 Jul. 1997 Nov. 1997 Jul. 1998 Mar. 1998 Nov. 1998 Mar. 1999 Jul. 1999 Porcentaje mensual de Bacilos Gram - resistentes/intermedios a ceftazidima y uso hospitalario de ceftazidima, Hospital Vega Baja, 1991-1998
    13. 14. % Ceftazidime-resistant/intermediate gram-negative bacilli Hospital ceftazidime use (DDD/1,000 patient-days) Fuente: López-Lozano JM, et al. Int J Antimicrob Agents 2000;14:21-30. 0 12 10 8 6 4 2 0 Jul. 1991 12 10 Nov. 1991 Mar. 1992 8 6 4 2 Jul. 1992 Mar. 1993 Mar. 1994 Nov. 1992 Jul. 1993 Nov. 1993 Jul. 1994 Nov. 1994 Jul. 1995 Nov. 1995 Mar. 1995 Jul. 1996 Mar. 1997 Nov. 1996 Mar. 1996 Jul. 1997 Nov. 1997 Mar. 1998 Nov. 1998 Mar. 1999 Jul. 1999 Jul. 1998 Media móvil centrada de periodo 5 del porcentaje mensual de Bacilos Gram - resistentes/intermedios a ceftazidima y uso hospitalario de ceftazidima, Hospital Vega Baja, 1991-1998
    14. 17. Un proceso determinista <ul><li>Lanzamiento de un misil: </li></ul><ul><ul><li>Fenómeno físico bien conocido </li></ul></ul><ul><ul><li>Podemos establecer un modelo basado en leyes físicas </li></ul></ul><ul><ul><li>Podríamos calcular exactamente la trayectoria y el lugar de impacto si conociéramos la dirección y la velocidad de lanzamiento </li></ul></ul>
    15. 18. Predicción del tiempo atmosférico <ul><li>Fenómeno muy complejo dependiente de muchas y muy inestables circunstancias </li></ul><ul><li>Imposible establecer un modelo matemático para predecir su comportamiento futuro pues no conocemos todos sus factores causales </li></ul><ul><li>Sin embargo, es posible construir un modelo para calcular la probabilidad de que un futuro valor esté entre dos límites basando nuestra estimación en valores pasados y en algunos factores que sabemos que influyen (presión atmosférica, momento estacional, etc.) </li></ul><ul><li>Este sería un modelo probabilístico o también, en el contexto que nos interesa, un modelo estocástico </li></ul>
    16. 19. Procesos estocásticos y modelos estocásticos <ul><li>Un proceso estocástico es aquel en que interactúan simultáneamente muchos fenómenos y producen un resultado, mensurable, variable </li></ul><ul><li>Para mejorar nuestro conocimiento de los procesos estocástico, construimos modelos estocásticos </li></ul>
    17. 20. Nuestra propuesta: la resistencia es un proceso estocástico <ul><li>La resistencia microbiana a los antibióticos medida ecológicamente y a través del tiempo depende de: </li></ul><ul><ul><li>El impacto del uso de antibióticos (variable) </li></ul></ul><ul><ul><li>La transmisión de cepas resistentes de un paciente a otro (condicionada por las condiciones de higiene del lugar  también variable) </li></ul></ul><ul><ul><li>La probabilidad de mutaciones bacterianas espontáneas  impredecible, variable </li></ul></ul><ul><ul><li>El número de cepas identificadas que está condicionado también por el número de analíticas solicitadas  variable también </li></ul></ul>
    18. 21. Modelo Estático El efecto de cada factor sería contemporáneo Resistencia Uso de antibióticos Higiene hospitalaria Diversidad de la flora bacteriana Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 Mes 5 Mes 6
    19. 22. Modelo Dinámico Todos los factores varían a lo largo del tiempo en su magnitud Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 Mes 5 Mes 6 Resistencia Uso de antibióticos Higiene hospitalaria Diversidad de la flora bacteriana
    20. 23. Modelo Dinámico El efecto antibiótico altera la biodiversidad de la flora tras un retardo y este efecto disminuye progresivamente Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 Mes 5 Mes 6 Resistencia Uso de antibióticos Higiene hospitalaria Diversidad de la flora bacteriana
    21. 24. Modelo Dinámico El efecto antibiótico altera la biodiversidad de la flora tras un retardo y este efecto disminuye progresivamente Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 Mes 5 Mes 6 Resistencia Uso de antibióticos Higiene hospitalaria Diversidad de la flora bacteriana
    22. 25. ¿ Qué es una serie temporal? Un grupo de observaciones tomadas ordenadamente y a intervalos iguales a través del tiempo
    23. 26. Nuestra serie es solo una entre otras muchas posibles realizaciones del proceso estocástico subyacente
    24. 27. Resistencia observada MES1 MES2 MES3 MES4 MES5 Resultado sensible o resistente Crecimiento del germen Elección adecuada del cultivo Toma de muestras y transporte adecuados Solicitud de cultivo Intención de tratar por parte del médico Infección real Receptor adecuado Tasa de susceptibles Contacto eficaz Contacto con otras personas Tasa de portadores (sensibles + resistentes)
    25. 28. Evolución mensual de la resistencia observada Porcentaje de Resistencia observado cada mes Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 Mes 5
    26. 29. Modelling Stochastic Processes <ul><li>Time series representing stochastic processes can’t be analysed using classical regression techniques, i.e. time regression, because it is necessary that consecutive observations be independent: </li></ul><ul><ul><li>It is necessary that there is not autocorrelation </li></ul></ul><ul><li>Autocorrelation is, precisely, a very interesting circumstance on the Time Series Analysis domain </li></ul>
    27. 30. Is there autocorrelation on monthly time series of resistance?
    28. 31. ¿Qué es el Análisis de Series Temporales? <ul><li>Origen en econometría </li></ul><ul><li>Análisis estadístico de Series Temporales: ‘una colección de datos ordenados en el tiempo y tomados a intervalos iguales, cortos y regulares’ </li></ul><ul><li>Capacidad de tener en cuenta la correlación entre datos sucesivos </li></ul><ul><li>El creciente uso de ordenadores personales y la disponibilidad reciente de software específico facilita su progresiva utilización </li></ul><ul><li>La resistencia, un proceso estocástico </li></ul>
    29. 32. Métodos de Análisis de Series Temporales <ul><li>Clásicos : </li></ul><ul><ul><ul><li>Métodos de suavizado : </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Medias Móviles </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Suavizado exponencial </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Descomposición estacional </li></ul></ul></ul><ul><li>Estocásticos : </li></ul><ul><ul><li>Métodos autorregresivos : </li></ul></ul><ul><ul><li>Métodos ARIMA (Autorregresivos, Integrados y de Medias Móviles): </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>ARIMA univariante : </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>ARIMA no estacional </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>ARIMA estacional : </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Función de Transferencia : </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Método de Box-Jenkins </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Método de Haugh </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Método de Pankratz </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Análisis de Intervención </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Otros métodos multivariantes : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Retardos Polinómicos Distribuidos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Análisis de Cointegración </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Arima Vectorial </li></ul></ul></ul>
    30. 33. Metodología Estadística <ul><li>Series univariantes: modelos ARIMA </li></ul><ul><ul><li>para predecir la resistencia esperada a partir de los datos anteriores de resistencia </li></ul></ul><ul><ul><li>idem el uso esperado de antibióticos </li></ul></ul><ul><li>Series multivariantes: modelos de Función de Transferencia (FT) (similares a ARIMA pero añadiendo otras series independientes) </li></ul><ul><ul><li>para estudiar la relación entre uso de antibióticos y resistencia </li></ul></ul><ul><ul><li>para la evaluación de intervenciones </li></ul></ul><ul><ul><li>para predecir con más fiabilidad la resistencia teniendo en cuenta el uso de antibióticos </li></ul></ul>
    31. 34. Modelos Box-Jenkins (ARIMA) <ul><li>AR (Autoregressive): valores previos </li></ul><ul><li>I (Integrated): tendencia, estacionariedad </li></ul><ul><li>MA (Moving Average): cambios bruscos en el pasado reciente </li></ul><ul><li>Ejem: en el modelo de resistencia de BGN a ceftazidima: </li></ul><ul><li>%R(t) = 3.314 + 0.346 AR3 + 0.266 AR5 </li></ul>Fuentes : Helfenstein U. Int J Epidemiol 1991;20:808-815. López-Lozano JM, et al. Int J Antimicrob Agents 2000;14:21-31.
    32. 35. Modelos de Función de Transferencia (FT) <ul><li>Modelos multivariantes </li></ul><ul><li>Para captar la relación entre una serie diana(output) y una ó más series explicativas (input) </li></ul><ul><li>Habitual en econometría </li></ul><ul><li>Aplicaciones en medicina, ejemplos: </li></ul><ul><ul><li>pacientes: glucemia y ejercicio físico </li></ul></ul><ul><ul><li>poblaciones: clima y mortalidad, gripe y mortalidad </li></ul></ul><ul><ul><li>etc... </li></ul></ul>
    33. 37. OBJETIVOS
    34. 38. OBJETIVOS <ul><li>Proponer un enfoque estocástico </li></ul><ul><ul><li>Para el análisis de la relación uso de antibióticos-resistencia </li></ul></ul><ul><ul><li>Como ayuda a la terapia antimicrobiana empírica </li></ul></ul><ul><ul><li>En la evaluación del impacto de medidas de control </li></ul></ul><ul><ul><li>Como ayuda a la estrategia antimicrobiana del hospital y del área de salud </li></ul></ul>
    35. 39. MATERIAL Y MÉTODOS
    36. 40. Datos utilizados en ViResiST <ul><li>Series mensuales de resistencia (al menos 5 años: 60 observaciones) </li></ul><ul><ul><li>Porcentaje de cepas resistentes (+ intermedias) </li></ul></ul><ul><li>Series mensuales de uso de antibiótico (periodo similar) </li></ul><ul><ul><li>Nº gramos convertido posteriormente en Dosis Diaria Definida </li></ul></ul><ul><ul><li>Nº mensual de estancias hospitalarias </li></ul></ul>
    37. 41. Concepto de DDD <ul><li>DURG ( Drug Utilization Research Group) </li></ul><ul><li>Nordic Council on Medicines </li></ul><ul><li>Dosis Diaria Definida (DDD) </li></ul><ul><li>“ la dosis promedio de mantenimiento en adultos para la indicación principal, o una de las indicaciones principales del medicamento considerado”. </li></ul>
    38. 42. Cálculo de la DDD <ul><li>Los datos de consumo en DDD siempre se refieren a la población y al tiempo de estudio, ya que en términos absolutos son difícilmente comparables. Así en el ámbito de consumo ambulatorio se expresan en DDD/1000 habitantes/día y en el ámbito hospitalario en DDD/100 estancias/día </li></ul>
    39. 43. Ámbito y periodos estudiados 1999 1996 1996 1992 1997 1993 1992 1991 Datos Microbiología Hospital Uso antibióticos Primaria Uso antibióticos Hospital Datos Microbiología Primaria 1996 1992 1997 1993 1992 1991 1999 1995 1997 1994 1997 1996 1993 1991 CHU, Besançon 1996 Aberdeen Royal Infirmary Academic Hospital Rotterdam 1996 Hospital General. Castellón 1996 Hospital Clínico. Valencia 1996 Hospital Dr. Peset. Valencia 1996 Hospital General de Elche 1991 Hospital Vega Baja
    40. 44. Micro Farmacia Hospital Admisión Farmacia Primaria ACCESS Opcional Obligatorio Total Estancias Mensuales Población por Localidad Mes Antibiótico DDD/1000 estancias Gramos/1000 estancias Servicio Mes, tipo muestra Germen no repetido (>30d) Nº resistentes, interm, sens CMI media Hospital, primaria Servicio, Localidad Mes, Antibiótico DDD/1000 habitantes-dia Gramos/1000 habitantes-dia Localidad A C B Base Global Base Uso Antibióticos Mes Código Especialidad Nº Envases Servicio Base Muestras Fecha Muestra, Tipo Muestra Id paciente, Servicio, Localidad Germen Identificado CMI Antibiograma (SRI) Base Ingresos Fecha Ingreso, Alta Servicio Código CIE Alta Id Paciente Base Uso Antibióticos Mes Código Especialidad Nº Recetas Localidad Como pero por diagnóstico al Alta A Proceso Automático
    41. 45. ACCESS Opcional Obligatorio Mes, tipo muestra Germen no repetido (>30d) Nº resistentes, interm, sens CMI media Hospital, primaria Servicio, Localidad A Como pero por diagnóstico al Alta A Mes Antibiótico DDD/1000 estancias Gramos/1000 estancias Servicio B Mes, Antibiótico DDD/1000 habitantes-dia Gramos/1000 habitantes-dia Localidad C Series Temporales: Una tabla por GERMEN, ó grupo (BGN, CGPracimo, etc..: Frente a cada antibiótico: - % mensual Cepas Resistentes, Interm, sensibles - Media mensual de CMI <ul><li>Series Temporales: Una tabla por ANTIBIÓTICO, ó familia (Quinolonas, Macrólidos, etc.. y por servicio o localidad, u Hospital-Primaria </li></ul><ul><li>- Suma mensual de DDD/1000 estancias </li></ul><ul><li>- Gramos/1000 estancias </li></ul><ul><ul><li>- DDD/1000 habitantes-dia </li></ul></ul><ul><ul><li>- Gramos/1000 habitantes-dia </li></ul></ul>Series Temporales: Una tabla por GERMEN -% Mensual de cada Antibiotipo Series Temporales: Una tabla por MUESTRA, ó Diagnóstico al Alta Para cada microorganismo: - nº total aislamientos al mes GENERACION DE SERIES TEMPORALES SERIES PERFILES ANTIBIOTIPOS SERIES AISLAMIENTOS SERIES RESISTENCIA SERIES USO ANTIBIÓTICOS Proceso Automático
    42. 46. SERIES PERFILES ANTIBIOTIPOS SERIES AISLAMIENTOS SERIES RESISTENCIA SERIES USO ANTIBIÓTICOS SCA EXPORTAR EXCEL ACCESS RESULTADOS GENERAR COMANDOS EXCEL MACRO ACCESS EJECUTAR
    43. 47. ANALISIS REMOTO CONSULTAR SERIES PERFILES ANTIBIOTIPOS SERIES AISLAMIENTOS SERIES RESISTENCIA SERIES USO ANTIBIÓTICOS ACCESS IMPRIMIR ANALIZAR ENVIAR RESULTADOS RESULTADOS
    44. 48. Estudio de las series univariantes <ul><li>Identificación: </li></ul><ul><ul><li>Funciones de Autocorrelación (ACF) y Autocorrelación Parcial (PACF) </li></ul></ul><ul><ul><li>Necesidad o no de estacionarizar la serie </li></ul></ul><ul><ul><li>Identificando un modelo teórico en cuanto a los componentes: autorregresivo y/o de medias móviles : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Caída lenta de los retardos en ACF y brusca en PACF: términos Autorregresivos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Caída lenta de los retardos en PACF y brusca en ACF: términos de Medias Móviles </li></ul></ul></ul><ul><li>Estimación: </li></ul><ul><ul><li>Por medio del ajuste de una función de verosimilitud condicional </li></ul></ul><ul><ul><li>Por medio del ajuste de una función de verosimilitud exacta </li></ul></ul><ul><li>Diagnóstico: </li></ul><ul><ul><li>Comprobando que la serie de residuos es aleatoria (ruido blanco) </li></ul></ul><ul><ul><li>Comprobando la estacionariedad y la no invertibilidad de los parámetros </li></ul></ul><ul><ul><li>Comprobando que todos los parámetros son estadísticamente significativos </li></ul></ul><ul><ul><li>En caso de no cumplirse estos tres requisitos, reiniciando los cálculos desde la etapa de identificación </li></ul></ul><ul><li>Predicciones: </li></ul><ul><ul><li>Los modelos ARIMA generados en el paso anterior son utilizados para efectuar predicciones para los tres meses siguientes, basándonos en los últimos valores observados y aplicándoles el modelo ajustado. </li></ul></ul>
    45. 49. Reglas de Identificación AR(2,3),d(0),MA(0) AR(0),d(0),MA(1,2) Función de Autocorrelación Total ó Simple Función de Autocorrelación Parcial
    46. 50. Reglas de Identificación Diferenciar AR(0),d(1),MA(1) Función de Autocorrelación Total ó Simple Función de Autocorrelación Parcial
    47. 51. Reglas de Identificación Diferencia estacional AR(0),d(0),MA(1),SAR(1),SD(1),SMA(0) Función de Autocorrelación Total ó Simple Función de Autocorrelación Parcial
    48. 52. Relación entre uso de antibióticos y resistencia: Modelos de Función de Transferencia <ul><li>Métodos: </li></ul><ul><ul><li>Haugh </li></ul></ul><ul><ul><li>Pankratz </li></ul></ul><ul><ul><li>Box-Jenkins </li></ul></ul>
    49. 53. Método de Haugh <ul><li>Estimar un modelo ARIMA para Output, guardar residuos (Ro) </li></ul><ul><li>Estimar un modelo ARIMA para Input, guardar residuos (Ri) </li></ul><ul><li>Correlación cruzada entre Ro y Ri (CC) </li></ul><ul><li>Estimar modelo de FT con retardos según CC </li></ul><ul><li>Modelizar serie residual </li></ul>
    50. 54. Método de Box-Jenkins <ul><li>Estimar un modelo ARIMA para Input, guardar residuos (Ri) </li></ul><ul><li>Estimar el modelo ARIMA anterior para Output, guardar residuos (Ro) </li></ul><ul><li>Correlación cruzada entre Ro y Ri (CC) </li></ul><ul><li>Estimar modelo de FT con retardos según CC </li></ul><ul><li>Modelizar serie residual </li></ul>
    51. 55. Método de Pankratz <ul><li>Estimar FT directamente con varios retardos y AR(1) para la perturbación </li></ul><ul><li>Eliminar retardos no significativos </li></ul><ul><li>Identificar modelo para perturbación </li></ul><ul><li>Estimar modelo global </li></ul><ul><li>Comprobar significación y residuos </li></ul>
    52. 56. Software utilizado <ul><li>SCA: (Scientific Computer Associates, Chicago, USA) </li></ul><ul><li>SPSS: (SPSS Inc, Chicago, USA) </li></ul><ul><li>Eviews: (Quantitative Micro Software, Irvine, California, USA) </li></ul>
    53. 57. RESULTADOS
    54. 58. RESULTADOS <ul><li>Descripción de las aplicaciones del Programa ViResiST </li></ul><ul><li>Aplicación I: Descripción detallada del ajuste de dos modelos de Análisis de Series Temporales: </li></ul><ul><ul><li>Relación entre uso de ceftazidima y resistencia a ceftazidima en Bacilos Gram negativos </li></ul></ul><ul><ul><li>Relación entre uso de fluorquinolonas y resistencia de Pseudomonas aeruginosa a ciprofloxacino en cepas hospitalarias </li></ul></ul><ul><li>Aplicación II: Descripción resumida del resultado de otros dos ajustes: </li></ul><ul><ul><li>Relación entre uso de Cefalosporinas de 3ª generación, macrólidos y fluorquinolonas y resistencia de S.aureus a meticilina en un hospital escocés </li></ul></ul><ul><ul><li>Relación entre emergencia de Staphilococcus aureus resistente a meticilina (SARM) en un Hospital escocés y emergencia en el Área de Atención Primaria circundante </li></ul></ul>
    55. 59. Proyecto ViResiST Vi gilancia de la Resi stencia Antimicrobiana a nivel local por medio del Análisis de S eries T emporales
    56. 60. Seleccionar hospital
    57. 61. % esperado de E. coli resistente a ciprofloxacino para el mes actual
    58. 62. Muestra Microorg. Antibiótico Ámbito Guardar gráficos Guardar series (Formato Excel) Evolución del % mensual de resistencia Numero de cepas resistentes Número total de aislamientos
    59. 63. Número mensual de DDD por 1000 pacientes-día Uso Hospitalario de antibióticos
    60. 64. Uso de antibióticos en Primaria Evolución mensual del nº de DDD/1000 habitantes-día
    61. 65. Evolución combinada de uso de antibióticos y resistencia Uso mensual de eritromicina en el hospital Uso mensual de claritromicina en el hospital % mensual de coagulasa-negativos resistentes a eritromicina
    62. 66. Evolución combinada de la resistencia en varios Hospitales o Areas de salud
    63. 67. Evolución combinada del uso de antibióticos en varios hospitales
    64. 68. Evolución combinada del uso de antibióticos en varias Áreas de Salud
    65. 69. Relación entre uso de ceftazidima y resistencia a ceftazidima en Bacilos Gram negativos
    66. 70. Estudio de la serie de resistencias 1. Exámen gráfico
    67. 71. Estudio de la serie de resistencia 2. Correlogramas de la serie
    68. 72. Estudio de la serie de resistencias 3. Identificacion del modelo <ul><li>No necesidad de diferenciación ni transformación logarítmica </li></ul><ul><li>Dos posibilidades: AR(1,2,3) AR(1,3) </li></ul><ul><ul><li>Palos significativos en los 3 1º retardos en PACF </li></ul></ul><ul><ul><li>Los coeficientes caen de forma más lenta y progresiva en ACF (no MA) </li></ul></ul><ul><li>Es necesario ajustar los dos modelos y comparar </li></ul>
    69. 73. Estudio de la serie de resistencia 4. Estimación de parámetros Modelo AR(1,2,3)
    70. 74. Estudio de la serie de resistencia 4. Estimación de parámetros Modelo AR(1,3)
    71. 75. Estudio de la serie de resistencias 5. Diagnósticos del modelo <ul><li>Significación de parámetros: </li></ul><ul><ul><li>En Modelo AR(1,2,3), los parámetros de los retardos 1 y 2 no son significativos </li></ul></ul><ul><ul><li>En Modelo AR(1,3), todos los parámetros de los retardos son significativos </li></ul></ul><ul><li>Control de estacionariedad: </li></ul><ul><ul><li>Modelo AR(1,2,3): </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>AR1 : (1- 0’1639045) / 0’10105938 > 1’96 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>AR2: (1-0’1541121) / 0’10165424 > 1’96 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>AR3: (1- 0’3204726) / 0’10274661 > 1’96 </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Modelo AR(1,3): </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>AR1: (1-0’011368) / 0’09869501 > 1’96 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>AR3:(1-0’3533373)/0’10091469 > 1’96 </li></ul></ul></ul><ul><li>Control de invertibilidad: </li></ul><ul><ul><li>No hay términos media móvil </li></ul></ul>
    72. 76. Estudio de la serie de resistencia 5. Diagnósticos del modelo: Correlograma de los residuos: ruido blanco el de AR(1,2,3) y significativo el palo 5 del AR(1,3)
    73. 77. Estudio de la serie de resistencia 6. Reformulación del modelo <ul><li>Necesidad de reestimar el modelo AR(1,3) añadiendo el término AR5: </li></ul>
    74. 78. Estudio de la serie de resistencia 6a. Reformulación del modelo <ul><li>Eliminamos el término AR1 </li></ul>
    75. 79. Estudio de la serie de resistencia 6b. Diagnósticos del nuevo modelo <ul><li>Todos los parámetros significativos </li></ul><ul><li>Parámetros distintos de la unidad (estacionariedad) </li></ul><ul><li>Correlogramas de los residuos: ruido blanco </li></ul>
    76. 81. Estudio de la serie de resistencia 8. Predicciones con el modelo
    77. 82. Prediction period
    78. 83. Estudio de la serie de Uso de ceftazidima (DDD) 1. Ajuste de un modelo ARIMA
    79. 84. Función de Transferencia 1. Búsqueda del retardo <ul><li>Correlación cruzada de los residuos del modelo ARIMA de la serie de resistencias AR(3,5) con los del modelo ARIMA de la serie de UDA: AR (1,3) </li></ul>Se observa una correlación significativa en el retardo 1
    80. 85. Función de Transferencia 2. Retraso de la serie de DDD <ul><li>Con el procedimiento LAG de SPSS se crea una nueva variable: DDDLAG1 que corresponde a la serie DDD original retrasada 1 mes </li></ul>
    81. 86. Función de Transferencia 3. Estimación de parámetros <ul><li>Resultados: </li></ul>
    82. 87. Función de Transferencia 4. Diagnósticos del modelo <ul><li>Significación de parámetros: </li></ul><ul><ul><li>Los tres son significativos </li></ul></ul><ul><li>Control de estacionariedad: </li></ul><ul><ul><li>AR3: (1 - 0’3522779)/0’09562566 > 1’96 </li></ul></ul><ul><ul><li>AR5: (1 - 0’2650410) / 0’09755863 > 1’96 </li></ul></ul><ul><li>La serie de residuos es ruido blanco </li></ul>
    83. 88. Función de Transferencia 5. Bondad del ajuste <ul><li>Comparación con el modelo univariante: </li></ul>* AIC: Akaike Information Criterion ** R 2 : determination coefficient
    84. 89. Prediction period
    85. 90. Comparación de las predicciones de ambos modelos
    86. 91. Función de Transferencia 7. Interpretación del modelo <ul><li>Relación dinámica: </li></ul><ul><ul><li>La relación ocurre 1 mes después del aumento del UDA (p < 0’05) </li></ul></ul><ul><li>Magnitud del efecto: el efecto estimado es el parámetro de la variable UDA: 0’42 (p<0’0001) </li></ul><ul><li>Por cada aumento en una unidad del UDA se espera un aumento de 0’42% en el % de Resistencias 1 mes después </li></ul>
    87. 92. Interpretación <ul><li>Puesto que DDD es una tasa por 1000 pac/dia, en nuestro caso con una media aproximada de 6000 estancias mensuales este uso equivale a unas 6 DDD mensuales </li></ul><ul><li>Por cada nuevo tratamiento (6 DDD) en nuestro hospital, un mes después, la resistencia aumentaria un 0’42% </li></ul>
    88. 93. <ul><li>Nuestro periodo de estudio abarcaba de 1991 a 1998 </li></ul><ul><li>Pero, ¿qué pasó después? </li></ul>¿Y después….?
    89. 94. ¿Y después….?
    90. 95. ¿Y después….?
    91. 96. Modelo de Función de Transferencia para el p orcentaje mensual de de BGN resistentes/intermedios a ceftazidima y el uso hospitalario de ceftazidima, Hospital Vega Baja, Julio 1991-Abril 2002
    92. 97. %MRSA(t)= %MRSA(t-1) + MAC(t-1 to -3) + 3GC(t-4 to -7) + FQU(t-4 to -5)
    93. 98. Evolución del porcentaje mensual de S.aureus resistentes a meticilina (SARM), y la suma mensual del uso retardado de macrólidos (mes 1 a 3 anteriores), cefalosporinas de 3ª(meses 4 a 7) generación y fluorquinolonas (meses 4 y 5). Aberdeen Royal Infirmary, Enero 1996 - Diciembre 2000
    94. 99. Porcentaje mensual de SARM en el Aberdeen Royal Infirmary y en la zona de primaria circundante (Región Grampiana-Escocia), Enero 1996-Febrero 2002  Monthly %MRSA in hospital  Monthly % MRSA in community - 90.8% - R2 1.99 (p = 0.051) 0.47 - C 5.12(p < 0.0001) 0.10 1 MRSAARI 4.76(p < 0.0001) 4.66 - D00 -1.89(p = 0’063) -0.32 3 MRSACOMM*D00 2.07(p = 0.042) 0.27 3 MRSACOMM T Statistic (Prob.) Estimated coefficient Lag(months) Explaining variable
    95. 100. Monthly evolution of %MRSA Aberdeen Royal Infirmary and Woodend Hospital. 1996-2002
    96. 101. El brote de SARM en Aberdeen 1: Woodend outbreak 2: Woodend transmit MRSA to ARI 3: ARI antimicrobial use select resistance 4: ARI transmit resistance to Woodend 5: ARI transmit resistance to Community
    97. 102. Proyecto ViResiST: Investigadores <ul><li>Investigador Principal </li></ul><ul><li>José María López Lozano </li></ul><ul><li>Amparo Burgos San José </li></ul><ul><li>Pilar Campillos Alonso </li></ul><ul><li>Nieves Gonzalo Giménez </li></ul><ul><li>Dominique L. Monnet </li></ul><ul><li>Alberto Yagüe Muñoz </li></ul><ul><li>Alberto Cabrera </li></ul><ul><li>Arielle Beyaert </li></ul><ul><li>Epidemiólogo. HVB </li></ul><ul><li>Farmacéutica. HVB </li></ul><ul><li>Farmacéutica. HVB </li></ul><ul><li>Microbiólogo. HVB </li></ul><ul><li>Microbiólogo. SSI </li></ul><ul><li>Microbiólogo. HVB </li></ul><ul><li>Epidemiólogo. HVB </li></ul><ul><li>Profesora de Econometría. UM </li></ul>HVB: Hospital Vega Baja, Orihuela, Alicante, España SSI: Statens Serum Institut. Copenhague, Dinamarca UM: Universidad de Murcia

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