1. Endotelio vascular E je vital de la Hipertensión Gestacional Prof. Dr. Héctor Bolatti F.A.S.G.O. Argentina REUNION REGIONAL F.A.S.G.O NEA Y JORNADAS CONJUNTO DE MEDICOS RESIDENTES DE TOCOGINECOLOGIA DEL NEA CORRIENTES 29 y 30 DE SETIEMBRE 2011
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8. Angiogénesis neovascularización y neoendotelización CE CE CE CE CE CE CE CE CE CE CE CE CE CE CE Células de la Médula ósea incorporan Diferenciarse hacia CE Vasos sanguineos
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16. MODELO UNIFICADO DE RESPUESTA A LA INJURIA ENDOTELIAL FACTORES DE RIESGO DM TABACO DISFUNCION ENDOTELIAL Ruptura de la Placa EXTRES OXIDATIVO LDL PA PAI-1 MEDIADORES LOCALES NO ECA – AT II tisular Trombosis VCAM MCP-1 Citoquinas Proteolisis Lesión vascular y remodelación Inflamación Factores de crecimiento ENDOTELINA Vasoconstricción SECUELA CLINICA
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21. Factor de Crecimiento Vascular endotelial PIGF VEGF Factor de Crecimiento Placentario Factores vasodilatadores Factores anticoagulantes Factores vasoconstrictores Factores procoagulantes FLT-1 sFLT-1 Proteínas Antagonistas deL VEGF (soluble fins-like tyrosine kinase)
22. Las actividades del VEGF son mediadas por su interacción con dos receptores tirosina quinasa de alta afinidad: KDR (Kinase-insert region) y el FLT-1 El VEGF es un mitogeno especifico de las células endoteliales que desempeña un papel clave en la promoción de la angiogenesis La unión alternativa del FLt-1 origina la expresión de una proteína endogena secretada llamada sFLt-1, la cual no tiene dominio citoplasmatico y transmembranario, pero conserva el dominio de unión al ligando, VEGF resultados muy recientes muestran una expresión y una secreción aumentada de los sFLT-1 (soluble fins-like tyrosine kinase 1), el cual es un antagonista natural del VEGF, en los pacientes con preeclampsia Y estos son selectivamente expresados sobre las células endoteliales .
23. antagonizar unirse Impedir interacciòn placenta un exceso de sFlt-1 al neutralizar al VEGF y al PIGF, podría jugar un papel central en la patogenia de la preeclampsia Factor de crec. Plac Proteina competitiva sFlt-1 VEGF circulante sFlt-1 VEGF sFlt-1 PIGF sFlt-1 PIGF VEGF Receptor natural Baja resistencia Alta resistencia
26. Angiotensina II Lesiones vasculares Angiotensina II NADPH Oxidasa trofoblastos Células vasculares Musculatura lisa ROS (reactive oxigen species) inducidas . Las nicotinamida adenin dinucleótido fosfato oxidasas (NADH/NADPH oxidasas) AT1 AA RECEPTOR anticuerpos circulantes anticuerpos circulantes
27. actúan sinérgicamente como el sFlt-1, inducir una disfunción endotelial generalizada otros Esos anticuerpos circulantes
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31. radical libre biodisponibilidad del NO. producto formado Peróxinitrito potente oxidante nitrar proteínas daño celular O 2= superóxido O2- + NO interviene (ONOO)
32. Reacción O 2 -+NO (peroxinitrito) reservas de NO disfunción endotelial muy rápida exede O 2 - enzima atrapador natural O 2 - O 2 -+NO ONOO superóxido desmutasa
33. Aumento de expresión de TNF alfa NAD (p) H oxidasa Matriz extracelular Crecimiento Celular Otras Citoquinas Aterosclerosis - Trombosis Disfunción Endotelial INOS NO O- 2 ONOO peróxinitrito
34. Adicionalmente Sometidas a hipóxia Estas modificaciones – circulo vicioso – peróxinitritos afectan mas la diferenciacion vascular de la placenta Producción alterada de ON aumenta el stres oxidativo, presencia de peróxinitritos Muestran mayor Expresión de NADPH oxidasa
35. la hipoxia placentaria conduce a una disminución en las funciones de transporte como consecuenciade la reducción de la superficie vascular La adaptación a la hipoxia es otro factor placentario a considerar, ya que tanto el desarrollo del árbol vascular como los procesos de crecimiento y diferenciación del trofoblasto vellositario están regulados por el oxígeno
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37. 3). Las manifestaciones clínicas de la disfunción endotelial incluyen la hipertensión, macro y microvasculopatía, microalbuminuria y alteración de la capacidad angiogénica. 1). El desarrollo de estrés oxidativo ha sido propuesto como el elemento central que lleva a senesencia prematura y apoptosis de las células endoteliales VÍA FINAL COMÚN DE LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL 2). La senesencia prematura, consecuencia del défi cit de NO y el exceso de peroxinitrito y superóxido, sumados a los trastornos metabólicos y la producción de mediadores proinflamatorios llevarían al desarrollo cada vez más acelerado de daños estructurales en la pared vascular, con un fenotipo protrombótico y proaterogénico.
38. isquemia placentaria Estadío I Estadío II Lesión de las células endoteliales secrecion de factores circulantes Preeclampsia CONCLUSIONES I
39. Los trabajos extensos del grupo de Fisher sugieren que las diferencias de tensión en O2 serían el primun novens regulador de la capacidad invasiva del citotrofoblasto La diferenciación de los trofoblastos durante la invasión implica la modificación de la expresión de varios tipos de moléculas, incluyendo citoquinas, las moléculas de adhesión y la matriz extracelular, las metaloproteinasas y las moléculas de la clase Ib del complejo mayor de histocompatibilidad, HLA-G (13). En el curso de su diferenciación, los trofoblastos modifican su perfil de expresión de las moléculas de adhesión, pasando de un fenotipo epitelial (integrinas 6ab4,aVb5 y E-caderina) a un fenotipo endotelial (integrinas a1b1, a5b3, PECAM y V-caderina) , un fenómeno denominado seudo-vasculogenesis CONCLUSIONES II
40. El síndrome materno en la preeclampsia, corresponde a un estado de disfunción endotelial generalizado secundario a un exceso de factores tóxicos para el endotelio (como el sFlt-1) los cuales son liberados por la placenta patológica o enferma Los estudios futuros deberán caracterizar las diversas proteínas circulantes elaboradas por la placenta isquemica y comprender su interacción con los factores patológicos ya identificados tales como el AT1-AA, conocido como anticuerpo 1 de la angiotensina II y el receptor 1 del factor soluble de crecimiento vascular endotelial (sVEGFR-1) y tambien identificado como sFlt1 Las tentativas terapéuticas con la intención de restaurar la función endotelial con agentes como el VEGF, el PIGF, las prostaciclinas, etc.,deberían utilizarse en las pacientes portadoras de una enfermedad severa para esperar retardar el parto sin poner en peligro la madre CONCLUSIONES III Maynard y col. hipotetizan que el exceso de sFlt1 secretado por la placenta en presencia de preeclampsia, conduce a disfunción endotelial, hipertensión y proteinuria. Adicionalmente, Hornig y col, afirman que la hipoxia ha mostrado incrementar la producción de sFLt1 por el citotrofoblasto placentario.
41. Se espera una significativa disminución de la morbi-mortalidad vascular con el desarrollo de estrategias diagnósticas de disfunción endotelial validadas en el contexto clínico, que permitan el desarrollo y evaluación de las estrategias terapéuticas
Niveles de Alteración Endotelial 1) La activación endotelial , fenómeno inicial que ejercita el endotelio diariamente, para mantener la homeostasis de las múltiples funciones que regula. 2) La disfunción endotelial leve , por la cual los múltiples factores de riesgo alteran la regulación del endotelio y comienza a primar la producción de moléculas de adhesión y proinflamatorios, asociada a elevadas citocinas. Este estadío es potencialmente reversible con fármacos protectores del endotelio. 3) Finalmente, la fase de disfunción endotelial avanzada , con alteraciones profundas anatómicas y funcionales, que favorecen mecanismos inflamatorios y protrombóticos. Además, por tratarse de una etapa más avanzada, la respuesta terapéutica no siempre es efectiva. En todo este proceso, el denominador común, substrato fisiopatológico presente en todas sus fases, es la endotelitis , que progresa desde las iniciales a las avanzadas, y establece el puente con la trombosis , elemento que hace evolucionar a saltos a la aterosclerosis y conduce a sus complicaciones tan temidas, como son los síndromes coronarios agudos y el stroke.
Niveles de Alteración Endotelial 1) La activación endotelial , fenómeno inicial que ejercita el endotelio diariamente, para mantener la homeostasis de las múltiples funciones que regula. 2) La disfunción endotelial leve , por la cual los múltiples factores de riesgo alteran la regulación del endotelio y comienza a primar la producción de moléculas de adhesión y proinflamatorios, asociada a elevadas citocinas. Este estadío es potencialmente reversible con fármacos protectores del endotelio. 3) Finalmente, la fase de disfunción endotelial avanzada , con alteraciones profundas anatómicas y funcionales, que favorecen mecanismos inflamatorios y protrombóticos. Además, por tratarse de una etapa más avanzada, la respuesta terapéutica no siempre es efectiva. En todo este proceso, el denominador común, substrato fisiopatológico presente en todas sus fases, es la endotelitis , que progresa desde las iniciales a las avanzadas, y establece el puente con la trombosis , elemento que hace evolucionar a saltos a la aterosclerosis y conduce a sus complicaciones tan temidas, como son los síndromes coronarios agudos y el stroke.
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