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journées de DES Besançon mars 2013

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  • 1: Bonjour à tous , j’espère qu’après cette nuit plus ou moins longue, j’aurai un auditoire suffisement attentif pour vous parler en 20 min , de l’étude CORRECT comparant le R vs Placebo , dans le traitement du cancer du colon métatstatique en echec de toutes les therapeutique standars 2: c’est un essai I, et lire .. Paru dans lancet en 2013
  • Alors que faire si progression malgre ces 2 ou 3 lignes de chimio standard ? 1 donner options , toutes de grade C 2 la reference étant donc les SP ou INCLUSION DANS ESSAI
  • Mécanisme d’action : inibiteur de plusieurs proteines kinase Cible moléculaire sont les kinases pro oncogéniques : KIT , PDGFR, RET à développement stromal Pro angiogéniques Son grand avantage est le mode d’administrteion qui est ORAL ! En accord avec des taux de contrôle de 74 pour cent et des toxicités tolérables
  • Par bloc: permet -d’avoir des groupes équilibrés selon le format de randomisation - d’avoir une homogeneisation dans le temps Multicentrique : 114 centres-16 pays
  • Taux de repondeurs : nombre de patients avec complète ou partial réponse Patients contrôles : complete , patrial , et stable
  • : patients globalement similaires sur age – couleur de peau-origine géographique- statut OMS 2:Moins de kras muté ds groupe regorafenib 3: Statut Braf sur représenté ce qui peut sembler logique çà ce stade de la maladie
  • Au moins 50+-pour cent des patients avaient reçu plus de 4 lignes Plus de 80 pour cent des patients ont un temps requi de plus de 18 mois
  • : décrire et dire que c significatif 2:traduire en reduction du risque 3quand on analyse la courbe , on s appercoit que à 6 mois , on a 80% de versus 72% mais qu’ à 1 an, les deux courbes se croisent meme avec un point commun à 24% à peu pres Ceci laisse sous entendre quà un an , il n y a plus aucun interet ‘ ce qui concerne 25 pour cent des patients ) le traitmeent n a plus d intérêt On a un max d efficacité entre 2 et 12 mois de prise de traitement
  • Resultat favorable dans tous les sous groupes LE BENEFICE CLINIQUE
  • 1: de meme le benefice clinique se confirme dans tous les sous groupes mais : -est moins imortant dans le groupe KRAS -est moins important dans le groupe cancer du rectum ( les auteurs expliquent que les patients R avaient été moins traités chmiothérapies apres retrait de l’étude) .R=23% versus 26% sur l’ensemble du groupe R .P=36% versus 30% sur l ensemble du groupe placebo .P=26% v
  • 1 : significatif 2: reduction du risque de rechute de 51 pour cent 3 allure de la courbe fait dire que c est apres deux mois de traitements que ca fonctionne
  • Il y a des effets sesondaires Mais liste : Acceptables surtout pour lourdement traités
  • Pas d anomalie labo
  • The EORTC QLQ-C30 evaluate five function scales (physical, role, cognitive, emotional and social), nine symptom scales (fatigue, pain, nausea and vomiting, dyspnea, loss of appetite, insomnia, constipation diarrhea and financial difficulties) and the global health status/QoL scale by a score ranging from 0 to 100 through 30 questions.
  • Chez des patients selectionnés avec une bonne gestion des effets secondaires ! !
  • Transcript

    • 1. Journées DES Hépato-gastroentérologie 15 et 16 mars 2013 Besançon Fredérick MORYOUSSEF
    • 2. Contexte (1) Cancer colo-rectal  Métastatique dans 50% des cas  Traitements actuels  cytotoxiques : fluoropyrimidines, oxaliplatine, irinotécan  thérapies ciblées: bevacizumab, cetuximab ou panitumumab selon statut tumoral KRAS  Quid quand chimiorésistance? NCCN Guidelines. Colon cancer. v.2.2012. Van Cutsem E et al. ESMO Guidelines 2010 TNCD,2011
    • 3. Progression sous fluropyrimidines, irinotécan, oxaliplatine, bevacizumab et panitumumab ou cetuximab si KRAS sauvage TNCD ,2011  Options  Réintroduction de l’oxaliplatine  Fluoropyrimidines-mytomicine  Chimiothérapie intra-artérielle hépatique par LV5FU2-oxaliplatine  Références  Soins de support  Essai thérapeutique
    • 4. Contexte (2) Régorafenib  Mécanisme d’action  Cibles moléculaires  Dev. oncogenèse  Dev. stromal  Dev . néoangiogenèse  Mode d’administration : oral  Phase Ib : taux de contrôle de 74% / toxicités tolérables
    • 5. Contexte (3) Etude CORRECT Démontrer l’efficacité et la tolérance du REGORAFENIB chez patients atteints de CCRm après échec des thérapies standards.
    • 6. Matériels et méthodes (1) Type d’étude  Phase III  Internationale multicentrique d’avril 2010 à mars 2012  Randomisée par blocs ( 6 par 6 )  Contrôlée vs placebo et double aveugle  En intention de traiter  Analyse intermédiaire prévue  Stratifiée  traitement antérieur par anti-VEGF  temps requis pour le diagnostic de métastases  zone géographique
    • 7. Matériels et méthodes (2) Critères d’inclusion  Adénocarcinome colorectal métastatique confirmé histologiquement  En progression depuis moins de 3 mois après la dernière chimiothérapie ou arrêt pour toxicité  Ayant reçu tous les traitements disponibles incluant obligatoirement :  5FU/oxaliplatine/irinotecan /bevacizumab  cetuximab ou panitumumab si statut KRAS sauvage  En bon état général (OMS 0 ou 1)
    • 8. Matériels et méthodes (3) Critère de jugement principal  Survie globale Critères de jugement secondaires  Survie sans progression  Taux de réponse tumorale  Taux de contrôle de la maladie  Auto-questionnaires de qualité de vie
    • 9. Matériels et méthodes (4) Hypothèse statistique  Pour amélioration de 33,3% de médiane de survie globale (HR=0,75) soit 4,5 mois sur l’étude globale  690 patients pour 582 évènements  Puissance de 90% - test log rank  = 0,025α  Deux analyses intermédiaires  Futilité  Futilité+efficacité  Analyse de futilité devait être arrêtée si HR>0.9  Analyse d’efficacité devait être arrêtée si HR<0,78
    • 10. Matériels et méthodes (5)
    • 11. Matériels et méthodes (4) N=760 R 2:1 N=505 Regorafenib per os 160mg/j 3sem/4 + BSC N=255 Placebo per os 1/j 3sem/4 + BSC Suivi toutes les 2 semaines TDM toutes les 8 semaines  Jusqu’à progression  Jusqu’à toxicité inacceptable  Décision patient/soignant de se retirer
    • 12. Caractéristiques des patients (1)
    • 13. Caractéristiques des patients (2)
    • 14. Résultats (critère principal) Survie globale 432 événements(AI) Régorafenib Placebo Médiane de survie 6,4 mois 5 mois HR (0.95) p 0,77 (0,64-0,74) 0,0052
    • 15. Résultats (critère principal) Survie globale (sous groupe)
    • 16. Résultats Survie globale (sous groupe)
    • 17. Résultats (critère secondaire) Survie sans progression Régorafenib Placebo Médiane de survie 1,9 mois 1,7 mois HR (0.95) P 0,49 (0,42-0,58) <0,0001
    • 18. Résultats (critère secondaire) Taux de réponse Taux de contrôle de la maladie Régorafenib Placebo p Taux (%) 1 0,4 0,19 Régorafenib Placebo p Taux (%) 41 15 <0,0001
    • 19. Résultats (toxicités)
    • 20. Résultats (toxicités) Décès toxiques : 3% dans bras regorafenib versus 1% dans bras placebo
    • 21. Résultats (qualité de vie) Auto-questionnaire Comparaison des scores avant et en fin de traitement  Détérioration au cours du traitement identique dans les deux groupes EORTC QLQ 30 EQ-5D Avant tt Après tt Avant tt Après tt Régorafenib 62,6 48,9 0,73 0,59 Placebo 64,7 51,9 0,74 0,34
    • 22. Discussion (1) Validité interne • Essai randomisé, contrôlé, effectif large, multicentrique, double aveugle • Intention de traiter • Définition claire de la population • Nombre de sujets nécessaires calculé • Critère jugement principal pertinent • Analyses intermédiaires prévues • Stratification sur le centre • Significatif : p=0,0052 positif • Pas de relecture indépendante de la progression à l’inclusion limites
    • 23. Discussion (2) •Profil de patients : similaires dans les deux groupes •Pertinence clinique/médiane de survie : impasse thérapeutique pour patients en bon état général: 1,4 mois •Toxicités accessibles à une prise en charge/tolérables sans toxi hématologique significative Echelles de qualité de vie non différents positif • Profil de patients : trop sélectionnés ? Etat général (OMS 0 =52/57%) Jeunes : 60 ans Progression lente • Pertinence clinique/médiane de survie : 1,4 mois pour un cout très élevé •Toxicités plus importantes( grade 3-4) Pas d’amélioration de qualité de vie/palliatif Echelles de qualité de vie incomplètes (sd pied main/rash) limites Pertinence clinique
    • 24. Conclusion  Amélioration significative de la survie globale chez patients atteints de CCRm après échec des traitements standards  Bénéfice dans la plupart des sous groupes  Qualité de vie pas plus altérée avec profil de tolérance acceptable  Régorafenib (Stivarga® ) a l’AMM (ATU) comme seule option thérapeutique après échec des traitements standards FDA et EMA
    • 25. Perspectives  Biomarqueurs prédictifs ?  Pharmacocinétique ?  Elargissement des indications ?  L1 ou L2 ?  en entretien après chimiothérapie ?  adjuvant ?  monothérapie ou association ?
    • 26. Merci…

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