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Place de la génétique ...
 

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    Place de la génétique ... Place de la génétique ... Presentation Transcript

    • Place de la génétique dans laprise en charge diagnostique et thérapeutique du cancer colorectal Mathilde BRASSEUR DES Reims
    • Quels intérêts potentiels de la génétique dans le CCR?1) Diagnostique identifier un syndrome héréditaire: HNPCC PAF MUTYH (Polyposes hamartomateuses)2) Thérapeutique identifier des facteurs:  Pronostiques MSI, KRAS,BRAF  Prédictifs de réponse/résistance  Prédictifs de toxicité: DPD, UGT1A
    • Quels types d’anomalies rechercher? Somatiques Constitutionnelles • Dans toutes les cellules de• Uniquement au niveau l’organisme (leucocytes) tumoral (prélèvement congelé ou fixé dans le formol puis inclus en paraffine) • Substrat des syndromes de prédisposition héréditaires MMR, APC, MUTYH… • Polymorphismes génétiques MSI, KRAS, BRAF DPD, UGT1A…
    • Syndromes héréditaires• HNPCC• Polyposes adénomateuses – Polypose adénomateuse familiale (PAF) – Polypose associée à MUTYH• Polyposes hamartomateuses Rôle crucial de la CONSULTATION D’ONCOGENETIQUE (probant et apparentés au 1er degré)
    • HNPCC CCR 62 ans CCR 52 ans• Risque CCR: 50% à 70 ans Endomètre 40 ans• Transmission autosomique dominante (AD), pénétrance incomplète (70-85%)• Mutation constitutionnelle d’une allèle d’un gène du système MMR( MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) + inactivation somatique de la 2ème allèle ↗ taux de mutations (instabilité génétique) dans les zones microsatellites de l’ADN: phénotype MSI
    • MSI: méthode de recherche• Biologie moléculaire (PCR sur ADN tumorale): MSI si 3 des 5 marqueurs nucléotidiques positifs• IHC des protéines MMR (cellule tumorale): perte d’expression de la protéine codée par un gène du système MMR (oriente la recherche de mutation vers un des 4 gènes)
    • HNPPC: cs d’oncogénétique, pour qui? CCR: cas index Recherche Recherche somatique constitutionnelle• âge < 40 ans• et/ou atcd perso de K spectre large (2) CS ONCOGENETIQUE (dont 1 autre CCR)Parent au 1er degré atteint de:• K spectre étroit (1) avant 50 ans CS ONCOGENETIQUE (cas ou apparenté)• Adénome > 1cm avant 40 ansCas sporadique : MSI (*)• entre 40 et 60 ans Recherche MSI CS ONCOGENETIQUE• parent au 1er degréatteint d’un K spectre large (2) MSS (1): CCR, endomètre, grêle, voies urinaires hautes (2): + ovaire, estomac, cholangiocarcinome, carcinomes sébacés, glioblastome Pas de Cs oncogénétique Olschwang S et al. Bull Cancer 2004
    • (*)MSI: limites diagnostiques• 15% des CCR sporadiques sont MSI• Hyperméthylation du promoteur MLH1 (extinction de MLH1 sans mutation du gène MLH1) – Mutation somatique de BRAF (V600E) associée dans 40% des cas – Lié à l’âge, CCR proximal Curtin et al. Gut 2011 Séquençage des gènes du système MMR si• extinction de MSH 2 ou MSH 6• ou de MLH1 si BRAF non muté TNCD 2011
    • PAF• Risque CCR 100% à 40 ans• Gène APC, transmission AD MAIS dans 20 à 30% des cas:• Pénétrance complète à 20 ans présentation sporadiqueCS ONCOGENETIQUE: Suspicion clinique (1) Test génétique si >15 Ad (2) CCR 33 CCR 40 (1) Galiatsatos et al. Am J Gastroenterol 2006 (2) TNCD 2011, accord d’experts
    • PAF: présentation sporadiquegonocytes Mosaïque germinale: risque de récidive dans la fratrie gamètes Néomutation: pas de risque de récidive dans la fratrie post-zygotique Mosaïque somatique: risque pour la descendance (<<50%) si mosaïque germinale associée
    • PAF: présentation sporadique : à quoi penser ?• Mutation constitutionnelle APC identifiée:  Néo-mutation  Mosaïque germinale chez l’un des 2 parents  Fausse paternité• Pas de mutation constitutionnelle APC identifiée:  Mosaïque somatique CAT: rechercher signes extra-digestifs rechercher mutation APC sur biopsies coliques  MUTYH +++
    • MUTYH• Mutation bi-allélique de MUTYH , transmission ARCS ONCOGENETIQUE: suspicion clinique Test génétique probant : • ≥ 15 polypes adénomateux quel que soit âge • 10 à 14 adénomes avant 60 ans • 5 à 9 et analyses somatiques non en faveur Lynch (MSS) et 1 critère additionnel: • Tous survenus avant 40 ans • 1 CCR (MSS) avant 60ans • Au moins 1 adénome avancé: ≥ 10mm et/ou tubulo- villeux et/ou villeux et/ou associé à DHG • ≥ 1 adénome ou carcinomes sébacés, ou des lésions d’hyperplasie sébacées multiples et/ou de gde taille avant 50 ans • Adénomes duodénaux Buecher B. HepatoGastro 2011
    • MUTYH Test génétique apparentés 1er degré > 18 ans: • Fratrie (risque 25%) • Enfants (risque faible, intérêt du test génétique chez l’autre parent) • Parents (intérêt: vérifier caractère bi-allélique de la mutation) Buecher B. Hepato Gastro 2011
    • > 15 adénomes rechercher APC ou MUTYH?• APC si polypose floride (>100) et /ou agrégation transgénérationnelle et/ou signes extra-digestifs• MUTYH si phénotype atténué (10 à 100) et pas d’agrégation transgénérationnelle et pas de signes extradigestifs TNCD 2011 (accord d’experts)
    • Polyposes hamartomateuses génétique polypose Signes extradigestifs CancerPolypose AD : SMAD, Colorectale ? CCR: 35 à 68%juvénile BMPR1A ou Estomac, grêle, disséminée pancréasPeutz- AD: STK11 Grêle+++ lentiginose CCR: 50%Jeghers Sein, col, ovaire; pancréas, testiculeCowden AD: PTEN Disséminée CCR: non défini Sein, thyroïde (non médullaire), endomètre Gammon et al. Hamartomatous polyposis syndromes. Gastroenterol 2009
    • Quels intérêts potentiels de la génétique dans le CCR?1) Diagnostique identifier un sd héréditaire2) Thérapeutique identifier des facteurs: Pronostiques MSI, KRAS, BRAF Prédictifs de réponse/résistance Prédictifs de toxicité: DPD, UGT1A
    • MSI : facteur pronostique• Pronostic plus favorable tous stades confondus si MSI vs MSS Patients non traités MSI MSS Sargent et al. JCO 2010 Hutchinson et al. ASCO 2010 Sinicrope et al. ASCO 2010• Répartition inégale selon le stade:  Tejpar S. ASCO 2010 22% stade II 12% stade III 3,5% stade IV
    • MSI: facteur prédictif de réponse au 5FUAnalyse poolée :570 patients (Ribic et al. NEJM 2003) + 457 patients= 1027 tumeurs analysées stades II et III 165 MSI (16%) et 862 MSSEvaluation de l’efficacité du traitement adjuvant en fonction du phénotype tumoral et du stade
    • MSI Stade II Stade IIIMSS Sargent et al. JCO 2010
    • La détermination du statut MSI ou MSS de latumeur est devenue indispensable pour poser l’indicationd’une chimiothérapie adjuvante pour un patient opéréd’un cancer de stade II avec facteurs de mauvaispronostic : T4, <12 ganglions analysés, embolesveineux, périnerveux et /ou lymphatiques, tumeur peudifférenciée, perforation et pour certains occlusion révélatrice
    • KRAS 40% des CCR sont KRAS mutés(70% sur codon 12, 30% sur codon 13) Détermination du statut du gène KRAS tumoral (soit auniveau de la tumeur primitive soit au niveau des métastases)fait partie du bilan pré-thérapeutique de tout CCR métastatique accord d’experts Choix du bloc au moins 30% de cellules tumorales
    • KRAS : facteur prédictif de résistance aux anti-EGFRKRAS et cétuximab n=113 SSP: 32 vs 9 semaines Survie Globale: 14,3 vs 10,1 mois Lièvre et al. JCO 2008
    • KRAS : facteur prédictif de résistance aux anti-EGFRKRAS et panitumumab KRAS muté KRAS sauvage SSP: 7,4 vs 7,3 semaines SSP: 12,3 vs 7,3 semaines Amado et al. JCO 2008
    • K-RAS : facteur prédictif de résistance aux anti-EGFR• K-Ras muté – résistance aux anti-EGFR (Carmen et al. JCO 2009) – anti-EGFR délétères sur survie si associé à FOLFOX : = contre-indiqués (TNCD 2011) Bokemeyer et al. JCO 2010, Douillard et al. JCO 2010• AMM anti-EGFR : CCR métastatique KRAS sauvage 28 plate-formes http://www.e-cancer.fr/
    • BRAF : facteur pronostiqueEtudes CRYSTAL et OPUS: BRAF et réponse au cetuximab KRAS WT KRAS WT/ BRAF WT KRAS WT/ BRAF MT N=845 N=730 N=70 CT + CT CT CT + Cet CT CT+Cet CetSG (mois) 19,5 23,5 21,1 24,8 9,9 14,1HR 0,81 0,84 0,62p 0,0062 0,00479 0,079SSP (mois) 7,6 9,6 7,7 10,9 3,7 7,1HR 0,66 0,64 0,67p <0,0001 <0,0001 0,27Réponse (%) 38,5 57,3 40,9 60,7 13,2 21,9HR 2,16 2,27 1,60p < 0,0001 < 0,001 0,46 BRAF: facteur BRAF muté = prédictif ?C. Bokemeyer et al., ASCO 2010 Mauvais pronostic BRAF systématique car future cible
    • Quels intérêts potentiels de la génétique dans le CCR?1) Diagnostique identifier un syndrome héréditaire2) Thérapeutique identifier des facteurs: Prédictifs de toxicité: DPD, UGT1A
    • DPD: facteur prédictif toxicité du 5FU H Produits peu actifs ou inactifs O DPD N NH dUMP F 5-dFUMP Thymidylate O Synthase (TS)Inhibition de la synthèse 5-dFUTP dTMP de l’ARN Présence de métabolites fluorés Défaut de synthèse de l’ADN inhibant la synthèse de l’ADN par manque de thymidine Déficit = toxicité accrue du 5FU précoce, polyviscérale, parfois létale (0,1%) : – Complet 0,2% – Partiel 3-5% Bouché et al. Hepato-Gastro 2009; Etienne et al. JCO 1994; Lu et al. Cancer Res 1993
    • DPD: facteur prédictif de toxicité du 5FU• Recherche couplée : – Pharmacologique : dosage plasmatique de l’uracile et du dihydro-uracile (UH2/U) – Génétique : polymorphisme sur le gène de la DPD (DPYD*2A…)• Recommandée si toxicité sévère du 5FU : => adaptation individuelle de dose• Généraliser le dépistage ? étude médico- économique (STIC) pour évaluer coût/efficacité Bouché et al. Hepato-Gastro 2009
    • UGT1A: facteur prédictif de toxicité de l’irinotécanPolymorphisme UGT1A1*28 (allèle 7,allèle 6)• Homozygotie 7/7 (Maladie de Gilbert = 10-15%) déficit glucuronoconjugaison du métabolite SN-38 => neutropénie fébrile (RR 2,6)• Homozygotie 6/6 ou hétérozygotie 6/7: G-conjugaison normalePolymorphisme UGT1A7, UGT1A9 diarrhées ? Bouché et al. Hepato-Gastro 2009
    • UGT1A: facteur prédictif de toxicité de l’irinotécan polymorphisme UGT1A1*28 (allèle 7) homozygote = 7/7 => neutropénie fébrile (RR 2,6)2005 AMM FDA génotypage systématique si 7/7 => dose réduite d’au moins un palier (150 mg/m2)2009 génotypage si FOLFIRI intensifié 260 mg/m2 • FFCD 0504 dose intensifiée si 6/6 ou 6/7 • FFCD 0604 dose normale + G-CSF si 7/7 Bouché et al. Hépato-Gastro 2009
    • DIAGNOSTIC Sd héréditaire? : • HNPCC Cs oncogénétique: • PAF Éviter un CCR ou • MUTYH diagnostic plus précoce • (Polyposes hamartomateuses)TRAITEMENT Stade II opéré MSI si haut risque : pas de 5FU adjuvant si MSI Pharmacogénétique Stade IV: KRAS-BRAF pas d’anti EGFR si KRAS muté Pharmacogénomique Si FOLFIRI intensifié : UGT1A TOXICITE Toxicité sévère 5FU: DPD THERANOSTIC Traitement «à la carte»
    • Merci pour votre attention