Como evaluar riesgo de cáncer de mama 2011
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  • En 1990 King demostró que un solo gen del cromosoma 17, conocido luego como BRCA1, era responsable por varios cánceres de mamas y ovarios (entre un 5-10% de todos los casos de cáncer de mamas pueden ser hereditarios).4 El descubrimiento del "gen del cáncer de mamas" revolucionó el estudio de muchas otras enfermedades,

Como evaluar riesgo de cáncer de mama 2011 Como evaluar riesgo de cáncer de mama 2011 Presentation Transcript

  • ALTO RIESGODE CÁNCER DE MAMAYESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN. Prof. Dr. Francisco E. Gago Titular Ginecología Universidad Nacional de Cuyo
  • OBEJTIVOS Identificación de mujeres de alto riesgo. Como objetivar el riesgo de cáncer de mama. Cuales deben ser las estrategias de vigilancia y seguimiento. Cuales son las estrategias de prevención del cáncer de mama. f.g.
  • CANCER DE MAMA ESPORADICO 70-75% FAMILIAR 15-20% HEREDITARIO 5-10% BRCA1 BRCA” BRCA2f.g. King MC et al. Science 2003;302: 643-6
  • CANCER DE MAMA ESPORADICO 55 70% 70%
  • CANCER DE MAMA HEREDITARIO 45 45 40 40 5-10% Herencia autosómica dominante BRCA1 BRCA2
  • CANCER DE MAMA FAMILIAR 66 55 5-10% 15-20%Riesgo Relativo: 1,8 a 3,8 Silvell S. et al. : Cochrane Database 2007
  • CANCER DE MAMA FAMILIAR Existe afectación en una paciente con dos o mas familiares de primer o segundo grado con cáncer de mama. Se debe probablemente a la interacción de factores medio-ambientales, con factores genéticos (no identificados). f.g.
  • CANCER DE MAMA HEREDITARIO FRECUENCIA • EEUU (1997) 181.600 5% 9.080 • ARGENTINA (1994) 18.100 5% 905 f.g.
  • SERVICIO DE GINECOLOGIA Y MASTOLOGIA HOSPITAL ITALIANO DE MENDOZA INSTITUTO GINECO-MAMARIO N: 1370 pacientes400 pacientes 29% SIN antecedentes heredo-familiares 71% CON algún antecedente heredo- familiar 970 pacientes 04 de Junio de 2009.
  • BRCA1 (17q21)Mary Claire KING Mark SKOLNICKScience 250:1684, 1990 Myriad Genetics Science 266: 66, 1994
  • BRCA1 (17q21)Gen supresor tumoralADN 7,8 kb24 exones5.592 nucleótidos > 1000 mutaciones
  • BRCA2 (13q12.3) Gen supresor tumoral ADN 10,4 kb 27 exones 11.385 nucleótidosWooster R, et al. > 1000 mutacionesScience 265: 2088, 1994Nature 378: 789, 1995
  • RIESGO ACUMULATIVO CANCER MAMA f.g.
  • META-ANALISIS DE BRCA 1 Y BRCA 2A : BRCA -1 CM: 57 % (IC: 47-66). B : BRCA-2 CM: 49% (IC: 40-57C : BRCA- 1 CO: 40 % (IC: 35-46). D : BRCA-2 CO: 18% (IC: 13-2 Chen S, Parmigiani G. J.Clin. Oncol. 2007; 25:1329-33
  • Riesgo de desarrollar cáncer de mama o de ovario hasta los 80 años PENETRANCIA BRCA1 BRCA281% 85% 60% 7% 23% < 2% Ca mama Ca ovario Ca mama Ca ovario Schwartz GF et al., Breast J 15: 4, 2009
  • DESARROLLO DE OTROS TUMORES ENPORTADORES DE MUTACIONES EN BRCA 1 ó BRCA 2 BRCA 1 y BRCA 2  próstata páncreas BRCA 1  colon trompa de Falopio BRCA 2  esófago estómago melanoma meduloblastoma tumor de Wilms f.g.
  • DESARROLLO DE OTROS TUMORES ENPORTADORES DE MUTACIONES EN BRCA 1 ó BRCA 2 BRCA 1 y BRCA 2  próstata páncreas BRCA 1  colon trompa de Falopio BRCA 2  esófago estómago melanoma meduloblastoma tumor de Wilms f.g.
  • CARACTERISTICAS PATOLOGICASFenotipo Asociado a BRCA1 Asociado a BRCA2Morfología ductal (75%) ductal (75%) medular atípico (10%) medular atípico (<5%)Carcinoma in situ raro comúnInfiltrado linfocitario presente ausenteGrado alto (75%) mediano (45%) alto (45%)Receptor estrógenos negativo (75%) positivo (75%)Her-2/neu negativo (95%) negativo (95%)p53 positivo (50%) positivo (40%)Ciclina D1 negativo (90%) positivo (60%)Citoqueratinas basales (CK 5/6, 14 y 17) positivas negativas
  • CANCER DE MAMA HEREDITARIO BRCA1 20 a 40% BRCA2 10 a 30% TP53 < 1% PTEN < 1% f.g. y col.
  • MUTACIONES DE OTROS GENES P53 (Síndrome de Li Fraumeni): mama, adrenal, leucemias, tumores cerebrales, sarcomas óseos de partes blandas. PTEN (Síndrome de Cowden): mama, Tumores cerebelosos, Ca. no medular de tiroide, endometrio, macrocefalia. ATM (Ataxia telangiectasica) : mama, leucemias linfomas. STK11 (Síndrome de Peutz Jeghers): mama, tracto digestivo ginecológicos y urológicos. f.g.
  • FACTORES DE RIESGO MENORES Aumento del riesgo igual o menor a 2 Edad (> 60 años).  Sedentarismo. Maternidad tardía o  THR. nuliparidad.  Cigarrillo, alcohol. Menarca precoz.  Alto nivel socio- Menopausia tardía. económino. Lactancia.  Déficit vitamina D. Familiares de 2º y 3er  Enf.mamarias grado después de los benignas 60 años. proliferativas. Obesidad post- menopáusica. Schwartz GF.et al. The Breast Journal 2009, 15:4-16
  • FACTORES DE RIESGO MAYORES Aumentan el riesgo dos o mas veces Portadoras de mutaciones de alta penetrancia (BRCA 1-2 y otras). Familiares de primer grado con cáncer bilateral o antes de los 50 años sin mutaciones demostradas. Radioterapia del tórax antes de los 30 años. Antecedentes de HA, CLIS y atipia plana. Antecedente personal de cáncer de mama. Densidad mamográfica aumentada. Schwartz GF. et al. The Breast Journal 2009, 15:4-16
  • ALTO RIESGORiesgo relativoFactor RREdad (30 v 60) 10CLIS – HDA - HLA 2 - 10Cáncer de mama u ovario previo 2 - 10Familiar 1er grado antes 60 años 2-3Mutaciones de alta penetrancia 10 - 20Irradiación pared costal < 30 5 - 20años Schwartz GF et al. The Breast Journal 2009, 15:4-16
  • ALTO RIESGORiesgo absoluto por añoBRCA 1-2 > 30 años 2–3 %CDIS 1–2 %CLIS 1%Atipia + Historia familiar 1%Atipia sola 0,5 %Carcinoma mamario previo 0,75 %Edad > 60 años 0,33 % Schwartz GF et al. The Breast Journal 2009, 15:4-16
  • MODELOS DE RIESGO TOTAL POBLACION MUJERES RIESGO RIESGO ALTO MUY ALTO NORMAL MODERADO RIESGO RIESGO RR < 5 RR >5 < 10 RR > 10 - Mutaciones BRCA 1-2 CLIS - PTEN 2 o mas HDA - P53 factores de HLA - Alta probabilidad riesgo menores 2 fam. 1er G mutación sin mutación - Irradiación pared costal antes 30 añosSchwartz GF et al. The Breast Journal 2009 15:4-16
  • EVALUACION DEL RIESGO Modelos matemáticos mas usados--Gail model--Myriad-BRACAPRO--Cancer Gene--Penn II--Manchester--BOADICEA--IBIS oTyrer- Cuzick f.g.
  • Evaluación del riesgoModelos matemáticos: • VENTAJAS: • Establecen en forma rápida y objetiva (dato numérico) el riesgo de cáncer de mama de las mujeres. • El poder objetivar el riesgo permite educar a las pacientes y establecer un manejo racional en la disminución de éste. • DESVENTAJAS: • Calculan el riesgo en base a datos poblacionales, existe una variación individual que no se puede calcular. • No usan todas las variables que se relacionan con el aumento de riesgo.
  • Objetivando el riesgo Gail : • Basado en un programa de screening llamado BCDDP (284.780 mujeres)1, incluye: • Edad, menarca, edad al primer hijo, familiares de primer grado con cáncer de mama, biopsias de mama previas y raza. Modificado por Costantino2 (basado en el estudio NSABP P-1)2, agrega: • Tipo de histología de biopsia (presencia de atipias) • Agrega orígenes étnicos.1. Gail MH, Brinton LA, Byar DP, et al: Projecting individualized probabilities of developing breast cancer forwhite females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 81:1879-86, 19892. Costantino JP, Gail MH, Pee D, et al: Validation studies for models projecting the risk of invasive and totalbreast cancer incidence. J Natl Cancer Inst 91:1541-8, 19993 Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al: Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the NationalSurgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 90:1371-88, 1998
  • Gail modificado : Variables que influían en mala predicción de riesgoindividual1 • Edad <35 años • Historia sugerente de mutaciones genéticas • Historia previa de cáncer de mama • CDIS • Mujeres que no estaban en un programa de screening 1 Morrow M, Jordan: Managing Breast Cancer Risk. BC Decker Inc., 2003
  • LIMITACIONES MODELO DE GAIL No considera la edad del diagnostico de los familiares con cáncer de mama . No considera a los familiares de segundo grado con cáncer de mama ni los bilaterales. No considera el antecedente de cáncer de ovario en la familia. Sobreestima en 30 % el riesgo de mujeres que no estan en un programa de screening. No es sensible para menores de 35 años, historia previa de cáncer de mama, CDIS o CLIS. f.g.
  • Gail modificado Sin embargo• Es un modelo rápido y fácil de usar• Es el modelo que ha sido usado y que seestá usando en los trabajos más grandes deprevención (del grupo norteamericanoNSABP (P1 y STAR Trial) f.g.
  • MODELO DE GAIL En nuestro país se utilizó en 211 pacientes con cáncer de mama: solo 61 (29 %) tuvieron un valor mayor de 1,7 Debonis D. Rev. Arg Mast. 2000; 19:270-76 Bernardello y col. evaluaron tres grupos de pacientes, en el grupo que hizo un cáncer posterior (531), el 39,3 % del riesgo no llegaba a 1. Rev. Arg. Mast 1999 18 210-17
  • SISTEMA DE PUNTAJE DE MANCHESTER BRCA 1 BRCA 2CMM < 30 6 5CMM 30-39 4 4CMM 40-49 3 3CMM 50-59 2 2CMM> 59 1 1CMH < 60 5 (si BRCA 2 testeado) 8CMH > 59 5 (si BRCA 2 testeado) 5Ovario < 60 8 5 (si BRCA 1 testeado)Ovario > 59 5 5 (si BRCA 1 testeado)Pancreático 0 1Próstata < 60 0 2Próstata > 59 0 1 James PA et al. J Clin Oncol 2006; 24:707-715
  • MODELOS ESTADISTICOS
  • MODELOS MATEMÁTICOSVENTAJAS: DESVENTAJAS: Establece en forma  Calcula el riesgo en rápida y objetiva el base a datos riesgo de cáncer de poblacionales. mama.  No utilizan todas las Permite objetivar el variables relacionadas riesgo, informar a las con el riesgo. pacientes y establecer un manejo racional del mismo. f.g.
  • CANCER DE MAMA HEREDITARIO CRITERIOS CLINICOS Tres familiares de primer grado con cáncer de mama. Dos familiares de primer grado con cáncer de mama, uno diagnosticado antes de los 40 años. Dos familiares con cáncer, uno de mama y otro de ovario. Dos familiares con cáncer de mama, uno de ellos en el hombre. f.g.
  • CANCER DE MAMA HEREDITARIO CRITERIOS CLINICOS Familiar con cáncer de mama bilateral. Familiar con cáncer de mama antes de los 35 años. Familiar con cáncer de mama y ovario Familiar con cáncer de mama antes de los 35 años y triple negativo. f.g.
  • CONSEJO GENETICO Es esencial que el médico que indique el test esté correctamente informado. Saber quienes pueden ser sometidas a este test. Evaluar si el esfuerzo emocional y económico vale la pena. Informar cuales son los riesgo de tener una mutación. De poseerla cuales son los riesgos de enfermar y morir por cáncer. f.g.
  • CONSEJO GENETICO Saber cuales son los posibles resultados y que significan. Cuales son los beneficios y riesgos de los procedimientos que pueden realizarse para disminuir el riesgo. Que caminos se tomarían si se decide no efectuarlo. Se indicará el test, cuando el mismo produzca un cambio en el manejo de la paciente. f.g.
  • CANCER DE MAMA HEREDITARIO ESTUDIO GENETICO Importante historia familiar de cáncer de mama a edades tempranas. Cuando el resultado del estudio es correctamente interpretado. Cuando el resultado influirá en el manejo clínico de la paciente o de los familiares. ASCO, Vogel VG: Surg. Clin North Am 2003; 83: 7
  • RIESGO FAMILIARFACTOR DE RIESGO – Historia familiar RIESGORELACION DE PRIMER GRADO. Diagnóstico premenopáusico OR 3,0. Enfermedad bilateral OR 5,0. Diagnóstico premenopáusico y enf. Bilateral OR 9,0. Diagnóstico post-menopáusico OR 1,5RELACION DE SEGUNDO GRADO. Diagnóstico premenopáusico OR 1,2. Diagnóstico post-menopáusico sin riesgo aumentadoMUTACIONES GERMINALES. BRCA 1 / BRCA 2 60%- 80% riesgo durante lavida. TP53 30%- 40% riesgo durante lavida. CHEK2 OR 2,2 Abeloff: Clinical Oncology, 3er ed.2004. Churchill Livingsto
  • COMITÉ ALTO RIESGO DE CÁNCER DE MAMA (28 de febrero 2009)INTEGRANTES:Mastólogos: Dr. Francisco E. GAGO (Presidente) Dra. Bárbara MENDIONDO Dr. Javier OROZCO Dra. Paola SPURIMédica Genetista: Dra. Ana Lía VARGASPsico-oncóloga: Lic. Noelia CENTENOCirujano plástico: Dr. Mariano URQUIZUInvestigadores-Biología molecular: Dr. Daniel R. CIOCCA Dra. Laura M. VARGAS ROIG
  • 1era VISITA Comprobar criterios de indicación NO SÍMedidas de prevención Elaboración del árbol familiar Información sobre objetivos y limitaciones del consejo genético Estimación individual y fliar del riesgo de ca hereditarioFamilias de bajo riesgo FAMILIAS DE ALTO RIESGO
  • 2da VISITAFamilias de bajo riesgo FAMILIAS DE ALTO RIESGO SÍ NO S. Hereditario identificadoMedidas de prevenciónInforme al remitente SÍ NO Ofrecer estudio genético Valoración emocional Seguimiento SÍ Acepta estudio genético SÍ ESTUDIO GENÉTICO
  • 3era VISITA ESTUDIO GENÉTICO SÍ Comunicación de resultados SÍ Mutación NO SÍ Estimación individual del riesgo Estimación individual del riesgo Medidas de prevención Medidas de prevención Seguimiento específicas Cita posterior si se producen avances Seguimiento en hospitalcientíficos asociados a la identificación Ofrecer estudio a otros de una mutación o a la clasificación de miembros de la familia una variante de significado incierto
  • RESULTADOS DEL TEST GENETICO Positivo. Verdadero negativo. Indeterminado o no informativo. Variantes de significado incierto. f.g.
  • Cáncer de mama familiar en MendozaCARACTERISTICAS NUMEROFamilias estudiadas 31Quiénes consultaron Con cáncer de mama 14 Sanas 17Individuos afectadoscáncer de mama 76 (en las 31 flias) bilateral 12 <40 años 16 <50 años 44 hombre 1Individuos no afectados que consultaronPatologías benignas de mama 13/17 (76.4%)Quistes de ovario 4/17 (23.5%)Con criterios para hacer el test Myriad 24/31 (77%) f.g. y col.
  • ESTRATEGIAS DE VIGILANCIA Y SEGUIMIENTO Autoexamen mamario. Examen médico. Mamografía y ecografía. RMN f.g.
  • RESONANCIA MAGNETICA En mujeres de muy alto riesgo. Parientes de primer grado con BRCA no estudiadas. Síndrome de Li-Fraumeni y de Cowden f.g.
  • MAMOGRAFIA Y RESONANCIA MAGNETICA Warner E et al. Ann Int. Med 2008; 178:641-49
  • ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN Cambios de estilo de vida. Quimioprevención. Cirugías de reducción de riesgo. Ecografía pelviana y Ca 125 c/6 meses desde los 35 años. NCCN/2008. CA Cancer J. Clin. 2007;57(2):75- 89
  • CONCLUSIONES El Sindrome de CM/CO es una entidad de gran relevancia por las múltiples implicancias que posee. La detección y manejo de estas familias tiene como objetivo general la prevención. Requiere de una adecuada información de los profesionales. Requiere de la formación de un equipo de profesionales especializados. f.g.
  • “Muchas gracias”
  • ESTRATEGIAS DE VIGILANCIA Y SEGUIMIENTO Auto-examen mamario (18 a 21 años) Examen clínico (25 años) semestral o anual Nivel de evidencia 5 Cancer Genetics Studies Consortium Burke W et al. JAMA 1997; 277:997-
  • MAMOGRAFIA Muy alto riesgo: desde los 20-25 años (BRCA 1-2 mutado). Desde los 25 años u 8 años de finalizada la radioterapia. Alto riesgo: 10 años antes, con un tope de 30 años. Antecedentes personales a cualquier edad. Ecografía complementaria.