Aula Mhc Apc E Interaes Celula
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Aula Mhc Apc E Interaes Celula Aula Mhc Apc E Interaes Celula Presentation Transcript

  • UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA Imunopatologia I 2010.1 MHC, CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO E INTERAÇÕES CELULARES NO SISTEMA IMUNE
  • Roteiro da aula • MHC – Importância, Polimorfismo e Expressão; – Estrutura, Genética. • MHC Classe I e Classe II: Participação na apresentação de Ag • Células apresentadoras de Ag – Macrófago, Céls. dendríticas e Linf. B; – Marcadores, Distribuição e Função. • Ativação dos linf. TCD8+ e dos TCD4+, Th1, Th2 e TH17. • Controle da ativação linfocitária: CTLA-4 e Treg 2
  • MHC 3 View slide
  • MHC - O Complexo Principal de Histocompatibilidade (Major Histocompatibility Complex) é um conjunto complexo de genes, altamente polimórficos, que codificam glicoproteínas de superfície celular especializadas na apresentação de moléculas antigênicas aos linfócitos T. 3 View slide
  • MHC - O Complexo Principal de Histocompatibilidade (Major Histocompatibility Complex) é um conjunto complexo de genes, altamente polimórficos, que codificam glicoproteínas de superfície celular especializadas na apresentação de moléculas antigênicas aos linfócitos T. 3
  • MHC - O Complexo Principal de Histocompatibilidade (Major Histocompatibility Complex) é um conjunto complexo de genes, altamente polimórficos, que codificam glicoproteínas de superfície celular especializadas na apresentação de moléculas antigênicas aos linfócitos T. -No homem, o MHC é referido como o complexo HLA – Human Leucocyte Antigenes (antígenos leucocitários humanos). 3
  • Relevância funcional do Polimorfismo do MHC 4
  • Relevância funcional do Polimorfismo do MHC O polimorfismo aumenta a probabilidade de pelo menos alguns indivíduos serem capazes de apresentar antígenos de um novo patógeno encontrado, ajudando a garantir a sobrevivência da espécie. 4
  • Relevância funcional do Polimorfismo do MHC O polimorfismo aumenta a probabilidade de pelo menos alguns indivíduos serem capazes de apresentar antígenos de um novo patógeno encontrado, ajudando a garantir a sobrevivência da espécie. 4
  • Relevância funcional do Polimorfismo do MHC O polimorfismo aumenta a probabilidade de pelo menos alguns indivíduos serem capazes de apresentar antígenos de um novo patógeno encontrado, ajudando a garantir a sobrevivência da espécie. Porém conduz à dificuldade de histocompatibilidade nos transplantes. 4
  • Mapa esquemático dos loci do MHC humano Existe o mapa esquemático do MHC de camundongos com regiões correspondente no seu H2 (denominação do HLA do camundongo) 5
  • Estrutura das moléculas do MHC 6
  • Estrutura das moléculas do MHC Moléculas de classe I: uma cadeia α e complexo β2- microglobulina (não codificado pelo MHC e ligação não covalente). 6
  • Estrutura das moléculas do MHC Moléculas de classe I: uma cadeia α e complexo β2- microglobulina (não codificado pelo MHC e ligação não covalente). Moléculas da classe II: uma cadeia α e uma cadeia β, codificadas pelo MHC. 6
  • MHC I – Distribuição celular • Linfócitos: níveis de expressão elevados • Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células neuroniais – níveis de expressão muito baixos • Neurônios e células germinativas - em algumas fases de diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas 7 de MHC I
  • MHC I – Distribuição celular As moléculas da classe I são expressas em quase todas as células nucleadas, mas de forma bastante variável. • Linfócitos: níveis de expressão elevados • Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células neuroniais – níveis de expressão muito baixos • Neurônios e células germinativas - em algumas fases de diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas 7 de MHC I
  • MHC I – Distribuição celular As moléculas da classe I são expressas em quase todas as células nucleadas, mas de forma bastante variável. • Linfócitos: níveis de expressão elevados • Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células neuroniais – níveis de expressão muito baixos • Neurônios e células germinativas - em algumas fases de diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas 7 de MHC I
  • MHC I – Distribuição celular As moléculas da classe I são expressas em quase todas as células nucleadas, mas de forma bastante variável. Fornecem o sistema de apresentação de peptídeos intracelulares e principalmente antígenos virais. • Linfócitos: níveis de expressão elevados • Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células neuroniais – níveis de expressão muito baixos • Neurônios e células germinativas - em algumas fases de diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas 7 de MHC I
  • MHC II – Distribuição celular As moléculas da classe II são expressas pelas APCs: - Células dendríticas - Macrófagos - Células B Estimulação por algumas citocinas Celulas Epiteliais Podem expressar Celulas Endoteliais moléculas de MHC II Atuam como APC’s NÃO-Profissionais 8
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  • Controle da expressão das moléculas do MHC 10
  • Controle da expressão das moléculas do MHC A expressão das moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante as respostas imunológicas natural e adquirida. 10
  • Controle da expressão das moléculas do MHC A expressão das moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante as respostas imunológicas natural e adquirida. 10
  • Controle da expressão das moléculas do MHC A expressão das moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante as respostas imunológicas natural e adquirida. Na maioria dos tipos celulares, os interferons (IFN-α, IFN-β e IFN-γ) e o TNF aumentam o nível de expressão das moléculas da classe I e II. 10
  • Classes das Moléculas MHC 11
  • Classes das Moléculas MHC Classe I – glicoproteínas expressas na superfície de todas as células nucleadas, apresentação de peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8); 11
  • Classes das Moléculas MHC Classe I – glicoproteínas expressas na superfície de todas as células nucleadas, apresentação de peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8); 11
  • Classes das Moléculas MHC Classe I – glicoproteínas expressas na superfície de todas as células nucleadas, apresentação de peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8); Classe II – glicoproteínas expressas nas APC’s (macrófagos, células dendríticas e Linf B), apresentação de Ags aos Linf T helper (CD4); 11
  • Classes das Moléculas MHC Classe I – glicoproteínas expressas na superfície de todas as células nucleadas, apresentação de peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8); Classe II – glicoproteínas expressas nas APC’s (macrófagos, células dendríticas e Linf B), apresentação de Ags aos Linf T helper (CD4); 11
  • Classes das Moléculas MHC Classe I – glicoproteínas expressas na superfície de todas as células nucleadas, apresentação de peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8); Classe II – glicoproteínas expressas nas APC’s (macrófagos, células dendríticas e Linf B), apresentação de Ags aos Linf T helper (CD4); Classe III – proteínas com função imune, incluindo componentes do sistema complemento e moléculas envolvidas na inflamação. 11
  • Os TCR’s não conseguem reconhecer os antígenos solúveis Requerem a presença de moléculas do MHC que estão na superfície das APC’s. - As APC’s internalizam os grandes antígenos; - Degradam-nos em pequenos peptídeos; - Associam esses peptídeos a uma molécula do MHC; - Transportam o complexo MHC/Ag para a superfície celular. Reconhecimento do Ag pelo Linf T 12
  • MHC e seu papel nas respostas imunológicas Reconhecimento de Ag Receptores de antígenos das células T + Peptídicos antigênicos + As moléculas do MHC 13
  • MHC e seu papel nas respostas imunológicas LT não reconhecem antígenos na forma livre ou solúvel, mas reconhecem porções de antígenos protéicos (peptídeos) que estão ligados de forma não covalente ao MHC. Reconhecimento de Ag Receptores de antígenos das células T + Peptídicos antigênicos + As moléculas do MHC 13
  • Ligação dos peptídeos às moléculas do MHC Os AA de um peptídeo que se ligam às moléculas do MHC são distintos daqueles que são reconhecidos pelas células T. 14
  • Ligação dos peptídeos às moléculas do MHC Uma única molécula do MHC pode ligar vários peptídeos, mas somente um peptídeo de cada vez. Os AA de um peptídeo que se ligam às moléculas do MHC são distintos daqueles que são reconhecidos pelas células T. 14
  • Ligação dos peptídeos às moléculas do MHC 15
  • Pathways of antigen processing and presentation
  • Processing of Endocytosed antigens for class II MHC-associated presentation Processing and presentation of the exogenous antigen
  • Processing of cytosolic antigens for class I MHC- associated presentation Processing and presentation of the endogenous antigen
  • Outras proteínas envolvidas na resposta imune codificadas no MHC I 19
  • Outras proteínas envolvidas na resposta imune codificadas no MHC I 1. Proteassomas: reduz antígenos a peptídeos para MHC Classe I 19
  • Outras proteínas envolvidas na resposta imune codificadas no MHC I 1. Proteassomas: reduz antígenos a peptídeos para MHC Classe I 19
  • Outras proteínas envolvidas na resposta imune codificadas no MHC I 1. Proteassomas: reduz antígenos a peptídeos para MHC Classe I 2. TAP (transportador associado ao processamento de antígenos): permite o transporte de peptídeos endógenos do citosol para o retículo endoplasmático, onde os peptídeos podem se associar às moléculas da classe I recém- sintetizadas. 19
  • Diferenças nas duas vias de processamento e apresentação de Ag MHC-II MHC- I Fonte do Ag Exógena Endógena Enzimas Lisossomais Proteassomas processadoras Celulas Todas as cels processadoras APC profissionais nucleadas Local de ligação do Fagolisossoma RER MHC com o peptideo Molécula do MHC II I Apresentação para CD4+T cell CD8+T cell
  • Physiologic significances of MHC-II associated antigen presentation
  • Physiologic significance of class I-associated antigen presentation
  • As Principais APCs
  • Macrófagos: marcadores de superfície comp leme nt dy nt ibo a CD11b/CD18 CD16 FcγR III LPS scavenger TCR MHC B7-2 CD28 CD64 Fc γ R I CD35 CD32 Fc γ R II antibody CR1 complement 25 antibody
  • DCs: marcadores de superfície 26
  • Distribuição Cels. Langerhans: pele DC : sangue perif. Cels. veladas linfáticos aferentes; DC Interdigitante (IDC) T cell zon DC Folicular (FDC) germinal centre
  • Células de Langerhan Langerhans cells found in the epidermis (skin) and mucous membranes (left). After capturing antigen in the tissues by phagocytosis or by endocytosis. DC migrate into the blood or lymph and circulate to lymphoid organs, become IDC right
  • Interdigitating DC (IDC IDC express high levels of MHC molecules, and are more potent antigen-presenting cells than others
  • FDC express high levels of membrane receptors for FDC antibody and complement. By these , FDC B cells actives the B cells in lymph nodes.
  • Folicular DC FDC FDC express high levels of membrane receptors for FDC antibody and complement. By these , FDC B cells actives the B cells in lymph nodes.
  • Development and migration
  • Dendritic Cell Maturation
  • As APCs ativam os linfócitos nos Órgãos Linfóides Periféricos
  • As principais populações de Linfócitos T são as Células T CD4+ e Células T CD8+
  • Os três principais tipos de células T Efetoras
  • Ativação de diferentes sub-populações de células T MHC Classe II
  • Ativação de células T CD4+
  • Para ativação dos linfócitos são necessários 2 SINAIS
  • APCs que ativam células T CD4+ or Dendritic cells
  • As familias de proteínas que são considerados Segundo Sinal Adesão Co-Estimulatórios Integrin-Ig superfamily B7-CD28 family TNF superfamily
  • Formação de células com padrão Th1 ou Th2 depende da qualidade de citocinas produzidas na resposta imune inata
  • As moléculas Co-estimulatórias como B7.1 (CD80), B7.2 (CD86) e interação B7H-ICOS afetam a formação de Células CD4+ com padrão Th1 ou Th2
  • As moléculas Co-estimulatórias como CD40-CD40L e OX40L-OX40 afetam a formação de Células CD4+ com padrão Th1 ou Th2
  • Propriedades das subpopulações Th1 IL-12 • Resposta a patógenos que infectam ou ativam macrófagos IFN-γ
  • Propriedades das subpopulações Th1 IL-12 • Resposta a patógenos que infectam ou ativam macrófagos IFN-γ Th1: T-Bet
  • Funções efetoras de Th1 Ativação de Neutrófilos Ativação de MO (aumento da (aumento da destruição de capcidade patógenos) microbicida) Opsonização e fagocitose
  • A produção de IFN-g leva à ativação de macrófagos. Como os macrófagos eliminam os patógenos intracelulares? ATIVAÇÃO DO RESPOSTA DO MO MO ATIVADO Destruição do patógeno Secreção de Aumento na expressão de citocinas e MHC e mols. co- quimiocinas estimuladoras
  • Propriedades das subpopulações Th2 IL-4 • Resposta a helmintos e alérgenos
  • Propriedades das subpopulações Th2 IL-4 • Resposta a helmintos e alérgenos Th2: GATA-3
  • Funções efetoras de Th2 SUPRESSÃO da ativação do MO Produção de Produção anticorpos de IgE neutrali- Ativação de zantes eosinófilos Degranulação do Mastócito
  • Células T CD4+ “Naïve” e Efetoras STAT 1 IL-2 STAT 4 IL-21 IL-2 IL-12* T-bet Th1 IFN-γ IL-18 LT/TNFβ IL-30 IFN-γ* IL-2 IL-3 IL-2 IL-19 IL-3 IL-20 IL-4 CD4+ IL-22 GM-CSF IL-26 IFN-γ GM-CSF IL-2 IL-4 IL-4* IL-5 IL-10 IL-6 IL-25* STAT 6 IL-9 TGF-β GATA3 Th2 IL-10 IL-24 IL-31 IFN-γ TGFβ
  • Th NA RESISTÊNCIA ÀS DOENÇAS BACTÉRIAS INTRACELULARES: Th1/Th2 EXTRACELULARES: Th2/Th1 FUNGOS Th1/Th2 VÍRUS Th1 PROTOZOÁRIOS Th1/Th2 HELMINTOSES Th2 TUMORES Th1/Th2
  • Outros padrões de resposta de células T CD4 Immunity 30, March 20, 2009
  • Outros padrões de resposta de células T CD4 Immunity 30, March 20, 2009
  • Outros padrões de resposta de células T CD4 Immunity 30, March 20, 2009
  • Outros padrões de resposta de células T CD4 Th9… Immunity 30, March 20, 2009
  • Subpopulação Th17 IL-6, IL-1, TGF-β IL-23 • Resposta a alguns microrganismos extracelulares (bactérias), inflamação, IL-17 Th17 autoimunidade neutrófilos
  • Diferenciação de linf. T CD8 Linf. T CD8+ reconhecem Ag + co-estimulatórias nas APCs  Diferenciação de CTLs (Linf. T CD8 citotóxicos) Linf. T CD4+ produzem citocinas que estimulam a diferenciação de CTLs (Linf. T CD8 citotóxicos) Linf. T CD4+ aumentam a habilidade de APCs de estimularem a diferenciação de CTLs (Linf. T CD8 citotóxicos)
  • Ativação de diferentes sub-populações de células T MHC Classe I
  • Tipos de reações imunológicas mediadas por células T CD8+ Célula infectada com patógenos no citoplasma
  • CD8: lise de células-alvo mediada por linfócitos T citolíticos (CTL) Ativação de caspases
  • A ativação de células T pelo TCR e CD28 induz o aumento na expressão de CTLA-4, que é um receptor inibidor, ligando-se às moléculas B-7