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Intervento Sulla Sindrome Metabolica e le Malattie Endocrine di Interesse Cardiologico

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    Endo E Cuore Endo E Cuore Presentation Transcript

    • Diabete Mellito, Malattie Endocrine e Rischio Cardiovascolare Dr. Vincenzo De Geronimo NEJM
    • Condizioni Endocrine associate a Malattia Cardiovascolare
      • Ipertiroidismo, ipotiroidismo
      • Deficit di GH, Acromegalia
      • Iperaldosteronismo
      • Feocromocitoma, Iperparatiroidismo, MEN
      • S. di Cushing
      • Menopausa
      • Sindrome da Insulino resistenza (Diabete, dislipidemia, etc…), Obesità, PCO
      • Disfunzione Erettile
      • Somministrazione di Testosterone e sostanze dopanti o dimagranti
    • Meccanismi patogenetici
      • Ipertensione Arteriosa
      • Disturbi del Ritmo
      • Aterosclerosi (S. Metabolica/Diabete Mellito)
      • Alterata crescita cellulare
      • Dislipidemia
    • L’Anamnesi
      • Ipertensione resistente al trattamento farmacologico (o dalla presentazione clinica capricciosa)
      • Aritmie cardiache
      • Storia di malattie autoimmuni, vitiligo
      • Storia di malattia ipofisaria (o trauma cranico)
      • Disfunzione Erettile
      • Depressione
      • Recente Gravidanza
      • Assunzione di farmaci (OT, Interferone, Mdc iodati, Amiodarone)
    • Dal Cardiologo all’Endocrinologo e viceversa
      • Diagnostica delle ipertensioni secondarie
          • la diagnosi di circa il 40% dei Feo è post-mortem
      • Diagnostica delle aritmie
      • Complicanze metaboliche in corso di eventi CV
      • Valutazione del compenso emodinamico
      • Ricerca della Cardiopatia Ischemica Silente
      • Coordinamento della strategia terapeutica
    • Diabete Mellito E CVD
      • The Significant Effect of Diabetes Duration on Coronary Heart Disease Mortality-The Framingham Heart Study. Diabetes Care 27:704-708, 2004
      • Risk Factors for Myocardial Infarction Case Fatality and Stroke Case Fatality in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 27:201–207, 2004
    • Incremento della prevalenza di DM dal 2000 al 2010 (151 221 Mil) Diabetic Med. 14, S1–S85 (1997). Amos, A., McCarty, D. & Zimmet, P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010.
    • Diabete Mellito: Età
      • Tipo I
        • Più frequente nei bambini e negli adolescenti
            • Destinata a modificarsi anche questa prevalenza per il progressivo aumento dei casi di Diabete Mellito di Tipo II nei giovani!  già accaduto in Giappone.
      • Tipo II
        • Più frequente nella popolazione adulta
    • Diabete Mellito e CVD
      • La prevalenza di grave aterosclerosi, autopticamente, è simile tra i non diabetici con storia di CVD e i diabetici senza storia di CVD
              • J Am Coll Cardiol. 2002. 40:946-953
      • 1/3 dei DM è positivo allo screening per la Cardiopatia ischemica, ma solo 1/3 di questi ha una positività anche angiografica. E gli altri?
    • Diabetes Care, Vol 28: 1588-93
      • Should Diabetes Be Considered a Coronary Heart Disease Risk Equivalent?
          • 25 aa di Follow-up del Renfrew & Paisley Survey
    • Studio Prospettico (coorte di 7052 uomini e 8354 donne)
      • 4 Gruppi
        • Con Diabete e CHD
        • Con Diabete, ma non CHD
        • Con CHD, ma senza Diabete
        • Senza Diabete e CHD
            • Rivalutare la tesi per la quale il Diabete mellito è un fattore di rischio equivalente alla CHD per mortalità
    • Risultati
      • Cause di morte nelle coorti:
        • CHD
        • Altre cause legate a malattia vascolare
        • Altre cause di morte
    • Risultati
    • Studi precedenti
      • Haffner et al. NEJM 1998: DM>CHD (Finlandia)
      • Malberg K et al. Circulation 2000 DM>CHD (6 nazioni)
      • Evans JM et al. BMJ 2002: DM<CHD (UK)
      • Lottufo PA et al. Arch Intern Med 2001: DM<CHD (US)
      • Hu FB et al. Arch Intern Med 2001: DM<CHD (US)
      • Eberly LE et al. (MRFIT) Diabetes Care 2003: DM<CHD (US)
    • Studi precedenti: MRFIT
    • Considerazioni
      • Modalità di definizione diagnostica
        • 1) Intervista (Hai o Hai avuto il Diabete?)
        • 2)Determinazine della glicemia (Cut-off: 252 mg/dl all’inizio dello studio)
            • Ragionevole sottostima della popolazione diabetica
        • 3) Intevista (Rose Angina Questionaire)
            • Ragionevole sovrastima della popolazione femminile con CHD
    • Fattori di rischio per CVD nel DM
      • Età (e durata della malattia)
      • Neuropatia autonomica
      • Bioumorali:
            • Fibrinogeno, omocisteina, PCR, micralbuminuria
      • Ispessimento intimale carotideo ed ateromasia carotidea
      • (Dislipidemia, Ipertensione, etc….)
    • AGE: danno endoteliale
      • Reazione del glucosio con la porzione aminoterminale delle proteine in maniera non enzimatica
      • Riduzione della vasodilatazione endotelio dipendente e indipendente
        • Incrementano la permeabilità vasale
        • Stimolano l’espressione delle molecole di adesione
        • Stimolano la migrazione dei macrofagi
        • Legano il NO e riducono l’espressione della NO-sintetasi
        • Inducono l’espressione di Endotelina-1
              • Diabetes Care. 2002: 1055-9
    • Diabete Mellito
      • Durante l’iperglicemia si assiste ad un incremento delle concentrazioni di 8-epi-PGF2 isoprostano .
      • 8-epi-PGF2 isoprostano è un indicatore biologico di danno ossidativo mediato da Radicali Liberi.
              • Diabetes Care 25:537-541, 2002
            • Dietary Antioxidant Intake and Risk of Type 2 Diabetes
              • Diabetes Care 27:362-366, 2004
    • Danno Endoteliale
      • Studio delle modificazioni morfologiche con videocapillaroscopia e dei markers bioumorali di infiammazione e danno endoteliale in pazienti con Sindrome X (dolore toracico, slivellamento del tratto ST indotto da sforzo, angiografia normali) .
          • Densità capillare, profilo dei vasi, alterazioni del flusso, lunghezza dell’ansa capillare e del rapporto tra arteriole e venule
          • ICAM-1, E-Selectina (stimolo infiammatorio)
          • vWf (danno endoteliale)
          • CPR ( > 3mg/dl - stato infiammatorio)
              • A.L. Pasqui et al. Structural and functional abnormality of systemic microvessels in cardiac sindrome X . Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Disease. 2005. 15: 56-64
      • Microscopia e M. Elettronica per lo studio di biopsie miocardiche di pazienti con Sindrome X
          • Alterazioni cromatiniche delle cellule endoteliali
          • Iperplasia della media e proliferazioni intimale delle coronarie
              • Suzuki H et al. Ultrastructural changes of blood capillaries in patient with microvascula angina, hypertophic cardiomyopaty and dilated cardiomyopathy . Am J Cardiovasc Pathol 1995; 5: 19-26
    • Disfunzione Erettile
      • Aumentato rischio di Cardiopatia ischemica del 65% in 10 anni
      • Aumentato rischio di Ictus del 43% in 10 anni
      • Ponholzer A. et al. Is erectile dysfunction an indicator for increased risk of coronary heart disease and stroke? Eur Urol. 2005 Sep;48(3):512-8
    • Disfunzione Erettile: perchè?
      • Fattori di rischio comuni con la Cardiopatia Ischemica (età, fumo, diabete, ipertensione arteriosa, dislipidemia)
      • Presente in associazione alle vasculopatie arteriose più importanti (Malattia coronarica, Ictus, Arteriopatia Periferica)
      • Simile meccanismo patogenetico che coinvolge la sintesi di NO
    • Ruolo dell’Ossido Nitrico e trattamento con inibitori del PDE 5
    • Sindrome Metabolica (Insulino-Resistenza; Sindrome X Metabolica)
      • Cluster di fattori di rischio per Cardiopatia Ischemica la cui patogenesi è legata all’insulino-resistenza (??)
      • Bo Isomaa et al. Cardiovascular Morbidity and Mortality Associated With the Metabolic Syndrome. Diabetes Care 24:683-689, 2001
    • Sindrome Metabolica: Definizione WHO
      • Diabete, IGT, IFG, Insulinoresistenza (clamp) + 2 dei seguenti criteri:
        • Circonferenza addominale/Fianchi >0,90 (uomini) o 0,85 (donne)
        • Trigliceridemia ≥ 150 mg dl oppure HDL colesterolo ≤ 35 mg/dl (uomini) ≤39 mg/dl (donne)
        • PA ≥ 140/90 mmHg
        • Micralbuminuria > 20 mcg/min oppure rapporto Micralbuminuria/Creatininuria ≥ 30 mcg/gr
      1999 Patogenesi
    • Sindrome Metabolica: Definizione ATP III *
      • Almeno 3 delle seguenti condizioni cliniche:
        • Circonferenza addominale >102 cm (uomini) o 88 (donne)
        • Trigliceridemia ≥ 150 mg dl
        • HDL colesterolo ≤ 40 mg/dl (uomini) 50 mg/dl (donne)
        • Glicemia ≥ 110 mg/dl
        • PA ≥ 130/85 mmHg
      * National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III- 2001 CLUSTER
    • Sindrome Metabolica: Definizione AACE
      • 1 delle seguenti condizioni cliniche :
          • Malattia Cardiovascolare, Ipertensione, PCO, Steatosi Epatica Non Alcolica (NASH), acantosis nigricans 
          • Anamnesi familiare positiva per Diabete di tipo 2, Ipertensione o Malattia cardiovascolare
          • Anamnesi di Diabete Gestazionale o IGT 
          • Razza Non-Caucasica 
          • Vita Sedentaria
          • BMI >25 kg/m2 e/o circonferenza addominale >102 cm (uomini) e >89 (donne)
          • Età >40 anni
      • e almeno 2 delle seguenti:
          • Trigliceridemia >150 mg/dl; HDL <40 mg/dl (uomini) e <50 mg/dl (donne); Pressione Arteriosa >130/85 mmHg; Glicemia 110-125 mg/dl o 140-200 mg/dl dopo OGTT (il diabete non rientra nella definizione di AACE IRS)
      2003
    • Quando si parla di Sindrome Metabolica
    • Sindrome Metabolica e CVD - Altri fattori di rischio
      • PCR > 3 mg/dl
              • Circulation 107:391–397, 2003
              • Circulation 108:414–419, 2003
              • Circulation 110:380–385, 2004
      • TNF  , Interleuchina 6
              • J Clin Endocrinol Metab 89:2548–2556, 2004
      • Fibrinogeno
      • PAI-1
      • Bassi livelli di Adiponectina
              • Arterioscler Thromb Vasc Biol 23:85– 89, 2003
              • Heart 89:667– 672, 2003
              • J Am Soc Nephrol 13:134–141, 2002
              • JAMA 291:1730–1737, 2004
    • Sindrome metabolica e CVD Spiegazione sufficiente?
      • Criteri ambigui con non sempre ben definite ragioni
      • Includere o meno il Diabete nella sindrome
      • Non si può affermare che l’insulino-resistenza sia l’unico processo patogenetico
      • Spesso arbitraria inclusione/esclusione di altri fattori di rischio
      • L’effettivo rischio di CVD dipende dai fattori identificati
      • Il rischio di CVD non è, nella Sindrome, maggiore della somma del rischio dei singoli fattori
      • Il trattamento della sindrome non è diverso dal trattamento dei singoli fattori di rischio
      • Valore clinico della diagnosi di Sindrome metabolica
    • Maschi, 50 anni, non sintomi di CVD, non familarità per diabete, CVD, Ictus ATP III IMA 4 aa fa Beta-bloccante + ASA ///// Fumatore- Non Farmaci Altro 74,90 69,88 179,53 LDL (mg/dl) 129,96 109,8 95,04 Glicemia a digiuno (mg/dl) 50,31 65,52 41,34 HDL (mg/dl) 125/80 135/90 170/95 Pressione arteriosa (mmHg) 118,59 30,09 143,37 Trigliceridemia (mg/dl) 114 103 110 Circ. Addominale cm Paziente 3 Paziente 2 Paziente 1 Caratteristiche
    • Maschi, 50 anni, non sintomi di CVD, non familarità per diabete, CVD, Ictus ATP III Stile di vita ASA Ipoglicemizzanti? Stile di vita ASA Stile di vita ASA, antipertensivo terapia IMA 4 aa fa Beta-bloccante + ASA ///// Fumatore- Non Farmaci Altro 74,90 69,88 179,53 LDL (mg/dl) 129,96 109,8 95,04 Glicemia a digiuno (mg/dl) 50,31 65,52 41,34 HDL (mg/dl) 125/80 135/90 170/95 Pressione arteriosa (mmHg) 118,59 30,09 143,37 Trigliceridemia (mg/dl) 114 103 110 Circ. Addominale cm Paziente 3 Paziente 2 Paziente 1 Caratteristiche
    • S. Metabolica: Unico processo patogenetico?
      • Ipotesi
        • Insulinoresistenza/Iperinsulinemia
            • (HOMA; Glic/IRI; Clamp)
    • Insulino-Resistenza: Una Patogenesi
      • S. Lipodistrofica
        • Congenita
        • Acquisita
      • Progressiva parziale o totale perdita del tessuto adiposo
        • Difetti dell’adipogenesi
        • Aumentata distruzione degli adipociti
      • 1) Ridotta secrezione di adipochine (adiponectina)
      • 2) Aumento dei FFA circolanti
        • Aumento della disponibilità epatica di FFA
          • Aumento della gluconeogenesi, e della sintesi di VLDL
            • Inibizione della clerance insulinica (iperinsulinemia)
              • Down Regolation? (concorre all’insulinoresistenza)
      Insulino-resistenza: Una Patogenesi
    • Ma ancora:
      • Aumentata disponibilità di trigliceridi a livello muscolare
        • Competizione con l’utilizzo del glucosio per il metabolismo cellulare
          • Ridotta captazione di glucosio
        • Accumulo di trigliceridi nel tessuto muscolare
      • Esposizione della  -cellulla a elevati livelli di FFA
        • Ne induce un deficit secretorio
    • Insulino-resistenza: Una Patogenesi TNF  IL-6 Terapia Patogenesi
    • Capacità di prevenire il DM da parte di alcuni farmaci conosciuti
      • Calcio antagonisti
      • ACE inibitori
      • Antagonisti del recettore dell’Angiotensina II
      • Statine
      Possiedono una capacità antiossidante intracellulare
    • Un’altra via comune: Lo stress Ossidativo?
    • Stress Ossidativo e NO
    • PPAR  -  Peroxisome Proliferator-Activating Receptor
      • PPAR-  (stimolato dai fibrati):
          • Aumenta il catabolismo dei trigliceridi
          • Riduzione del peso corporeo
          • Aumento dell’espressione di UCP
          • Riduce la sintesi di VLDL
          • Aumenta la sintesi di Cu 2+ /Zn 2+ SOD
          • Riduce la sintesi di NADPH ossidasi
          • Stimola la  -ossidazione dei trigliceridi
          • Riduce la sisntesi di IL e VCAM-1
      • PPAR-  (stimolato, per es., dal Pioglitazone)
          • Aumenta la sintesi di Cu 2+ /Zn 2+ SOD
          • Aumenta la sintesi di Adiponectina
          • Aumenta l’espressione di GLUT 4 (via C/EBP 
          • Riduce la sintesi di NADPH ossidasi
          • Riduce la migrazione e la crescite delle cellule della media delle arterie
          • Riduce la migrazione subendoteliale dei monociti
          • Riduce la sintesi di IL, VCAM-1 e TNF
    • Obesità
      • BMI > 25; >30 (kg/m 2 )
      • Circonferenza addominale > 102 cm negli uomini e >88 cm nelle donne
      • Distribuzione del tessuto adiposo e CVD:
        • Viscerale
          • IL-6; PAI 1; TNF  ; più sensibile all’effetto lipolitico delle catecolamine
        • Sottocutaneo
          • Leptina; Adiponectina
    • Il Tessuto Adiposo è un Organo Endocrino JCEM 2005: 2548-56
    • Dislipidemia
      • LIPID
      • WOSCOP
      • 4S
      • CARE
      • HPS
            • Studi in Prevenzione Primaria o Secondaria
      • Diabetes Care 2004: 908-13: La Sinvastatina riduce i livelli di IC contenenti mLDL
    • CARE: Reduction of Coronary Events in Patients With Diabetes N=4,159 males and females; 976 diabetics. Goldberg R et al. Circulation . 1996;94:I-540. Abstract. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0 1 2 3 4 5 % with event Yr 27% 22% 6 - P =0.001 Diabetic, pravastatin Diabetic, placebo Nondiabetic, pravastatin Nondiabetic, placebo - P =0.012
    • 4S: Major CHD Event Reduction in a Subgroup of Patients With Diabetes Pyörälä K et al. Diabetes Care . 1997;20:614-620. Proportion without major CHD event Yr since randomization - P =0.002 - P =0.0001 Diabetic, simvastatin Diabetic, placebo Nondiabetic, simvastatin Nondiabetic, placebo 32% 55%
    • SIMVASTATIN 40mg Major coronary events and strokes
      • Major coronary events
        • Diabetes
        • Others
        • Subtotal
      • Stroke
        • Diabetes
        • Others
        • Subtotal
      • ALL PATIENTS
      0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Rate ratio & 95% Cl SIMVA better PLACEBO better SIMVA 40mg PLACEBO (10269) (10267) 24% SE 3 reduction (2P<0.00001) 279 619 898 149 295 444 2033 VASCULAR EVENT & DISEASE GROUP (9.4%) (8.5%) (8.7%) (5.0%) (4.0%) (4.3%) (19.8%) 377 835 1212 193 392 585 2585 (12.6%) (11.5%) (11.8%) (6.5%) (5.4%) (5.7%) (25.2%)
    • Menopausa
      • Si estrogeni
      • No estrogeni + progestinici
              • ( JoAnn E. Manson et al. Estrogen plus Progestin and the Risk of Coronary Heart Disease. NEJM 349:523-534)
    • Effetto degli Estrogeni sui Vasi
    • Fattori di rischio per CVD nel Deficit di GH
      • Incremento del grasso viscerale
      • Incremento dello spessore delle tuniche media e intima dei vasi
      • Incremento del Fibrinogeno, PAI-1, PCR, IL-6
      • Incremento dell’Insulino-Resistenza
      • Incremento delle LDL e riduzione delle HDL
    • Acromegalia
      • Ipertensione arteriosa
      • Aspetto clinico tipico (facies, anelli, scarpe)
      • Cardiomegalia/Visceromegalia/Gozzo
          • Disfunzione endoteliale
          • Ispessimento intimale
          • Ipertrofia ventricolare
            • Aumentata richiesta di O2
            • Cardiopatia ischemica
      • Diabete Mellito
    • Effetti degli OT sul cuore e vasi
      • Inotropo e Cronotropo positivi
      • Aumento dei recettori beta-adrenergici
      • Aumento della velocità di circolo
      • Riduzione delle resistenze periferiche
            • (nell’ipotiroidismo, la ridotta sintesi di Fattore Natriuretico Atriale concorre all’aumento delle resistenze periferiche)
    • Ipotiroidismo
      • Bradicardia, Extrasistolia, Cardiopalmo, lieve ipertensione diastolica
      • Ecg: basse P e T; QRS bassi; PR e QT prolungati
      • Deficit di pompa e scompenso cardiaco (raro)
      • Cardiopatia Ischemica (raro)
      • Versamento pericardico (sempre all’eco)
      • Tracciato poligrafico:
          • PEP (periodo pre-eiettivo) allungato
          • LVET (tempo di eiezione) accorciato
          • >>> PEP/LVET
    • Ipertiroidismo
      • Tachicardia, extrasistolia, cardiopalmo
      • Polso ampio e celere, itto aumentato
      • Ecg: tachicardia sinusale, FA
      • PEP accorciato
      • Angor
      • Scompenso cardiaco congestizio (ad alta gittata)
    • Iperaldosteronismo
      • Ipertensione Arteriosa (8% circa delle ipertensioni essenziali)
      • Diabete mellito (da ipokaliemia)
      • Sospettare anche in assenza di deficit di potassio
    • Feocromocitoma
      • Ipertensione Arteriosa
      • Tachicardia
      • Diabete Mellito
        • 1-2 casi/100000/anno
        • 0,05% (Aust N Z J Med - 2000) riscontri necroscopici
        • 40% delle diagnosi sono necroscopiche (Acta Med Scand - 1986)
    • Iperparatiroidismo
      • IGT, DM
      • Obesità
      • Ipertensione
      • Dislipidemia
      • Alterata risposta vasomotoria
    • Sindrome Di Cushing
      • Obesità viscerale
      • Diabete Mellito
      • Ipertensione Arteriosa
    • Somministrazione di Farmaci
      • Autosomministrazione
          • Dimagrimento
          • Doping
      • Somministrazione di preparati galenici e/o erboristici per dimagrire (terapie improprie)
    • Grazie per l’attenzione