Endotelio vascular flasog 2011

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  • Niveles de Alteración Endotelial 1) La  activación endotelial , fenómeno inicial que ejercita el endotelio diariamente, para mantener la homeostasis de las múltiples funciones que regula. 2) La  disfunción endotelial leve , por la cual los múltiples factores de riesgo alteran la regulación del endotelio y comienza a primar la producción de moléculas de adhesión y proinflamatorios, asociada a elevadas citocinas. Este estadío es potencialmente reversible con fármacos protectores del endotelio. 3) Finalmente, la fase de  disfunción endotelial avanzada , con alteraciones profundas anatómicas y funcionales, que favorecen mecanismos inflamatorios y protrombóticos. Además, por tratarse de una etapa más avanzada, la respuesta terapéutica no siempre es efectiva. En todo este proceso, el denominador común, substrato fisiopatológico presente en todas sus fases, es la  endotelitis  , que progresa desde las iniciales a las avanzadas, y establece el puente con la  trombosis , elemento que hace evolucionar a saltos a la aterosclerosis y conduce a sus complicaciones tan temidas, como son los síndromes coronarios agudos y el stroke.
  • Niveles de Alteración Endotelial 1) La  activación endotelial , fenómeno inicial que ejercita el endotelio diariamente, para mantener la homeostasis de las múltiples funciones que regula. 2) La  disfunción endotelial leve , por la cual los múltiples factores de riesgo alteran la regulación del endotelio y comienza a primar la producción de moléculas de adhesión y proinflamatorios, asociada a elevadas citocinas. Este estadío es potencialmente reversible con fármacos protectores del endotelio. 3) Finalmente, la fase de  disfunción endotelial avanzada , con alteraciones profundas anatómicas y funcionales, que favorecen mecanismos inflamatorios y protrombóticos. Además, por tratarse de una etapa más avanzada, la respuesta terapéutica no siempre es efectiva. En todo este proceso, el denominador común, substrato fisiopatológico presente en todas sus fases, es la  endotelitis  , que progresa desde las iniciales a las avanzadas, y establece el puente con la  trombosis , elemento que hace evolucionar a saltos a la aterosclerosis y conduce a sus complicaciones tan temidas, como son los síndromes coronarios agudos y el stroke.
  • Endotelio vascular flasog 2011

    1. 1. Endotelio vascular E je vital de la Hipertensión Gestacional Prof. Dr. Héctor Bolatti F.A.S.G.O. Argentina REUNION REGIONAL F.A.S.G.O NEA Y JORNADAS CONJUNTO DE MEDICOS RESIDENTES DE TOCOGINECOLOGIA DEL NEA CORRIENTES 29 y 30 DE SETIEMBRE 2011
    2. 2. Endotelio vascular <ul><li>Introduccion </li></ul><ul><li>Definicion </li></ul><ul><li>Regeneracion endotelial </li></ul><ul><li>Pericitos </li></ul><ul><li>Funciones </li></ul><ul><li>Disfuncion Endotelial </li></ul><ul><li>Consecuencias aterogénicas de la DE </li></ul><ul><li>Radicales Libres </li></ul><ul><li>Vía final común de la disfuncion endotelial </li></ul>Endotelio vascular
    3. 3. Endotelio vascular <ul><li>Introduccion </li></ul>El endotelio es el principal regulador de la homeostasis vascular, modula el balance vasoconstricción/vasodilatación, inhibe la proliferación/migración de células musculares de la pared vascular (VSMC), y también modula la hemostasia.
    4. 4. Endotelio vascular <ul><li>Definicion </li></ul><ul><li>Regeneracion endotelial </li></ul><ul><li>Pericitos </li></ul><ul><li>Funciones </li></ul><ul><li>Disfuncion Endotelial </li></ul><ul><li>Consecuencias aterogénicas de la DE </li></ul><ul><li>Radicales Libres </li></ul><ul><li>Vía final común de la disfuncion endotelial </li></ul>
    5. 5. <ul><li>Definicion </li></ul>Endotelio vascular Es un órgano paracrino, que se dispone formando una monocapa celular polarizada, con una membrana apical con glicocalix orientado hacia el lumen de los vasos sanguíneos y el corazón, adherida a una membrana basal adluminal. El endotelio tiene un volumen celular total equivalente al volumen del hígado (1). Las células endoteliales (EC) que lo conforman derivan de precursores mesodérmicos, que dan origen a células de la pared vascular y células endoteliales durante el proceso de vasculogénesis (3). Las células endoteliales poseen una alta tasa de síntesis proteica, son metabólicamente muy activas, y utilizan como sustratos energéticos glucosa y ácidos grasos. 1. Feletou M, Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder (The Wiggers Award Lecture). Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;291:H985-1002. 3. Timmermans F, Plum J, Yöder MC, Ingram DA, Vandekerckhove B, Case J. Endothelial progenitor cells: Identity defi ned? J Cell Mol Med. 2009; Vol 13 (1): 57-102
    6. 6. Endotelio vascular <ul><li>Regeneracion endotelial </li></ul><ul><li>Pericitos </li></ul><ul><li>Funciones </li></ul><ul><li>Disfuncion Endotelial </li></ul><ul><li>Consecuencias aterogénicas de la DE </li></ul><ul><li>Radicales Libres </li></ul><ul><li>Vía final común de la disfuncion endotelial </li></ul>
    7. 7. <ul><li>Regeneración endotelial </li></ul>Endotelio vascular Agotamiento quiecente CE recambio Cientos de dias velocidad CE CE CE CE Proliferan Tasas de recambio 4-5 dias Injuria mecánica Injuria química CE Muerte endotelial <ul><li>Hiperlipidemia </li></ul><ul><li>Hipertension </li></ul><ul><li>angioplastia </li></ul>limitada CE senecencia Alteracion producción CE CE Sustancias vasodilatadoras
    8. 8. Angiogénesis neovascularización y neoendotelización CE CE CE CE CE CE CE CE CE CE CE CE CE CE CE Células de la Médula ósea incorporan Diferenciarse hacia CE Vasos sanguineos
    9. 9. Endotelio vascular <ul><li>Pericitos </li></ul><ul><li>Funciones </li></ul><ul><li>Disfuncion Endotelial </li></ul><ul><li>Consecuencias aterogénicas de la DE </li></ul><ul><li>Radicales Libres </li></ul><ul><li>Vía final común de la disfuncion endotelial </li></ul>
    10. 10. <ul><li>Pericitos </li></ul>Endotelio vascular Los pericitos son células de origen mesenquimático embebidas en la membrana basal de los microvasos que forman una capa continua o discontinua alrededor del tubo de CE. Además de su capacidad contráctil, los pericitos jugarían un papel activo en la angiogénesis. Existen canales de comunicación directa entre el citoplasma de los pericitos y el citoplasma de las CE vía uniones comunicantes. CE P P P P CE CE CE
    11. 11. Endotelio vascular <ul><li>Funciones </li></ul><ul><li>Disfuncion Endotelial </li></ul><ul><li>Consecuencias aterogénicas de la DE </li></ul><ul><li>Radicales Libres </li></ul><ul><li>Vía final común de la disfuncion endotelial </li></ul>
    12. 12. Funciones Endotelio vascular <ul><li>Barrera </li></ul><ul><li>Regulación de la Coagulación </li></ul><ul><li>Regulacion del tono Vascular </li></ul>Vasodilatadores endoteliales <ul><li>Oxido Nitrico (NO) </li></ul><ul><li>Prostaaglandina I 2 (PgI 2) </li></ul><ul><li>Bradicinina (BK) </li></ul>Vasoconstrictores endoteliales <ul><li>Endotelina (ET-1) </li></ul><ul><li>Angiotensina II (Ang II) </li></ul><ul><li>Otros vasoconstrictores </li></ul>
    13. 13. Funciones Endotelio vascular <ul><li>Las CE responden : </li></ul><ul><li>estímulos físicos ( shear stress, estiramiento y presión ), </li></ul><ul><li>estímulos químicos ( pH ) </li></ul><ul><li>mediadores ( sustancias liberadas por el sistema nervioso autónomo, hormonas, autacoides, citoquinas ) </li></ul>sintetizando y liberando factores moduladores del tono vascular, permeabilidad vascular, angiogénesis, remodelación vascular, la respuesta infl amatoria, permeabilidad vascular y hemostasia
    14. 14. Endotelio vascular <ul><li>Disfuncion Endotelial </li></ul><ul><li>Consecuencias aterogénicas de la DE </li></ul><ul><li>Radicales Libres </li></ul><ul><li>Vía final común de la disfuncion endotelial </li></ul>
    15. 15. <ul><li>Disfuncion Endotelial </li></ul><ul><li>ESTADIOS DE DISFUNCION ENDOTELIAL </li></ul><ul><li>Activación Endotelial </li></ul><ul><li>Disfunción Endotelial Leve </li></ul><ul><li>Disfunción Endotelial Severa </li></ul>ENDOTELITIS
    16. 16. MODELO UNIFICADO DE RESPUESTA A LA INJURIA ENDOTELIAL FACTORES DE RIESGO DM TABACO DISFUNCION ENDOTELIAL Ruptura de la Placa EXTRES OXIDATIVO LDL PA PAI-1 MEDIADORES LOCALES NO ECA – AT II tisular Trombosis VCAM MCP-1 Citoquinas Proteolisis Lesión vascular y remodelación Inflamación Factores de crecimiento ENDOTELINA Vasoconstricción SECUELA CLINICA
    17. 17. Endotelio vascular <ul><li>Consecuencias aterogénicas de la DE </li></ul><ul><li>Radicales Libres </li></ul><ul><li>Vía final común de la disfuncion endotelial </li></ul>
    18. 18. <ul><li>Consecuencias aterogénicas de la DE </li></ul><ul><li>- Reducción en la producción de óxido nítrico. </li></ul><ul><li>- Pérdida del control del tono vascular. </li></ul><ul><li>- Aumento de la adhesión plaquetaria. </li></ul><ul><li>- Aumento de adherencia leucocito-monocito. </li></ul><ul><li>- Reducción en la producción de otros inhibidores </li></ul><ul><li>de crecimiento (PGI2). </li></ul><ul><li>- Aumento en la producción de estimuladores de </li></ul><ul><li>factores de crecimiento. </li></ul><ul><li>- Aumento en el depósito de lípidos. </li></ul><ul><li>- Alteración de la relación tPA y PAI-1 convirtiendo </li></ul><ul><li>al endotelio en una estructura pro-trombótica y antifibrinolítica. </li></ul><ul><li>- Hiperproducción de radicales libres. </li></ul>Cascada de eventos Esta enorme cascada puede resumirse en: Factores de Riesgo Disfuncionante daño funcional y estructural y hasta a la muerte misma.
    19. 19. <ul><li>Radicales Libres </li></ul><ul><li>Vía final común de la disfuncion endotelial </li></ul>Endotelio vascular
    20. 20. COX : ciclooxigensa LOX: lipooxigenasa eNOS: oxidonitricosintetasa NAD(p)H oxidasa: nicotina denosin dinucleotido fosfohidroxilasa O2: anión superóxido ONOO: peroxinitrito <ul><li>Radicales Libres </li></ul>Lesión Endotelial
    21. 21. Factor de Crecimiento Vascular endotelial PIGF VEGF Factor de Crecimiento Placentario Factores vasodilatadores Factores anticoagulantes Factores vasoconstrictores Factores procoagulantes FLT-1 sFLT-1 Proteínas Antagonistas deL VEGF (soluble fins-like tyrosine kinase)
    22. 22. Las actividades del VEGF son mediadas por su interacción con dos receptores tirosina quinasa de alta afinidad: KDR (Kinase-insert region) y el FLT-1 El VEGF es un mitogeno especifico de las células endoteliales que desempeña un papel clave en la promoción de la angiogenesis La unión alternativa del FLt-1 origina la expresión de una proteína endogena secretada llamada sFLt-1, la cual no tiene dominio citoplasmatico y transmembranario, pero conserva el dominio de unión al ligando, VEGF resultados muy recientes muestran una expresión y una secreción aumentada de los sFLT-1 (soluble fins-like tyrosine kinase 1), el cual es un antagonista natural del VEGF, en los pacientes con preeclampsia Y estos son selectivamente expresados sobre las células endoteliales .
    23. 23. antagonizar unirse Impedir interacciòn placenta un exceso de sFlt-1 al neutralizar al VEGF y al PIGF, podría jugar un papel central en la patogenia de la preeclampsia Factor de crec. Plac Proteina competitiva sFlt-1 VEGF circulante sFlt-1 VEGF sFlt-1 PIGF sFlt-1 PIGF VEGF Receptor natural Baja resistencia Alta resistencia
    24. 24. Endotelio vascular <ul><li>Radicales Libres </li></ul><ul><li>Vía final común de la disfuncion endotelial </li></ul>
    25. 25. Estimula vasodilataciòn Angiogènesis Preeclampsia ¡AHORA! VEGF circulante produciendo Oxido nìtrico Prostaciclinas
    26. 26. Angiotensina II Lesiones vasculares Angiotensina II NADPH Oxidasa trofoblastos Células vasculares Musculatura lisa ROS (reactive oxigen species) inducidas . Las nicotinamida adenin dinucleótido fosfato oxidasas (NADH/NADPH oxidasas) AT1 AA RECEPTOR anticuerpos circulantes anticuerpos circulantes
    27. 27. actúan sinérgicamente como el sFlt-1, inducir una disfunción endotelial generalizada otros Esos anticuerpos circulantes
    28. 28. representan Especies reactivas del oxígeno Desprenden participan Daño Oxidativo ROS (reactive oxigen species) Lesión Endotelial Radicales libres “O” actuan de varias maneras <ul><li>alteración de la vía del óxido nítrico </li></ul><ul><li>aumento activación plaquetaria </li></ul>numerosas sustancias
    29. 29. Incentiva la expresión O 2 - Lesion Endotelial TNF a Actividad y expresión vascular Anión superóxido fuente importante enzima NAD (p) H oxidasa citoquina <ul><li>estimula la NAD(P)H-oxidasa </li></ul><ul><li>crecimiento celular </li></ul><ul><li>matríz extracelular </li></ul><ul><li>activa otras citoquinas proinflamatorias </li></ul>TNF a
    30. 30. producción Anión Superóxido ( O 2 -) afecta induce <ul><li>disfunción endotelial </li></ul><ul><li>aumento del riesgo de trombosis vascular </li></ul>vía dél óxido nítrico (ON)
    31. 31. radical libre biodisponibilidad del NO. producto formado Peróxinitrito potente oxidante nitrar proteínas daño celular O 2= superóxido O2- + NO interviene (ONOO)
    32. 32. Reacción O 2 -+NO (peroxinitrito) reservas de NO disfunción endotelial muy rápida exede O 2 - enzima atrapador natural O 2 - O 2 -+NO ONOO superóxido desmutasa
    33. 33. Aumento de expresión de TNF alfa NAD (p) H oxidasa Matriz extracelular Crecimiento Celular Otras Citoquinas Aterosclerosis - Trombosis Disfunción Endotelial INOS NO O- 2 ONOO peróxinitrito
    34. 34. Adicionalmente Sometidas a hipóxia Estas modificaciones – circulo vicioso – peróxinitritos afectan mas la diferenciacion vascular de la placenta Producción alterada de ON aumenta el stres oxidativo, presencia de peróxinitritos Muestran mayor Expresión de NADPH oxidasa
    35. 35. la hipoxia placentaria conduce a una disminución en las funciones de transporte como consecuenciade la reducción de la superficie vascular La adaptación a la hipoxia es otro factor placentario a considerar, ya que tanto el desarrollo del árbol vascular como los procesos de crecimiento y diferenciación del trofoblasto vellositario están regulados por el oxígeno
    36. 36. Endotelio vascular <ul><li>Vía final común de la disfuncion endotelial </li></ul>
    37. 37. 3). Las manifestaciones clínicas de la disfunción endotelial incluyen la hipertensión, macro y microvasculopatía, microalbuminuria y alteración de la capacidad angiogénica. 1). El desarrollo de estrés oxidativo ha sido propuesto como el elemento central que lleva a senesencia prematura y apoptosis de las células endoteliales VÍA FINAL COMÚN DE LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL 2). La senesencia prematura, consecuencia del défi cit de NO y el exceso de peroxinitrito y superóxido, sumados a los trastornos metabólicos y la producción de mediadores proinflamatorios llevarían al desarrollo cada vez más acelerado de daños estructurales en la pared vascular, con un fenotipo protrombótico y proaterogénico.
    38. 38. isquemia placentaria Estadío I Estadío II Lesión de las células endoteliales secrecion de factores circulantes Preeclampsia CONCLUSIONES I
    39. 39. Los trabajos extensos del grupo de Fisher sugieren que las diferencias de tensión en O2 serían el primun novens regulador de la capacidad invasiva del citotrofoblasto La diferenciación de los trofoblastos durante la invasión implica la modificación de la expresión de varios tipos de moléculas, incluyendo citoquinas, las moléculas de adhesión y la matriz extracelular, las metaloproteinasas y las moléculas de la clase Ib del complejo mayor de histocompatibilidad, HLA-G (13). En el curso de su diferenciación, los trofoblastos modifican su perfil de expresión de las moléculas de adhesión, pasando de un fenotipo epitelial (integrinas 6ab4,aVb5 y E-caderina) a un fenotipo endotelial (integrinas a1b1, a5b3, PECAM y V-caderina) , un fenómeno denominado seudo-vasculogenesis CONCLUSIONES II
    40. 40. El síndrome materno en la preeclampsia, corresponde a un estado de disfunción endotelial generalizado secundario a un exceso de factores tóxicos para el endotelio (como el sFlt-1) los cuales son liberados por la placenta patológica o enferma Los estudios futuros deberán caracterizar las diversas proteínas circulantes elaboradas por la placenta isquemica y comprender su interacción con los factores patológicos ya identificados tales como el AT1-AA, conocido como anticuerpo 1 de la angiotensina II y el receptor 1 del factor soluble de crecimiento vascular endotelial (sVEGFR-1) y tambien identificado como sFlt1 Las tentativas terapéuticas con la intención de restaurar la función endotelial con agentes como el VEGF, el PIGF, las prostaciclinas, etc.,deberían utilizarse en las pacientes portadoras de una enfermedad severa para esperar retardar el parto sin poner en peligro la madre CONCLUSIONES III Maynard y col. hipotetizan que el exceso de sFlt1 secretado por la placenta en presencia de preeclampsia, conduce a disfunción endotelial, hipertensión y proteinuria. Adicionalmente, Hornig y col, afirman que la hipoxia ha mostrado incrementar la producción de sFLt1 por el citotrofoblasto placentario.
    41. 41. Se espera una significativa disminución de la morbi-mortalidad vascular con el desarrollo de estrategias diagnósticas de disfunción endotelial validadas en el contexto clínico, que permitan el desarrollo y evaluación de las estrategias terapéuticas
    42. 42. ANTES gracias Damien Hirst

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