Seminario de Acondroplasia

 Los descubrimientos de esqueletos con edad comprendidas entre
los 7000 y 3000 años en Inglaterra y Estados Unidos
aparentemente correspondían a personas con acondroplasia.

 En el antiguo Egipto (2670-2195 a.C.) las personas con acondroplasia
eran empleados en casas de altos oficiales, nunca se mostro como un
impedimento físico, las escrituras sobre las enseñanzas morales
ordenaban que se les respetara.

2006
 Bernal y Briceño examinan
piezas de cerámica de la
cultura Tumaco-LaTolita,
creen que estos artefactos
son de las primeras
representaciones artísticas de
la enfermedad.

 Esta visión integradora cambio
radicalmente a partir de la Edad
Media, donde las personas con
acondroplasia pasaron a
desempeñar el papel de bufones
en las cortes de reyes y nobles
europeos o eran parte de grupos
de marginados sociales.

La acondroplasia no fue descrita hasta
1878, por el médico francés Jules J.
Parrot (1829 –1883).
1900 Médico francés Pierre Marie
(1853– 1940) completó su descripción.

a = sin chondro = cartílago plasia=desarrollo
Sin desarrollo de cartílago
Es decir, sin crecimiento normal del cartílago.
¿Qué significa?
Acondroplasia

 Es la causa más común
de talla baja
desproporcionada en
niños y adultos.
 Más común de las
displasias esqueléticas.
 Incidencia 1 en 26 000.
Acondroplasia
Management of Genetics Syndromes, Third Edition, Edited by Suzanne B. Cassidy and Judith E Allanson 2010. Achondroplasia. Richard M. Pauli.
Clinical Genetic Center, University of Wisconsin. Pages: 17-37.

 Autosómico dominante.
◦ 80% MUTACIÓN NOVO

La mutación es casi siempre en el
cromosoma paterno y hay un marcado efecto edad
paterna.
Esto se cree que es debido a una ventaja de
crecimiento selectivo en el esperma que contiene
los FGFR3 mutaciones asociadas con acondroplasia.

Si un padre es
afectado
• habrá un riesgo del 50%
de presentar
acondroplasia en cada
embarazo.

Si ambos padres
presentan acondroplasia
• 25% talla normal
• 50% Acondroplasia:
heterocigotos para la mutación
• 25% Acondroplasia: homocigoto
para la mutación

 Riesgo de recurrencia de una mutación de
novo es de 0.02%

∙ 1994
∙ 19 exones y 18 intrones
∙ Localizado en el cromosoma 4p16.3
Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatment
Current Opinion in Pediatrics
Issue: Volume 22(4), August 2010, p 516–523. Lippincott Williams & Wilkins, Inc.

Proteína de membrana constituida
por:
OSIFICACIÓN ENDOCONDRAL
 Dominio trasmembranoso
 Dominio citoplasmático
 Dominio extracelular

 Osificación intramembranosa
 Osificación endocondral

Huesos del esqueleto apendicular
Osificación endocondral
Base del cráneo
Huesos del esqueleto axial

 El crecimiento del hueso depende de la
proliferación celular de los condrocitos en la
placa epifisiaria.

 Cuando el hueso ha alcanzado su longitud
completa, las placas de crecimiento desaparecen y
las epífisis se unen con la diáfisis del hueso.
Niñas: 15 a 17 años. Niños: 17 a 19 años
OSIFICACIÓN ENDOCONDRAL

FGF
Dimerización
Fosforilación
Dominio
tirosina cinasa
F
G
F
STAT1
GRB
SOS
Ras Ras
RAF
MEK
ERK
GTP
P
P
Inhibición de la
proliferación de
condrocitos
-Inhibe la
proliferación de
condrocitos
-Diferenciación
terminal
Degradación por
lisosomas

Gly380Arg
97%>98%
>1-2%
3%
Gly375Cys
Gly346Glu

Ganancia de Función
Activación
constitutiva
del receptor

Activación
constitutiva
 Función reguladora negativa
 Reduce la tasa de formación de
la “plantilla de cartílago” y
volumen necesario para la
elongación ósea.
Mayor inhibición del crecimiento de las
células cartilaginosas
Falla en el crecimiento.

 La penetrancia es del 100%, lo que significa
que los individuos con mutación en el gen
FGFR3 son acondroplásicos.

Acortamiento de las
extremidades
Hombres 120-145 cm
Mujeres 115-137 cm 2
2.Management of Genetics Syndromes, Third Edition, Edited by Suzanne B. Cassidy and Judith E Allanson 2010. Achondroplasia. Richard M. Pauli. Clinical Genetic
Hombres 130cm1
Mujeres 124cm
1. Diagnóstico de Síndromes Genéticos. Jesús Guizar-Vázquez, Gildardo Zafra De La Rosa. 1ª reimp. México. Editorial El Manual Modero, 2000.
Tronco
Rizomélico
Talla final

Frente prominente
Macrocefalia
Puente nasal deprimido
Hipoplasia medio facial
Alteraciones
dentales
Base del cráneo

Limitación de la extensión del
codo
Pliegues cutáneos redundantes en
las extremidades
Acortamiento de las
extremidades
-Rizomélico-
Abdomen
prominente
Management of Genetics Syndromes, Third Edition, Edited by Suzanne B. Cassidy and Judith E Allanson 2010.
Achondroplasia. Richard M. Pauli. Clinical Genetic Center, University of Wisconsin. Pages: 17-37.

Manos en “tridente”
Braquidactilia

Geno varo
• Crecimiento del peroné
• Tensión mecánica secundaria en
la tibia
• Laxitud ligamentosa
•Inestabilidad lateral de las rodillas
70% de los niños
93% de los adultos

Cifosis Toracolumbar
 87% pacientes 1-2 años de edad
 Factores contribuir al desarrollo de una
cifosis incluyen:
 Posicionamiento temprano
 Hipotonía troncal
 Laxitud ligamentosa
 Durante el desarrollo tiende a desaparecer:
 Fuerza muscular
 Deambulación

 Pacientes con acondroplasia:
◦ 78% de los niños
◦ 98% de los adultos
 Se debe a un grado anormal de
oblicuidad pélvica anterior en la
bipedestación.
 Suele ser progresiva con la edad.
Hiperlordosis
lumbar

 La cifosis toracolumbar se
hace más evidente en
sedestación y mejora con la
bipedestación.
 La hiperlordosis lumbosacra
mejora en sedestación y se
pone de manifiesto en
bipedestación.

 Causada por la presencia de dos alelos mutantes
en el nucleótido 1138 del gen FGFR3.
 Es un trastorno grave con cambios radiológicos
diferentes de los de la acondroplasia.
 Muerte por insuficiencia respiratoria debido a la
pequeña caja torácica y déficit neurológico por
estenosis cervicomedular.

 Las alteraciones neurológicas que se producen en
la acondroplasia son la causa más frecuente de
morbilidad y mortalidad en esta displasia.
 Estos trastornos no se presentan por un trastorno
de disgenesia del tejido nervioso, sino que son
secundarias a la compresión ósea de las
estructuras nerviosas.

 Los tres problemas neurológicos encontrados con
más frecuencia son:
◦ Hidrocefalia
◦ Compresión cervicomedular
◦ Estenosis del canal lumbar.

 5%
 Diferenciar la ventriculomegalia benigna y hidrocefalia.
 Aumento en la presión venosa intracraneal debido a la
estenosis del foramen yugular

 Muerte súbita
◦ 2%-5%.
 La causa principal suele ser
la apnea asociada a una
compresión central
secundaria de las arterias a
nivel del foramen magnum.
◦ Apnea central

 20% Adultos
 Los dos factores anatómicos que
provocan la estenosis son:
◦ Pedículos cortos
◦ Disminución de la distancia
interpedicular
◦ Hiperlordosis lumbar
 Manifestaciones clínicas
◦ Intermitente y reversible, inducido
por el ejercicio
◦ Anormalidades graves e
irreversibles de la función de la
pierna y de la continencia.

 10% a 75%
 Factores contribuyen
◦ Hipoplasia del base del cráneo y del tercio medio facial
◦ Hipertrofia del anillo linfático
◦ La Inervación anormal de la musculatura de las vías respiratorias
◦ Obesidad

 Menores de 3 años de edad
◦ < 5%
 Oximetría del pulso.
◦ Signos de dificultad respiratoria
◦ Evidencia de escaso aumento de peso pese a la adecuada ingesta
de calorías

 50% de los niños con acondroplasia tienen una
disfunción del oído medio.
 Común durante los primeros 6 años de vida.
 La otitis media recurrente en la infancia y la niñez
puede llevar a la pérdida de audición conductiva
◦ Audiometría
◦ Otorrinolaringólogo.
Hipoacusia de conducción

Alteración de crecimiento en la base
del cráneo
Estrechamiento de las vías nasales
Rinitis crónica
Otitis media crónica
Crecimiento de adenoides,
obstrucciones de respiración

 Aumento excesivo de peso se pone de manifiesto desde la
infancia.
 En los adultos, la obesidad puede agravar la morbilidad
asociada a la estenosis lumbar y contribuir a problemas en las
articulaciones.
 Complicaciones cardiovasculares

Diagnóstico
Clínico y Radiológico

 Talla baja desproporcionada
 Frente prominente
 Puente nasal deprimido
 Macrocefalia
 Acortamiento de la longitud de
las extremidades (rizomélico.)
 Tórax estrecho
 Manos en tridente
 Cifosis toracolumbar
 Hiperlordosis lumbar

Maxilar
hipoplásico
Senos paranasales
poco desarrollados
Prognatismo relativo
Prominencia frontal,
parietal y occipital
Hipoplasia del tercio medio facial

Base pequeña con foramen
magnum pequeño y deforme
Fosa posterior
pequeña
Rotación de la
cóclea
Dilatación de los
ventrículos laterales

Disminución del
diámetro del tórax en el
eje AP
Cuerpos vertebrales
cortos

Acetábulos
planos
Alas iliacas cuadradas
“oreja de elefante ó de ratón”
Muescas en la
escotadura ciática
mayor
Imagen
radiolúcida parte
proximal del
fémur

Estenosis del canal lumbar

Arqueamiento de la Tibia
Peroné más largo

Cuellos femorales
cortos
Acortamiento y
engrosamiento de
huesos largos

 Metacarpianos cortos, falanges en “ojiva de bala” y “mano en tridente”

 La mayoría de los individuos afectados pueden ser
diagnosticados de manera inequívoca sobre la base de
características clínicas y radiológicas .
 Las pruebas moleculares (FGFR3) deben reservarse para
aquellos casos excepcionales en que el diagnóstico está en
duda.

 Historia familiar positiva.
 Biopsia de vellosidades coriónicas a la 11 semanas de gestación, si
se conoce la mutación.
 Amniocentesis después de la 15 semana de gestación.
 Ultrasonido estructural
◦ La disminución en el crecimiento de los huesos largos no se observa hasta
después de 20 semanas de gestación.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2009 Aug;34(2):160-70.
Prenatal sonographic diagnosis of skeletal dysplasias.
Schramm T, Gloning KP, Minderer S, Daumer-Haas C, Hörtnagel K, Nerlich A, Tutschek B. Source
Prenatal Medicine Munich, Munich, Germany. schramm@praenatal-medizin.de

 Hipocondroplasia
 Displasia Tanatoforica I
 Displasia Tanatoforica II
 SADDAN

 1 en 33 000
 Autosomica dominante
 Asn540Lis en el dominio cinasa proximal

 La estatura baja y la
desproporción esquelética
son menos marcadas.
 La estatura final del adulto
varía entre 132-147 cm y la
esperanza de vida es
normal.
 Las manifestaciones clínicas
aparecen generalmente
durante la infancia.
 Problemas neurológicos son
raros.
Hombres 130cm
Mujeres 124cm
1. Diagnóstico de Síndromes Genéticos. Jesús Guizar-Vázquez, Gildardo Zafra De La Rosa. 1ª reimp. México. Editorial El Manual
Cuadro clínico
desde el inicio
Complicaciones
neurológicas 2-5%

Nacer:
Peso y talla normal Disminuido
No presentan “mano en tridente"
Rasgos faciales:
Normales Hipoplasia medio facial
El geno varo suele ser transitoria y raramente requiere una
intervención quirúrgica.
En el desarrollo motor frecuentemente no existe un retraso
considerable

 Cambios diagnósticos pueden no verse en las radiografías
hasta los 2 años de edad.
◦ Reducción moderada de las distancias interpediculares
◦ Acortamiento de los huesos tubulares
◦ Cuello femoral corto y ancho

 1:20,000 a 1:50,000
 I y II
 Mayoría mueren por insuficiencia respiratoria
poco después del nacimiento.

 Domino extracelular
 Sustitución de Cisteína por otros aminoácidos
en las posiciones:
◦ 248, 249, 370, 371, 373
50%

 Lis650Glu
 Mutación en el dominio cinasa distal.

 Macrocefalia
 Fontanela anterior grande
 Prominencia frontal,
 Facies plana con puente
nasal bajo, con los ojos
proptoticos
 Cráneo en trébol
(Kleeblattschaedel)

 Micromelia
 “Mano en Tridente”
 Braquidactilia
 Pliegues redundantes de piel
 Tórax en campana (costillas y
el abdomen protuberante)
 Hipotonía generalizada

Displasia Tanatoforica I Displasia Tanatoforica II
 Cráneo en trébol a
veces
 Fémur en arco
 Cráneo en trébol
siempre.
 Fémur recto

 S severe
 A achondroplasia with
 D developmental
 D delay and
 A acanthosis
 N nigricans

 Lis650Met
 Mutación: dominio cinasa distal.
 A diferencia de las personas con displasia tanatofórica,
aquellos con displasia de Saddan sobrevivir más allá de
infancia.

 No existe un tratamiento eficaz que revierta
la falla en el crecimiento.

◦ Ningún beneficio
significativo / Mínimo
incremento en la talla final
Aumento transitorio
en la tasa de
crecimiento, sin
embargo los efectos
disminuyen al
continuar el
tratamiento.
Las vértebras crecen más que las
extremidades, aumentando
ligeramente la desproporción

Inhibición de la actividad tirosina
cinasa del FRFR3
Bloqueo de la activación del FGFR3 por
anticuerpos
Péptido Natriurético C

 Mediciones del crecimiento y circunferencia de la cabeza con
graficas estandarizadas para acondroplasia.
 Perímetro cefálico: cada 1-2 meses el primer año de vida.
Signos de hipertensión intracraneal
 Exámenes neurológicos
◦ Tomografía d cráneo
◦ RM
◦ Polisomnografia

Control de infecciones del oído medio
La evidencia de los problemas del oído medio
o la pérdida de la audición se debe buscar
durante toda la infancia.
Revisión dental
Medidas para controlar la obesidad

Apnea del sueño: Polisomnografía
La columna vertebral debe ser valorada
clínicamente cada seis meses hasta la
edad de tres años
Exploración neurológica cada 3-5 años
una vez que la persona con acondroplasia
alcanza la edad adulta.
Estenosis espinal lumbar: laminectomía

 ACADEMIA AMERICANA DE PEDIATRÍA
◦ Guía en la prestación de cuidados pediátricos.
◦ Revisiones Médicas en Niños con Acondroplasia
◦ Tracy L. Trotter, MD; Judith G. Hall, OC, MD

 La mortalidad para acondroplasia es relativamente
alta en los primeros 4 años de vida
◦ 7.5% 1 año
◦ 2.5% 1-4 años
 Posterior a los 4 años de edad es similar al resto de
la población.
 Pero aumenta al final de la cuarta década.

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