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Maladies génétiques du foie
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Maladies génétiques du foie

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  • 1. Avancées dans les maladies génétiques du foie Journées DES mars 2012, Degand Thibault, CHU Besançon
  • 2. Cholestases Néoplasique génétiques AlcooliqueDéficit en A1AT Maladies Foie et Infectieuse • Hépatite B génétiques génétique • Hépatite C Wilson Auto- immune Hémochromatose Lithiasique
  • 3. VHC et polymorphisme de l’IL28BPourcentage de RVS selon le génotype rs 12979860 Ge et al, nature 2009
  • 4. CHC• Evolution vers des classifications moléculaires• A visée pronostique: – Ex: • CHC Kératine 19+: risque de récidive après résection ou TH • Β catenine prédictive de dégénérescence de adénome• A visée thérapeutique: – Recherche de facteurs prédictifs de réponse au sorafénib (Nexavar) Place de la biopsie?
  • 5. Maladie alcoolique 2.Sensibilité à la stéatose 1.Consommation Dépendance3.Lipogénèse, insuline 4.Nécrose/inflammation Stickel, Gut 2012
  • 6. Cholestases génétiques CFP II CFP I
  • 7. Les Hémochromatoses
  • 8. Actualités• Evolution des méthodes diagnostiques – Place de la biopsie• Stadification• Evolution de compréhension de physiopathologie – Découverte de l’hepcidine
  • 9. Classification des syndromes de surcharge en fer(AASLD guidelines 2011, hepatology)Hémochromatoses héréditaires - Liées à HFE: (Type 1) C282Y/C282Y 85% C282Y/H63D autres mutations HFE - Non liées à HFE: Hémojuvéline (Type 2) Hepcidine (HAMP) (Type2) Récepteur 2 de la transferrine (Type 3) Ferroportine (SLC40A1) (Type 4) African iron overloadSurcharges d’origine secondaire: - Anémies - Parentérale - Maladies chroniques du foie - Syndrome dysmétaboliqueDivers: - Acéruléoplasminémie - Atranferrinémie congénitale
  • 10. Asthénie • hépatomégalieHépatiques • Cirrhose • CHC • Arthropathie (chondrocalcinose) ostéoarticulaire • Ostéoporose Cutané • Mélanodermie • Cardiomyopathie restrictive Cardiaque • Trouble du rythme • DiabèteEndocrinien • Perte de libido
  • 11. Biologie Augmentation de ferritine• Fer sérique augmenté Syndrome inflammatoire Consommation d’alcool Nécrose hépatocellulaire• Ferritine augmentée NASH/sd métabolique Hépatite B et C – Très sensible – Peu spécifique• Coefficient de saturation de la transférrine augmenté > 45%
  • 12. Biopsie hépatique• Augmentation de la concentration hépatique en fer (>200μmol/g poids sec)• périportal• Cellules de Kupffer• Coloration de Perls Indications de biopsie hépatique (AASLD practice guidelines, hepatology 2011) Homozygotes C282Y ou hétérozygote composite et augmentation transaminases ou ferritine >1000μg/l Marqueurs de surcharge et absence de mutation
  • 13. Place de l’IRM20 μmol/g 50 μmol/g 120 μmol/g
  • 14. Les stades de la maladie 4 3 Risque vital Qualité de Qualité de 2 vie vie Ferritine Ferritine Ferritine 10 CS >45% CS >45% CS >45% CS>45% Phase préclinique Phase clinique Brissot, Blood review 2008
  • 15. Traitement Non efficace sur: Cirrhose, Arthropathie Atrophie testiculaire• Pas d’intérêt du régime alimentaire• Stade 0-1: surveillance (1-3 ans)• Stade 2 à 4: – Traitement déplétif (objectif ferritine < 50μg/l) – Monitoring par ferritinémie – Contrôle de l’hémoglobine (suspendre si Hb <11g/l) Recommandations HAS 2005
  • 16. Cycle du fer HEPCIDINE: élément central de la régulation du fer AASLD practice guidelines 2011, hepatology
  • 17. La protéine HFE • Chromosome 6 (petit bras) • Caractéristiques proches des complexes majeurs d’histocompatibilité de classe1. • Interagit avec β2- microglobuline • Peut interagir avec TfR1 et 2 AASLD practice guidelines 2011, hepatology
  • 18. Les mutations Rechercher autres causes• H63D: de surcharge en fer – Fréquence: 14% – Homozygote: discrète surcharge en fer – Pathologique uniquement si hétérozygote composite avec C282Y• S65C: – ~ 0.5% (plus fréquent en grande Bretagne) – Pathologique si hétérozygote composite avec C 282Y
  • 19. Les autres hémochromatoses Hémochromatose de type 2 Hémochromatose de type 3• Juvénile <30 ans • Mutation de TFR 2 chromosome 7• 2A: mutation hémojuvéline • Mime type 1 ou type 2 chromosome 19• 2B: mutation hepcidine chromosome 1• Atteinte cardiaque et endocrinienne Hémochromatose de type 4 Acéruléoplasminémie• Mutation ferroportine chromosome 2 • Mutation céruléoplasmine• Transmission dominante chromosome 3• Phénotype 4A: hyperferritinémie, CS • Surcharge viscérale en fer normal, surcharge marcrophagique • Hyposidéremie • Anémie • Signe neurologique
  • 20. Maladie de Wilson
  • 21. Généralités• Introduction: – Autosomique récessive – Dysfonction d’un transporteur du Cu – Pénétrance variable• Prévalence: – 1/30 000• Enjeux – Fatale si non traitée – Espérance de vie ~ normale avec le traitement
  • 22. Présentation de l’hépatite fulminante (AASLD, Roberts hepatology 2008) Anémie hémolytique Coombs négative Coagulopathie non répondante à vitamine K Entre Rapidité de l’insuffisance rénale 5 et 35 Modeste augmentation des transaminases ans PAL normale Sex ratio: 2 pour les femmesRhumato Cardio Néphro Endocrino
  • 23. Biologie/histologie Causes de baisse de céruléoplasmine Insuffisance hépatique• Céruléoplasmine effondrée Hépatite auto-immune – Limite des méthodes immunologiques – Intérêt de mesure de l’activité Acéruléoplasminémie oxydasique Hétérozygotes ATP7B (20%) – Insuffisant seul pour affirmer la Entéropathie exsudative maladie Perte rénale• Cuprémie totale basse Cu libre• Cuprémie libre augmentée Cu lié Cu libre Cu lié Normal Wilson• Cuprurie des 24h – Augmentée – Intérêt dans surveillance thérapeutique• PBF
  • 24. Cycle du CuivreNormal Wilson Maladie de Wilson, Trocello, Neurologie 2009
  • 25. ATP7B et mutations• Chromosome 13 (bras long)• Mutations ATP7B (plus de 300) c – H1069Q/G (Europe, Amérique du nord) – R778L (sud est asiatique) – Prédominance des hétérozygote composite• Relation génotype-phénotype: – T1288R (rare) associée à forme hépatique avec bonne réponse à pénicillamine EASL, molecular pathology of wilson disease, J Hépatol 2010
  • 26. Stratégie diagnostique basée sur le score de Leipzig Score 0-1 Score 2-3 score ≥4 Cu urinaire Cu urinaire >1.6 Maladie de >1.6 μmol/l μmol/l WilsonCu hépatique >4μmol/g Recherche de <4μmol/g Score ≤3 mutation EASL practice guidelines, J Hepatol 2012
  • 27. Traitement A VIE• Chélateurs – D-pénicillamine: Durand, gut 2001 • Améliore la survie sans transplantation – Trientine• Zinc• Régime alimentaire• Poursuivre traitements pendant la grossesse
  • 28. Transplantation hépatique AASLD 2010 – Guillaud O., Villejuif, Abstract 352 actualisé
  • 29. • Transplantation hépatique: – Score >11: haut risque de mortalitéIndex prognostique de maladie de Wilson modifié par Dhawan et al,EASL practice guidelines, J Hepatol 2012 1 2 3 4 Bilirubine (μmol) 100-150 151-200 201-300 >300 AST (UI/l) 100-150 151-300 301-400 >400 INR 1.3-1.6 1.7-1.9 2.0-2.4 >2.4 Leuco (109/L) 3.8-8.3 8.4-10.3 10.4-15.3 >15.3 Albumine (g/L) 34-44 25-33 21-24 <21 EASL practice guidelines, J Hepatol 2012
  • 30. Déficit en alpha 1 antitrypsine
  • 31. Généralités- Prévalence: 1/5-10000- Transmission co-dominante, autosomique- Gène SERPINA1 sur chromosome 14- Plus de 200 mutations- 95% des cas liés à Z mutation et génotype Pi ZZ- Atteinte hépatique également décrite pour génotype Pi SZ
  • 32. Présentation clinique • Hépatite aiguë • PanniculitePulmonaire • Emphysème Hépatique • Asthme néonatale • Vascularite • Bronchite • Cirrhose • « Pancréatite » Autres Chronique • CHC • « anévrysme • Bronchectasie aortique » • Rénale Needham, Thorax bmj feb 2012
  • 33. Physiopathologie-Action: Inactivation élastase- Mutation responsable deformation de polymères(Glu342Lys)- Accumulation dans le RE descellules hépatiques- Diminution de l’alpha 1antitrypsine plasmatique- Absence d’action contre élastase. Stoller, lancet 2005
  • 34. Stratégie diagnostique Indication du dosage sérique de AAT: -Emphysème précoce ou sans FDR -Hépatopathie inexpliquée -Panniculite nécrosante -Vascularite anti protéase 3 + -Antécedents familiaux -Bronchectasies Dosage AAT sériqueNORMAL BAS STOP Tests qualitatifs: -Génotypage (PCR) -phénotypage CONCLUANT NON CONCLUANT Stadification Séquençage Traitement Bals, best pratice and research clinical gastroenterology 2010
  • 35. Traitement- Eviction des facteurs de risque- Supplémentation par A1AT humaine purifiée Kueppers, CMRO 2010
  • 36. Conclusion: PNPLA3 OU ADIPONUTRINE PNPLA3 et risque de cirrhose Facteurs prédictifs indépendants chez le buveur excessif de cirrhose p = 0,001 Univariée Multivariée 100 OR IC95 % p OR IC95 % p 80 PNPLA3 2,62 1,50-4,54 0,001 2,40 1,08-5,35 0,03Patients (%) 60 Âge (ans) 1,04 1,01-1,07 0,01 1,03 0,99-1,07 0,13 40 Genre 1,12 0,62-2,00 0,71 1,09 0,46-2,60 0,84 (hommes) 20 IMC (kg/m²) 1,07 1,00-1,13 0,03 1,04 0,96-1,11 0,38 0 Alcool > Non porteur Porteur 80g/j 1,63 0,77-3,44 0,20 1,43 0,60-3,39 0,41 de l’allèle de l’allèle Stéatose > 0,72 0,41-1,24 0,23 0,64 0,28-1,44 0,28 15 % F4 F3 F2 F1 F0 AASLD 2010 – Trepo E., Belgique, Abstract 125 actualisé
  • 37. Merci de votre attention

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