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Plasmocitopatias  Dra. Vaneuza Araújo Moreira Funke Médica do Serviço de Transplante de Medula Óssea Hospital de Clínicas-...
OBJETIVOS <ul><li>Reconhecer as principais doenças relacionadas aos plasmócitos quanto aos seguintes aspectos: </li></ul><...
<ul><li>DOENÇAS MONOCLONAIS CORRELATAS AOS DISTÚRBIOS DOS PLASMÓCITOS </li></ul><ul><li>Mieloma múltiplo </li></ul><ul><li...
Mieloma Múltiplo
<ul><li>É uma proliferação neoplásica de um único clone de plasmócitos, na maioria das vezes produzindo uma imunoglobulina...
<ul><li>Este clone prolifera na medula óssea, e resulta em: </li></ul><ul><ul><li>destruição extensa do esqueleto, com les...
<ul><li>Este clone prolifera na medula óssea, e resulta em: </li></ul><ul><ul><li>liberação da proteína monoclonal (compon...
Epidemiologia <ul><li>Idade - 65 a 70 anos </li></ul><ul><li>Sexo m > f </li></ul><ul><li>Raça negra > branca </li></ul><u...
<ul><li>Fatores externos </li></ul><ul><ul><li>Exposição ao benzeno, inseticidas, herbicidas </li></ul></ul><ul><ul><li>Ra...
<ul><li>Vírus Herpes Virus Tipo 8 (HHV8) </li></ul><ul><li>Anormalidades cromossômicas (30-50%) </li></ul><ul><ul><li>t(11...
Etiologia Substâncias Químicas Radiação ionizante Lesão do DNA “ Stress” Célula  tumoral - Macrófago - Célula Dendrítica -...
Patogênese <ul><li>Anormalidades genéticas intrínsecas às células do mieloma </li></ul><ul><li>Interações entre as células...
INSTABILIDADE  GENÔMICA Tranalocações 14q32 (50%) Del 13 (50%) CÉLULA NORMAL INFECÇÃO? INFLAMAÇÃO? GAMOPATIA MONOCLONAL DE...
Angiogênese Mieloma Não Ativo Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado Mieloma Ativo
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman Hematology 5th ...
<ul><li>Anemia </li></ul><ul><li>Normocrômica normocítica – substituição da mo normal  pela infiltração de células tumorai...
<ul><li>Hipercalcemia </li></ul><ul><ul><li>30-40% dos pacientes </li></ul></ul><ul><ul><li>Letargia, poliúria, polidipsia...
<ul><li>Insuficiência renal </li></ul><ul><ul><li>Dano tubular pela excreção das cadeias leve (proteína de bence jones)  <...
<ul><li>Insuficiência renal </li></ul><ul><ul><li>Desidratação </li></ul></ul><ul><ul><li>Hiperuricemia </li></ul></ul><ul...
<ul><li>Insuficiência renal </li></ul>Manifestações clínicas Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e...
<ul><li>HIPERVSICOSIDADE   </li></ul><ul><li><10% dos pacientes </li></ul><ul><li>Mais frequente em mieloma IgA (polímeros...
<ul><li>HIPERVISCOSIDADE   </li></ul><ul><li>Manifestações: </li></ul><ul><ul><li>Pulmonares: edema pulmonar </li></ul></u...
<ul><li>INFECÇÕES   </li></ul><ul><li>São comuns e causam óbito </li></ul><ul><li>Causas: </li></ul><ul><ul><li>Hipogamagl...
<ul><li>DOENÇA ÓSSE </li></ul>GANGRENA E CRIOGLOBULINEMIA TIPO  I Cirasino, L. ; NEJM; 1582, 1999
<ul><li>Sintomas neurológicos </li></ul><ul><li>Fraqueza, confusão, fadiga, alterações visuais (hipercalcemia) </li></ul><...
<ul><li>Amiloidose </li></ul><ul><ul><li>Deposição extra-medular de proteína fibrilar insolúvel. </li></ul></ul><ul><ul><l...
AMILOIDOSE
Doença Óssea e Mieloma Múltiplo
<ul><li>Doença óssea 70 – 90% </li></ul><ul><li>Anemia 60% </li></ul><ul><li>Hipercalcemia 25% </li></ul><ul><li>Insuficiê...
<ul><li>Dor ossea </li></ul><ul><ul><li>Presente em 2/3 dos pacientes com mieloma: dorso e tórax </li></ul></ul><ul><ul><l...
Doença Óssea  Alterações Radiológicas e Bioquímicas Kyle, 1975 Mieloma Múltiplo Nenhuma 49 19 Alteração radiológica Pacien...
Comprometimento Ósseo
Comprometimento Ósseo
Comprometimento Ósseo
Patogênese da Lesão Óssea 4 1 2 3 Célula  tumoral Osteoclasto PTHrP, prostaglandina  E TGF-  ,  IL-6 <ul><li>Os tumores p...
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS Plasmócitos na MO Componente M Presença de 1 ou mais fatores ROTI* Mieloma Sintomático Mieloma (M) ...
ROTI <ul><li>Sem ROTI (*) </li></ul>Mieloma Múltiplo Brian Durie em Mieloma Múltiplo: revisão concisa da doença e opções d...
Critérios para classificação de gamopatias monoclonais, mieloma múltiplo e doenças relacionadas <ul><li>Tumor de plasmócit...
Critérios para classificação de gamopatias monoclonais, mieloma múltiplo e doenças relacionadas <ul><li>Br J  Haematol, 20...
<ul><li>AVALIAÇÃO LABORATORIAL </li></ul><ul><ul><li>Hemograma completo </li></ul></ul><ul><ul><li>Aspirado e biópsia de m...
<ul><li>AVALIAÇÃO LABORATORIAL </li></ul><ul><li>Hemograma </li></ul><ul><ul><li>Anemia normocrômica normocítica </li></ul...
Aspirado de Medula óssea
<ul><li>IgG: 55 a 60%  </li></ul><ul><li>IgA: 20 a 25%  </li></ul><ul><li>Cadeias leves    e    : 15 a 20%  </li></ul><u...
Estudo do Perfil Proteico <ul><li>Eletroforese de proteínas </li></ul><ul><li>Imunoeletroforese de proteínas </li></ul><ul...
<ul><li>Estudo do Perfil Proteico </li></ul><ul><li>Eletroforese de proteínas (soro ou urina) </li></ul><ul><li>Pico monoc...
Imunofixação IgA   Normal
Cadeias Leves Livres Séricas <ul><li>Conveniência do teste no soro </li></ul><ul><li>Melhor sensibilidade e precisão do qu...
<ul><li>EXAMES COMPLEMENTARES </li></ul><ul><ul><li>Rx de esqueleto </li></ul></ul><ul><ul><li>Em casos selecionados: TAC,...
 
 
 
 
MIELOMA MÚLTIPLO Tratamento
Indicações para Tratamento <ul><li>   Proteína-M no sangue </li></ul><ul><li>   Proteína-M na urina </li></ul><ul><li> ...
Tratamento <ul><li>Transplante autólogo </li></ul><ul><li>Transplante alogênico </li></ul><ul><li>Esteróides: Prednisona (...
Kyle, R. ; NEJM; 351: 1860, 2005 CÉLULAS DO ESTROMA TALIDOMIDA BORTEZOMIB AGENTES ALQUILANTES CORTICOSTEROIDES BORTEZOMIB ...
DOENÇA ÓSSEA - TRATAMENTO
Doença Óssea - Tratamento <ul><li>Radioterapia </li></ul><ul><li>Cirurgia </li></ul><ul><li>Bisfosfonatos </li></ul>
 
 
Bisfosfonatos <ul><li>Inibidores específicos da atividade osteoclástica </li></ul><ul><li>Eficientes no tratamento da hipe...
Efeito do Pamidronato em Reduzir EEs em Pacientes com Mieloma Múltiplo: Estudo fase III  Berenson et al, 1996 EE = Eventos...
Bisfosfonatos - Cuidados <ul><li>Alterações renais </li></ul><ul><li>Alterações dentárias </li></ul>
Osteonecrose da Mandíbula associada a bisfosfonados Salvatore L Ruggiero et al.  Oral Maxillofac Surg 62:527-534, 2004 NEJ...
Terapia de Suporte Anemia Insuficiência Renal Hiperviscosidade  Infecção Hipercalcemia  Dores ósseas  Hidratação, citoredu...
MIELOMA MÚLTIPLO Prognóstico
Greipp, P.R.; JCO, 25:3412, 2005 <ul><li>SOBREVIDA </li></ul><ul><li>De acordo com os fatores prognósticos </li></ul><ul><...
Probabilidade de Sobrevida meses antes 1960 1961 a 1990 após 1990 50% 12 24 36 48 60
ESTADIO CRITÉRIOS   MASSA(CELSX1012/M2) I TODOS OS SEGUINTES <0,6 HB >10 mg/dL CÁLCIO <12 mg/dL RX NORMAL OU LESÃO ÚNICA I...
“ International Staging System”  JCO. Vol. 23  Number 15  May 20 2005 Estadio  ISS Critério Sobrevida  (meses) I  2  micr...
Conclusão <ul><li>ISS é simples </li></ul><ul><li>Baseado em variáveis fáceis de se obter (B2 M e albumina) </li></ul><ul>...
<ul><li>DOENÇAS MONOCLONAIS CORRELATAS AOS DISTÚRBIOS DOS PLASMÓCITOS </li></ul><ul><li>Macroglobulinemia de Waldeström </...
<ul><li>M acroglobulinemia de Waldeström </li></ul><ul><li>Doença caracterizada por proliferação desordenada de linfócitos...
<ul><li>Epidemiologia </li></ul><ul><li>2% de todas as neoplasias hematológicas </li></ul><ul><li>Incidência: 8 casos/1.00...
<ul><li>Manifestações clínicas </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Macrog...
<ul><li>Manifestações clínicas </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Macrog...
<ul><li>Diagnóstico laboratorial </li></ul><ul><li>Anemia normocrômica e normocítica </li></ul><ul><li>Rouleaux eritrocitá...
<ul><li>Diagnóstico laboratorial </li></ul><ul><li>Aumento de viscosidade do sangue </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A e...
<ul><li>Diagnóstico laboratorial </li></ul><ul><li>Beta 2 Microglobulina pode estar elevada </li></ul><ul><li>Biópsia de M...
<ul><li>DOENÇAS DE CADEIAS PESADAS </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Ho...
<ul><li>DOENÇAS DE CADEIAS PESADAS </li></ul><ul><li>São processos linfoproliferativos dos linfócitos B que produzem uma i...
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman, 5th Edition, 2008 Doenças das Cadeias ...
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman, 5th Edition, 2008 Doenças das Cadeias ...
<ul><li>AMILOIDOSE PRIMÁRIA </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman, ...
<ul><li>AMILOIDOSE </li></ul><ul><li>Termo que identifica doenças com uma característica comum: deposição extracelular em ...
<ul><li>Epidemiologia </li></ul><ul><li>Incidência: 8/1.000.000 </li></ul><ul><li>Idade média de 62 anos </li></ul>Medeiro...
<ul><li>MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS </li></ul><ul><li>Achados clínicos comuns: </li></ul><ul><ul><li>Proteinúria intensa </li><...
<ul><li>MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffma...
<ul><li>MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffma...
<ul><li>ACHADOS LABORATORIAIS </li></ul><ul><li>Imunoeletroforese e Imunofixação em soro e urina em busca de cadeias leves...
Obrigada Pela Atenção Vaneuza A. M. Funke [email_address]
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Plasmacitopatias

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  • Figure 1. Mechanisms of Disease Progression in the Monoclonal Gammopathies. Percentages are the proportions of patients with the abnormality. Microenvironmental changes include increased bone resorption — mediated by increased production of receptor activator of nuclear factor k B ligand, decreased levels of osteoprotegerin, and increased levels of macrophage inflammatory protein 1 a ; the induction of angiogenesis; increased levels of interleukin-6 and vascular endothelial growth factor; and decreased immune surveillance.
  • Proposed Mechanism of Action of Drugs to Target the Myeloma Cell and Components of the Bone Marrow Microenvironment. In myeloma cells, alkylating agents, corticosteroids, and bortezomib inhibit cell growth and induce apoptosis. The effect of bortezomib on myeloma cells is mediated in part by the inhibition of nuclear factor- kB. Thalidomide and bortezomib inhibit the interaction between myeloma cells and stromal cells as well as the production of cytokines such as tumor necrosis factor a and interleukin-6. Thalidomide inhibits angiogenesis and stimulates the immunesurveillance properties of T cells and natural killer cells. Solid
  • Transcript of "Plasmacitopatias"

    1. 1. Plasmocitopatias Dra. Vaneuza Araújo Moreira Funke Médica do Serviço de Transplante de Medula Óssea Hospital de Clínicas-Universidade Federal do Paraná
    2. 2. OBJETIVOS <ul><li>Reconhecer as principais doenças relacionadas aos plasmócitos quanto aos seguintes aspectos: </li></ul><ul><ul><li>Epidemiologia </li></ul></ul><ul><ul><li>Manifestações Clínicas </li></ul></ul><ul><ul><li>Diagnóstico </li></ul></ul>
    3. 3. <ul><li>DOENÇAS MONOCLONAIS CORRELATAS AOS DISTÚRBIOS DOS PLASMÓCITOS </li></ul><ul><li>Mieloma múltiplo </li></ul><ul><li>Formas variantes do mieloma múltiplo </li></ul><ul><li>Macroglobulinemia de waldeström </li></ul><ul><li>Amiloidose primária </li></ul><ul><li>Doenças de cadeia pesada </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
    4. 4. Mieloma Múltiplo
    5. 5. <ul><li>É uma proliferação neoplásica de um único clone de plasmócitos, na maioria das vezes produzindo uma imunoglobulina monoclonal </li></ul>Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia: Fundamentos e Prática, 2001 Definição
    6. 6. <ul><li>Este clone prolifera na medula óssea, e resulta em: </li></ul><ul><ul><li>destruição extensa do esqueleto, com lesões osteolíticas, osteoporose e fraturas </li></ul></ul><ul><ul><li>comprometimento da medula óssea normal levando a anemia </li></ul></ul>Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia: Fundamentos e Prática, 2001 Brian Durie em Mieloma Múltiplo: revisão concisa da doença e opções de tratamento, International Myeloma Foundation Latin America, 2005 Definição
    7. 7. <ul><li>Este clone prolifera na medula óssea, e resulta em: </li></ul><ul><ul><li>liberação da proteína monoclonal (componente M) no plasma e urina, levando a hiperviscosidade, coagulopatias e insuficiência renal </li></ul></ul><ul><ul><li>supressão da função imune normal, com hipogamaglobulinemia e maior risco de infecções </li></ul></ul>Definição Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia: Fundamentos e Prática, 2001 Brian Durie em Mieloma Múltiplo: revisão concisa da doença e opções de tratamento, International Myeloma Foundation Latin America, 2005
    8. 8. Epidemiologia <ul><li>Idade - 65 a 70 anos </li></ul><ul><li>Sexo m > f </li></ul><ul><li>Raça negra > branca </li></ul><ul><li>1% das doenças malignas </li></ul><ul><li>10% das doenças onco-hematológicas </li></ul><ul><li>Incidência - 3 a 4:100.000 </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
    9. 9. <ul><li>Fatores externos </li></ul><ul><ul><li>Exposição ao benzeno, inseticidas, herbicidas </li></ul></ul><ul><ul><li>Radiação ionizante </li></ul></ul><ul><ul><li>Exposição ocupacional a metais pesados (metalurgia, indústria de níquel) </li></ul></ul><ul><li>Fatores genéticos </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman Hematology 5th Edition, 2008 Etiologia
    10. 10. <ul><li>Vírus Herpes Virus Tipo 8 (HHV8) </li></ul><ul><li>Anormalidades cromossômicas (30-50%) </li></ul><ul><ul><li>t(11,14) </li></ul></ul><ul><ul><li>13q-, t (4,14) </li></ul></ul><ul><ul><li>17p- </li></ul></ul><ul><ul><li>Hipodiploidia </li></ul></ul>Etiologia Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
    11. 11. Etiologia Substâncias Químicas Radiação ionizante Lesão do DNA “ Stress” Célula tumoral - Macrófago - Célula Dendrítica - Célula T Vírus
    12. 12. Patogênese <ul><li>Anormalidades genéticas intrínsecas às células do mieloma </li></ul><ul><li>Interações entre as células do mieloma e o microambiente </li></ul>Kyle, R. ; NEJM; 351: 1860, 2005
    13. 13. INSTABILIDADE GENÔMICA Tranalocações 14q32 (50%) Del 13 (50%) CÉLULA NORMAL INFECÇÃO? INFLAMAÇÃO? GAMOPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INDETERMINADO ALTERAÇÕES NO MICROAMBIENTE DA MO ANGIOGÊNESE AUMENTADA AUMENTO DA REABSORÇÃO ÓSSEA MIELOMA N-RAS, K-RAS (30%) METILAÇÃO DO p16 TRANSLOCAÇÕES SECUNDÁRIAS Kyle, R. ; NEJM; 351: 1860, 2005 Patogênese
    14. 14. Angiogênese Mieloma Não Ativo Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado Mieloma Ativo
    15. 15. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman Hematology 5th Edition, 2008 <10% Hiperviscosidade 15 – 50% Infecção 20% Insuficiência renal 25% Hipercalcemia 60% Anemia 70 – 90% Doença óssea
    16. 16. <ul><li>Anemia </li></ul><ul><li>Normocrômica normocítica – substituição da mo normal pela infiltração de células tumorais e inibição da produção de células vermelhas por citocinas (Fator de necrose tumoral-TNF). </li></ul>Brian Durie em Mieloma Múltiplo: revisão concisa da doença e opções de tratamento, International Myeloma Foundation Latin America, 2005
    17. 17. <ul><li>Hipercalcemia </li></ul><ul><ul><li>30-40% dos pacientes </li></ul></ul><ul><ul><li>Letargia, poliúria, polidipsia, constirpação, náuseas, vômitos </li></ul></ul><ul><ul><li>Insuficiência renal pré-renal </li></ul></ul>Manifestações clínicas Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
    18. 18. <ul><li>Insuficiência renal </li></ul><ul><ul><li>Dano tubular pela excreção das cadeias leve (proteína de bence jones) </li></ul></ul><ul><ul><li>Síndrome de Fanconi: defeito tubular com extravasamento de aminoácidos e fosfatos </li></ul></ul><ul><ul><li>Deposição glomerular amiloide </li></ul></ul>Manifestações clínicas Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
    19. 19. <ul><li>Insuficiência renal </li></ul><ul><ul><li>Desidratação </li></ul></ul><ul><ul><li>Hiperuricemia </li></ul></ul><ul><ul><li>Hipercalcemia </li></ul></ul><ul><ul><li>Pielonefrites </li></ul></ul><ul><ul><li>Drogas: anti-inflamatórios, contrastes intravenosos </li></ul></ul>Manifestações clínicas Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
    20. 20. <ul><li>Insuficiência renal </li></ul>Manifestações clínicas Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 <ul><li>Pressão arterial </li></ul><ul><li>Impacto na Sobrevida </li></ul><ul><li>Correlação: massa tumoral e </li></ul><ul><li>quantidade de cadeias leves </li></ul>
    21. 21. <ul><li>HIPERVSICOSIDADE </li></ul><ul><li><10% dos pacientes </li></ul><ul><li>Mais frequente em mieloma IgA (polímeros) </li></ul><ul><li>Manifestações: </li></ul><ul><ul><li>Renais: insuficiência renal </li></ul></ul><ul><ul><li>Cerebrais: cefaléia, visão turvo, sintomas neurológicos isquêmicos </li></ul></ul>Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
    22. 22. <ul><li>HIPERVISCOSIDADE </li></ul><ul><li>Manifestações: </li></ul><ul><ul><li>Pulmonares: edema pulmonar </li></ul></ul><ul><ul><li>Isquemia periférica </li></ul></ul><ul><ul><li>Sangramento </li></ul></ul>Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
    23. 23. <ul><li>INFECÇÕES </li></ul><ul><li>São comuns e causam óbito </li></ul><ul><li>Causas: </li></ul><ul><ul><li>Hipogamaglobulinemia </li></ul></ul><ul><ul><li>Anormalidades nos linfócitos T, NK e monócitos </li></ul></ul><ul><ul><li>Iatrogênico (corticosteróides) </li></ul></ul><ul><li>Microorganismos: </li></ul><ul><ul><li>60% gram-negativos entéricos </li></ul></ul><ul><ul><li>25% gram-positivos encapsulados </li></ul></ul><ul><ul><li>Varicella Zoster Virus </li></ul></ul>Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
    24. 24. <ul><li>DOENÇA ÓSSE </li></ul>GANGRENA E CRIOGLOBULINEMIA TIPO I Cirasino, L. ; NEJM; 1582, 1999
    25. 25. <ul><li>Sintomas neurológicos </li></ul><ul><li>Fraqueza, confusão, fadiga, alterações visuais (hipercalcemia) </li></ul><ul><li>Cefaléia, sintomas isquêmicos (hiperviscosidade pela paraproteína) </li></ul><ul><li>Dor radicular, incontinência (compressão medular, plasmacitomas) </li></ul><ul><li>síndrome do túnel carpeano (infiltração de nervos periféricos, amiloidose) </li></ul>Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
    26. 26. <ul><li>Amiloidose </li></ul><ul><ul><li>Deposição extra-medular de proteína fibrilar insolúvel. </li></ul></ul><ul><ul><li>Manifestações: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Síndrome do túnel carpeano </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Síndrome nefrótico </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cardiomiopatia </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Macroglossia </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sangramentos </li></ul></ul></ul>Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
    27. 27. AMILOIDOSE
    28. 28. Doença Óssea e Mieloma Múltiplo
    29. 29. <ul><li>Doença óssea 70 – 90% </li></ul><ul><li>Anemia 60% </li></ul><ul><li>Hipercalcemia 25% </li></ul><ul><li>Insuficiência renal 20% </li></ul><ul><li>Infecção 15 – 50% </li></ul><ul><li>Hiperviscosidade <10% </li></ul>Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
    30. 30. <ul><li>Dor ossea </li></ul><ul><ul><li>Presente em 2/3 dos pacientes com mieloma: dorso e tórax </li></ul></ul><ul><ul><li>Agravada pelo movimento. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dor persistente pode indicar fraturas nas vértebras </li></ul></ul>Manifestações clínicas Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
    31. 31. Doença Óssea Alterações Radiológicas e Bioquímicas Kyle, 1975 Mieloma Múltiplo Nenhuma 49 19 Alteração radiológica Pacientes % Osteopenia (só) 12 5 Lesão lítica (1 local) 56 22 Lesões líticas (mais que 1 local) 101 39 Fratura vertebral 95 37 Outras fraturas patológicas 21 8 Hipercalcemia 54 21 Fosfatase alcalina elevada 47 18
    32. 32. Comprometimento Ósseo
    33. 33. Comprometimento Ósseo
    34. 34. Comprometimento Ósseo
    35. 35. Patogênese da Lesão Óssea 4 1 2 3 Célula tumoral Osteoclasto PTHrP, prostaglandina E TGF-  , IL-6 <ul><li>Os tumores produzem substâncias que atraem e estimulam os osteoclastos </li></ul>1 2 Os osteoclastos começam a destruição do osso 3 Ao ser destruído, o osso libera substâncias químicas que propiciam o crescimento das células tumorais 4 À medida que o tumor cresce, ele continua produzindo as substâncias que atraem os osteoclastos
    36. 36. CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS Plasmócitos na MO Componente M Presença de 1 ou mais fatores ROTI* Mieloma Sintomático Mieloma (M) >3g Plasmócitos>10% MO Sem ROTI Mieloma assintomático Mieloma Indolente Proteína monoclonal (M) <3g Sem ROTI GMSI Gamopatia monoclonal de significado incerto (GMSI) Definição Nova Nomenclatura Padrão
    37. 37. ROTI <ul><li>Sem ROTI (*) </li></ul>Mieloma Múltiplo Brian Durie em Mieloma Múltiplo: revisão concisa da doença e opções de tratamento, International Myeloma Foundation Latin America, 2005 (*) R elated O rgan or T issue I mpairment Anemia: Hb 2g/dL abaixo do normal ou Hb < 10g/dL Osso: Cálcio > 1mg/dL acima do normal ou > 11mg/dL Lesões líticas ou osteoporose com fraturas Renal: Creatinina > 2mg/dL Outros: Hiperviscosidade sintomática, amiloidose, > 2 infecções bacterianas recorrentes
    38. 38. Critérios para classificação de gamopatias monoclonais, mieloma múltiplo e doenças relacionadas <ul><li>Tumor de plasmócitos extramedular </li></ul><ul><li>Medula óssea normal </li></ul><ul><li>Esqueleto normal e MRI da coluna e pelve (se realizado) </li></ul><ul><li>Sem ROTI </li></ul>Plasmocitoma Extramedular <ul><li>Lesão óssea única </li></ul><ul><li>Medula óssea normal </li></ul><ul><li>Esqueleto normal </li></ul><ul><li>Sem ROTI </li></ul>Plasmocitoma Solitário Ósseo
    39. 39. Critérios para classificação de gamopatias monoclonais, mieloma múltiplo e doenças relacionadas <ul><li>Br J Haematol, 2003, 121, 749-757 </li></ul><ul><li>Plasmócitos > 2,0 x 10 9 /L no sangue </li></ul><ul><li>Plasmócito > 20% no sangue </li></ul>Leucemia Plasmocitária <ul><li>Nenhuma proteína – M </li></ul><ul><li>Plasmocitose na medula óssea (>10%) ou plasmocitoma </li></ul><ul><li>Com ROTI </li></ul>Mieloma Não Secretor
    40. 40. <ul><li>AVALIAÇÃO LABORATORIAL </li></ul><ul><ul><li>Hemograma completo </li></ul></ul><ul><ul><li>Aspirado e biópsia de medula óssea </li></ul></ul><ul><ul><li>Citogenética </li></ul></ul><ul><ul><li>Imunofenotipagem </li></ul></ul><ul><ul><li>Uréia e creatinina </li></ul></ul><ul><ul><li>Calcio </li></ul></ul><ul><ul><li>VHS </li></ul></ul><ul><ul><li>LDH </li></ul></ul><ul><ul><li>Β 2 Microglobulina </li></ul></ul>NCCN Practice guidelines in Oncology – v 2.2010
    41. 41. <ul><li>AVALIAÇÃO LABORATORIAL </li></ul><ul><li>Hemograma </li></ul><ul><ul><li>Anemia normocrômica normocítica </li></ul></ul><ul><ul><li>Plasmócitos no sp </li></ul></ul><ul><ul><li>50% rouleaux eritrocitário </li></ul></ul>Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
    42. 42. Aspirado de Medula óssea
    43. 43. <ul><li>IgG: 55 a 60% </li></ul><ul><li>IgA: 20 a 25% </li></ul><ul><li>Cadeias leves  e  : 15 a 20% </li></ul><ul><li>Não secretor: <1% </li></ul><ul><li>IgD, IgE e biclonal: raros </li></ul>Componente Monoclonal Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
    44. 44. Estudo do Perfil Proteico <ul><li>Eletroforese de proteínas </li></ul><ul><li>Imunoeletroforese de proteínas </li></ul><ul><li>Imunofixação de proteínas </li></ul><ul><li>Quantificação das imunoglobulinas e cadeias leves livres: </li></ul>
    45. 45. <ul><li>Estudo do Perfil Proteico </li></ul><ul><li>Eletroforese de proteínas (soro ou urina) </li></ul><ul><li>Pico monoclonal em 80% </li></ul><ul><li>10% hipogamaglobulina </li></ul><ul><li>10% sem anormalidades </li></ul>Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 52% IgG 21% IgA 2% IgD 0,5%IgM 16% BJ isolada 2% Biclonal
    46. 46. Imunofixação IgA  Normal
    47. 47. Cadeias Leves Livres Séricas <ul><li>Conveniência do teste no soro </li></ul><ul><li>Melhor sensibilidade e precisão do que a eletroforese, melhor para avaliar remissão completa </li></ul><ul><li>Resultados numéricos para monitorar a doença </li></ul><ul><li>Identificação da amiloidose AL e do mieloma múltiplo não secretor, onde não é possível detectar proteínas monoclonais por testes convencionais </li></ul>técnica ultra-sensível
    48. 48. <ul><li>EXAMES COMPLEMENTARES </li></ul><ul><ul><li>Rx de esqueleto </li></ul></ul><ul><ul><li>Em casos selecionados: TAC, RNM </li></ul></ul>NCCN Practice guidelines in Oncology – v 2.2009
    49. 53. MIELOMA MÚLTIPLO Tratamento
    50. 54. Indicações para Tratamento <ul><li> Proteína-M no sangue </li></ul><ul><li> Proteína-M na urina </li></ul><ul><li> Hemoglobina </li></ul><ul><li> Cálcio ou creatinina </li></ul><ul><li>Lesões ósseas líticas </li></ul><ul><li>Plasmacitoma extramedular </li></ul>
    51. 55. Tratamento <ul><li>Transplante autólogo </li></ul><ul><li>Transplante alogênico </li></ul><ul><li>Esteróides: Prednisona (P) ou Dexametasona (D) </li></ul><ul><li>Agentes alquilantes: Melphalan (M), Ciclofosfamida (C), BCNU (B) </li></ul><ul><li>Outras drogas: Adriamicina (A), Vincristina (V), VP-16 (E) </li></ul><ul><li>Talidomida </li></ul><ul><li>Lenalidomida </li></ul><ul><li>Bortezomib </li></ul>
    52. 56. Kyle, R. ; NEJM; 351: 1860, 2005 CÉLULAS DO ESTROMA TALIDOMIDA BORTEZOMIB AGENTES ALQUILANTES CORTICOSTEROIDES BORTEZOMIB TALIDOMIDA CÉLULAS T CÉLULAS NK TALIDOMIDA BORTEZOMIB FATOR NUCLEAR ΚΒ FATOR DE NECROSE TUMORAL α INTERLEUCINA - 6 CÉLULAS DO ESTROMA MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS
    53. 57. DOENÇA ÓSSEA - TRATAMENTO
    54. 58. Doença Óssea - Tratamento <ul><li>Radioterapia </li></ul><ul><li>Cirurgia </li></ul><ul><li>Bisfosfonatos </li></ul>
    55. 61. Bisfosfonatos <ul><li>Inibidores específicos da atividade osteoclástica </li></ul><ul><li>Eficientes no tratamento da hipercalcemia </li></ul><ul><li>Reduz eventos esqueléticos </li></ul><ul><li>Efeito direto anti-células do mieloma e antiangiogênico </li></ul><ul><li>Melhora qualidade de vida </li></ul>
    56. 62. Efeito do Pamidronato em Reduzir EEs em Pacientes com Mieloma Múltiplo: Estudo fase III Berenson et al, 1996 EE = Eventos Esqueléticos (fratura vertebral, compressão, necessidade de radioterapia e/ou cirurgia) 24% 41% P < 0.001 Proporção de pacientes com EE aos 9 meses 1,1% 2,05% Taxa de morbidade EE eventos /ano P < 0.001 Pamidronato Placebo
    57. 63. Bisfosfonatos - Cuidados <ul><li>Alterações renais </li></ul><ul><li>Alterações dentárias </li></ul>
    58. 64. Osteonecrose da Mandíbula associada a bisfosfonados Salvatore L Ruggiero et al. Oral Maxillofac Surg 62:527-534, 2004 NEJM , July 7, 2005
    59. 65. Terapia de Suporte Anemia Insuficiência Renal Hiperviscosidade Infecção Hipercalcemia Dores ósseas Hidratação, citoredução, alopurinol, corrigir hipercalcemia e hemodiálise (10%) Citoredução e plasmaférese Antibioticoterapia (microorganismos mais freqüentes depende da fase da doença), profilaxia (vacina anti-influenza, anti-pneumocócica, imunoglobulinas) Citoredução, reposição de eritrócitos e eritropoetina recombinante humana (50 a 75% de resposta) Citoredução, hidratação, corticóide, bisfosfonato Citoredução, analgésico, radioterapia, bisfosfonato
    60. 66. MIELOMA MÚLTIPLO Prognóstico
    61. 67. Greipp, P.R.; JCO, 25:3412, 2005 <ul><li>SOBREVIDA </li></ul><ul><li>De acordo com os fatores prognósticos </li></ul><ul><li>Pode variar de <1 ano a >10 anos </li></ul><ul><li>Sistema de estadiamento : Durie e Salmon </li></ul><ul><li>Sistema Prognóstico: IPSS </li></ul>
    62. 68. Probabilidade de Sobrevida meses antes 1960 1961 a 1990 após 1990 50% 12 24 36 48 60
    63. 69. ESTADIO CRITÉRIOS MASSA(CELSX1012/M2) I TODOS OS SEGUINTES <0,6 HB >10 mg/dL CÁLCIO <12 mg/dL RX NORMAL OU LESÃO ÚNICA IgG <5 g/dl , igA <3g/dl (M URINA<4g/24h) II 0,6-1,2 III QUALQUER UM DOS SEGUINTES >1,2 HB< 8,5 CÁLCIO ≥12MG/DL LESÕES LÍTICAS ÓSSEAS IgG >7 g/dl , igA >5g/dl (M URINA >12g/24h) A-creatinina < 2 mg/dL B- creatinina>2 mg/dL 1x10 12 células=1kg Durie, B.G.M.; Cancer 36:842, 1975; Bataill, R. ;JCO 4:80, 1986
    64. 70. “ International Staging System” JCO. Vol. 23 Number 15 May 20 2005 Estadio ISS Critério Sobrevida (meses) I  2 microglobulina < 3.5 mg/L 62 II Nem I ou III 44 III 29 Albumina > 3.5 mg/L  2 microglobulina > 5.5 mg/L
    65. 71. Conclusão <ul><li>ISS é simples </li></ul><ul><li>Baseado em variáveis fáceis de se obter (B2 M e albumina) </li></ul><ul><li>Recomendado para utilização imediata </li></ul>JCO. Vol. 23 Number 15 May 20 2005
    66. 72. <ul><li>DOENÇAS MONOCLONAIS CORRELATAS AOS DISTÚRBIOS DOS PLASMÓCITOS </li></ul><ul><li>Macroglobulinemia de Waldeström </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
    67. 73. <ul><li>M acroglobulinemia de Waldeström </li></ul><ul><li>Doença caracterizada por proliferação desordenada de linfócitos pequenos, que maturam até plasmóctos, com produção exagerada de IgM </li></ul><ul><li>Linfoma linfoplasmacítico na classificação da OMS </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
    68. 74. <ul><li>Epidemiologia </li></ul><ul><li>2% de todas as neoplasias hematológicas </li></ul><ul><li>Incidência: 8 casos/1.000.000 habitantes/ano </li></ul><ul><li>63 anos </li></ul><ul><li>Etiologia </li></ul><ul><li>Anormalidades cromossômicas no cromossomo 14: t(9,14) em 30% dos pacientes </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Macroglobulinemia de Waldestrom
    69. 75. <ul><li>Manifestações clínicas </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Macroglobulinemia de Waldestrom Sangramento em mucosas Alt. hemostasia Interação proteína-proteína Fadiga, cefaléia, visão borrada,sangramento, alterações mentais, coma, Raynaud, acrocianose, púrpura, urticária ao frio Hiperviscosidade Crioglobulinemia tipo I <ul><li>Físico-química </li></ul><ul><li>Estrutura pentamérica </li></ul><ul><li>Precipitação com </li></ul><ul><li>frio </li></ul>Quadro clínico Condição resultante Propriedades da IgM
    70. 76. <ul><li>Manifestações clínicas </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Macroglobulinemia de Waldestrom Pele: bolhas e pápulas GI: diarréia, má absorção, Rins: proteinúria Púrpura periorbital, macroglossia, edema, disfunção de rim, coração, fígado, neuropatias periféricas e autônomas Disfunção específica de órgãos Amiloidose Depósito em tecidos: pele, TGI, rins Fibrilas de amilóide Anticorpos anti-mielina: neuropatia sensorimotora, com ataxia. Fraqueza, púrpura, artralgias, proteinúria, insuficiência renal, anemia hemolítica crônica exacerbada pelo frio, Raynaud, acrocianose, livedo reticular Polineuropatia Crioglobulinemia tipo II Anemia Hemolítica Atividade de anticorpos: Contra nervos Contra IgG Contra hemácias Quadro clínico Condição resultante Propriedades da IgM
    71. 77. <ul><li>Diagnóstico laboratorial </li></ul><ul><li>Anemia normocrômica e normocítica </li></ul><ul><li>Rouleaux eritrocitário </li></ul><ul><li>Pico monoclonal IgM </li></ul><ul><li>Cadeia leve de tipo único (75% dos casos K) </li></ul><ul><li>Proteinúria de Bence Jones (45%) </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Macroglobulinemia de Waldestrom
    72. 78. <ul><li>Diagnóstico laboratorial </li></ul><ul><li>Aumento de viscosidade do sangue </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman, 5th Edition, 2008 Macroglobulinemia de Waldestrom
    73. 79. <ul><li>Diagnóstico laboratorial </li></ul><ul><li>Beta 2 Microglobulina pode estar elevada </li></ul><ul><li>Biópsia de MO: </li></ul><ul><ul><li>Infiltração de pequenos linfócitos e células plasmacitóides </li></ul></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman, 5th Edition, 2008 Macroglobulinemia de Waldestrom
    74. 80. <ul><li>DOENÇAS DE CADEIAS PESADAS </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman, 5th Edition, 2008
    75. 81. <ul><li>DOENÇAS DE CADEIAS PESADAS </li></ul><ul><li>São processos linfoproliferativos dos linfócitos B que produzem uma imunoglobulina monoclonal anormal, constituída apenas de cadeias pesadas de imunoglobulina </li></ul><ul><li>Não é detectada pela eletroforese de proteínas em 40-60% dos casos. </li></ul><ul><li>Imunofixação </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman, 5th Edition, 2008
    76. 82. Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman, 5th Edition, 2008 Doenças das Cadeias Pesadas -15 a 35 anos -Baixo padrão sócio-econômico e higiene Linfoma do Mediterrâneo Infiltração e ulceração do Intestino Delgado Alfa <ul><li>-60 anos </li></ul><ul><li>-Fraqueza, fadiga e febre </li></ul><ul><li>Aumento de parótidas, língua, fígado, baço e linfonodos. </li></ul><ul><li>Anemia Hemolítica auto-imune, Trombocitopenia </li></ul><ul><li>Manifestações Neurológicas </li></ul><ul><li>Curso clínico é variável </li></ul>Gama Características Clínicas Tipo de Cadeia Pesada
    77. 83. Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman, 5th Edition, 2008 Doenças das Cadeias Pesadas Diarréia, síndrome de má absorção, fístulas, enteropatia perdedora de proteínas Alfa -60 anos -hepatoesplenomegalia e linfonodomegalia µ Características Tipo de Cadeia Pesada
    78. 84. <ul><li>AMILOIDOSE PRIMÁRIA </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman, 5th Edition, 2008
    79. 85. <ul><li>AMILOIDOSE </li></ul><ul><li>Termo que identifica doenças com uma característica comum: deposição extracelular em órgãos e tecidos de proteína fibrilar patológica e insolúvel. </li></ul><ul><li>A proteína pode ser constituída de cadeias leves intactas, fragmentos de cadeias leves ou de cadeias pesadas </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman, 5th Edition, 2008
    80. 86. <ul><li>Epidemiologia </li></ul><ul><li>Incidência: 8/1.000.000 </li></ul><ul><li>Idade média de 62 anos </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman, 5th Edition, 2008 AMILOIDOSE
    81. 87. <ul><li>MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS </li></ul><ul><li>Achados clínicos comuns: </li></ul><ul><ul><li>Proteinúria intensa </li></ul></ul><ul><ul><li>Insuficiência cardíaca ou cardiomiopatia restritiva </li></ul></ul><ul><ul><li>Hepatomegalia </li></ul></ul><ul><ul><li>Neuropatia Periférica </li></ul></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman, 5th Edition, 2008 AMILOIDOSE
    82. 88. <ul><li>MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman, 5th Edition, 2008 AMILOIDOSE <ul><li>Sintomas Clínicos Inespecíficos: </li></ul><ul><ul><li>Fadiga, perda de peso </li></ul></ul>Sintomas Clínicos Típicos (15%): macroglossia, edema submandibular, púrpura facial, hipertrofia muscular
    83. 89. <ul><li>MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman, 5th Edition, 2008 AMILOIDOSE
    84. 90. <ul><li>ACHADOS LABORATORIAIS </li></ul><ul><li>Imunoeletroforese e Imunofixação em soro e urina em busca de cadeias leves positivo em 90% dos casos. </li></ul><ul><li>Biópsia: reto, medula óssea, tecido subcutâneo, estômago, glândulas salivares, gengiva. </li></ul><ul><li>Vermelho Congo </li></ul>Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001 Hoffman, 5th Edition, 2008 AMILOIDOSE
    85. 91. Obrigada Pela Atenção Vaneuza A. M. Funke [email_address]
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