Conf gist des-mars 12 [mode de compatibilité]

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  • 1. Tumeurs stromales gastro-intestinales GIST* Diagnostic* Traitement* Perspectives Pr Olivier Bouché CHU de REIMS Reims 30 mars 2012
  • 2. GIST = Tumeurs stromales gastro-intestinales nouvelle entité 95% KIT (CD117) + Mazur et al. Am J Surg Pathol 1983 279:577 -580, 1998 08/10/2004
  • 3. EpidémiologieIncidence 10 à 20 cas/million/anLocalisation US Armed Forces Institute of Pathology Am J Surg Pathol• estomac 60 %• intestin grêle 25%• côlon-rectum 5 à 10 %• oesophage, mésentère-épiploon < 5% 08/10/2004
  • 4. GIST Circonstances de découverte Am J Surg Pathol 2005 obstructionDiamètre masse 1% 5%médian rupture 89 mmNilsson et al. Cancer 2005 2% douleur 17% hémorragie fortuit 54% 19% 27 mm 08/10/2004
  • 5. GIST Diagnostic endoscopique ? 1 5 2 4 08/10/2004 3
  • 6. GIST Diagnostic écho - endoscopique 1 GIST 5 L. Palazzo 2 lipome 4 métas rate GIST L. Palazzo 3 GIST 08/10/2004 L. Palazzo
  • 7. Comment diagnostiquer ? Diagnostic différentiel = écho-endoscopique1ère étape diagnostic différentiel facile entre 1. compressions extrinsèques • structures normales : rachis, aorte, rate, vésicule… • pathologies ganglionnaires ou tumorales 2. pseudo-tumeurs • anomalies vasculaires (varices), kyste pariétal, duplication digestive 3. tumeurs sous-muqueuses2ème étape diagnostic différentiel entre GIST et autres TSM pancréas aberrant, lipome, léiomyome, schwannome… ? 08/10/2004 L. Palazzo
  • 8. GIST endo-gastrique = diagnostic écho-endos GIST exo-gastrique = diagnostic TDMEndoscopie et EE peu contributives => TDM CHU REIMS 08/10/2004
  • 9. GIST Quel bilan ?Examens systématiques niveau B • endoscopie, échoendoscopie • TDM abdomen-pelvis 3 temps + 1 passage thoraciqueExamens non systématiques accord experts • TEP-scan si doute sur métas ou résécabilité ou si chirurgie mutilante (imatinib pré-op) • IRM si tumeur rectale 08/10/2004 TNCD www.snfge.org.fr
  • 10. Tumeur sous muqueuse fundiqued’environ 2 cm, de découverte fortuite échoendoscopie => 1. Surveillance ? 2. Chirurgie ? 3. Biopsie sous écho-endos ? 08/10/2004
  • 11. Peut-on surveiller une petite GIST ? Années 2002-2007 …• Il n’y a pas de GIST bénigne … (accord d ’experts) Fletcher 2002• Toutes les GIST doivent être opérées (accord d’experts) NCNN 2004 ; ESMO 2005• 50 % des patients perdus de vue à 2 ans Nickl et al. GI Endosc Clin N Am 2005 08/10/2004
  • 12. Surveiller ou opérer ? Micro-GIST fundiques non évolutives fréquentesgastrectomies cancer 35% GIST 25% léiomyomeKawanowa et al. Hum Pathol 2006autopsies (> 50 ans) 22% GIST «tumorlets »Agaimy et al Am J Surg Pathol 2007 • estomac proximal de 1 à 10 mm • hyalinisation et calcification => régression 08/10/2004
  • 13. Am J Surg Pathol 2005GIST < 2 cm bénigne ? 08/10/2004
  • 14. Surveillerou opérer ? à discuter selon symptômes, terrain et localisation rendant simple ou complexe sa résection.Groupe d’experts : B Landi, O Bouché, R Guimbaud, JAChayvialle, T Aparicio, A Berger, S Bonvalot, B Buecher,JY Blay, C Boustière, JM Coindre, JF Emile, M Giovannini,T Lecomte, A Le Cesne, G Monges, B Napoléon, L PalazzoGCB 2010 08/10/2004
  • 15. Surveiller ou opérer petite GIST ? Comment surveiller ?• GIST gastrique < 2 cm => surveillance possible Surveillance par endoscopie ou au mieux échoendoscopie par exemple à 6 mois, 18 mois puis tous les 2 ans À adapter à terrain et croissance tumorale (avis d’experts)• GIST du grêle, du rectum ou du duodénum Résection chirurgicale quelle que soit la taille 08/10/2004 TNCD www.tncd.org
  • 16. Tumeur sous muqueuse fundiqued’environ 2 cm, de découverte fortuite échoendoscopie => Faut-il biopsier ? 08/10/2004
  • 17. Faut-il biopsier ?biopsies endoscopiques rarement +ponction-aspiration sous EE• délicate (fermes et paucicellulaires)• pas de valeur histo-pronostiqueIndications pour éviter chirurgie inutile ou mutilante• doute diagnostique sur autre TSM,• localisation cardiale• risque opératoire élevé• non si < 1 cm, délicate si 1 à 2 cm (22 gauges?)• tumeur non résécable Landi et al. GCB 2010 08/10/2004 TNCD www.tncd.org
  • 18. GIST pré-pylorique hémorragiqued’environ 5 cm CHU REIMS 1. Gastrectomie partielle? 2. Résection atypique (wedge)? 3. Coelioscopie ? 08/10/2004
  • 19. Comment opérer une GIST gastrique? Objectifs & principes de résection• Macroscopiquement complète en mono-bloc• Sans effraction tumorale• Marge de sécurité de 1 cm suffisante• Curage ganglionnaire non systématique• Résection segmentaire• Énucléations déconseillées• Laparoscopie possible si < 5 cm à séreuse intacte 08/10/2004 Novitsky et al. Ann Surg 2006
  • 20. Traitement chirurgical des GIST gastriques résection atypique ou segmentaire Gastrectomie Gastrectomie atypique à estomac segmentaire MD. Diébold fermé base d’implantation ou gastrotomie cardiale 08/10/2004 A.G. Weber
  • 21. GIST non gastriques résection anatomique TNCD www.tncd . org.fr • grêle résection segmentaire E Stoeckle • œsophage résection complète • rectum résection antérieure ou amputation • mésentère omentectomie MD Diébold • énucléation - si intramurale < 2 cm - si œsophage ou duodénum - chez patient informé et surveillé 08/10/2004
  • 22. GIST pré-pylorique• 52 mm• 3 mitoses / 50 champs FG MD Diébold CHU REIMS MD Diébold HESx40 1. Faible risque de rechute? 2. Risque intermédiaire de rechute ? 3. Imatinib post-opératoire (adjuvant) ? 08/10/2004
  • 23. GIST localisées Classifications pronostiques• Avant 2002 : De Mattéo − taille de la tumeur• 2002 : Fletcher (NIH) Hum Pathol 2002 − taille de la tumeur, index mitotique• 2005 : Miettinen (AFIP) Semin Diagn Pathol 2006 − taille de la tumeur, index mitotique, localisation• 2008 : Joensuu Human Pathol 2008 − taille de la tumeur, index mitotique, localisation, rupture tumorale• 2012 + génotype moléculaire ? 08/10/2004
  • 24. selon Fletcher NIH • 52 mm • 3 mitoses / 50 CFG selonMiettinen AFIP 08/10/2004
  • 25. Imatinib post-op?Etude randomisée après résection R0 GIST localisée Objectif principal : Survie Sans Rechute Objectif secondaire : Survie Globale Placebo × 1 an S GIST Résection U Ilocalisée complète imatinib si rechute V KIT+ 14-70 jours I précédents≥3 cm Imatinib 400 mg × 1 an De Matteo et al. Lancet 2009 08/10/2004
  • 26. GIST de 3 à 6 cm GIST de 6 à 10 cmrisque de rechute diminué de 65% HR 0,35 (0,22-0,53) P<0,0001 GIST > 10 cm De Matteo et al. Lancet 2009 08/10/2004
  • 27. FDA Approval December 19, 2008EMEA CMPH Recommendation March 19, 2009 si risque significatif de récidive La durée optimale n’est pas GIST localisée ≥ 3 cm encore arrêtée. 08/10/2004
  • 28. Twelve vs. 36 months of adjuvant imatinib as treatment of operable GIST with a high risk of recurrence:Final results of a randomized trial (SSGXVIII/AIO) H. Joensuu, M. Eriksson, J.Hartmann, K. Sundby Hall, J. Schütte, A. Reichardt, M. Schlemmer, E. Wardelmann, G. Ramadori, S. Al-Batran, B.E.Nilsson, O. Monge, R. Kallio, M. Sarlomo-Rikala, P. Bono, M. Leinonen, P. Hohenberger, T.Alvegård, P. Reichardt 08/10/2004
  • 29. SSGXVIII: Recurrence-free survival (ITT) % 100 86.6% 36 Months 80 12 Months 65.6% 60 60.1% 47.9% 40 Hazard ratio 0.46 Median follow-up (95% CI, 0.32-0.65) time 54 months 20 P <.0001 0No. at risk (n=397) 0 1 2 3 4 5 6 7 Years36 Months of imatinib 198 184 173 133 82 39 8 012 Months of imatinib 199 177 137 88 49 27 10 0 08/10/2004
  • 30. SSGXVIII: Overall survival (ITT) 96.3% 92.0% % 100 94.0% 80 81.7% 60 36 Months Hazard ratio 0.45 12 Months 40 (95% CI, 0.22-0.89) P = .019 20 0No. at risk (n=397) 0 1 2 3 4 5 6 7 Years36 Months of imatinib 198 192 184 152 100 56 13 012 Months of imatinib 199 188 176 140 87 46 20 0 08/10/2004
  • 31. Imatinib en adjuvant pour qui et combien de temps ? Classification AFIP de Miettinen (avis d’expert)RECOMMANDATIONImatinib pendant 3 ans si haut risque (grade A)OPTIONSImatinib pendant au moins 1 an si risqueintermédiaire de récidive (grade B) 08/10/2004 TNCD www.tncd.org
  • 32. Imatinib post-op?52 mm et 3 mitoses/ 50 CFG non16 cm (1,3 kg) et 20 mitoses/50 CFG CHU Reims MD Diébold JP Palot Imatinib 400 mg/j 3 ans 08/10/2004
  • 33. GIST localisées : quelle prise en charge et surveillance? Exérèse complète (coelioscopie possible si < 5 cm) • sans curage ganglionnaire • sans rupture tumorale (mono-bloc) • avec des marges saines (résection R0) GIST GIST faible GIST risque GIST risquetrès faible risque risque intermédiaire élevé Imatinib 400mg Imatinib 400 mgPas de surveillance au moins 1 an 3 ans Quelle surveillance? Examen clinique Scanner abdomino-pelvien à Examen clinique Examen clinique 6mois puis annuels jusqu’à 5ans Scanner abdomino-pelvien Scanner AP / 3-4 mois à 3 mois puis /6 mois pendant 3 ans puis / 6 mois jusqu’à 5 ans, puis annuels jusqu’à 5 ans, puis annuels. TNCD www.tncd.org/ Scaglia E, Jazeron JF, Bouché O et Diébold MD. EMC 2009 08/10/2004
  • 34. GIST rectale « localisée » IGR Dr S. Bonvalot Imatinib pré-op 400 mg Oui mais quand opérer ? 08/10/2004
  • 35. GIST « de résécabilité douteuse ou mutilante » TNCD www.tncd.org/• Discuter imatinib 400 mg/j en néo-adjuvant• Vérifier quil ny a pas de résistance primaire => TEPscan• Résection chirurgicale secondaire à discuter au maximum de RO = après 6 à 12 mois dimatinib GIST rectale après 6 mois d’imatinib 08/10/2004 IGR Dr S. Bonvalot
  • 36. CHU REIMS CHU REIMS• découverte fortuite (bilan de fièvre)• pas de symptôme digestif• biopsie hépatique = GIST1. Résection tumeur primitive ?2. Imatinib 400 mg/j ?3. Imatinib 800 mg/j ? 08/10/2004
  • 37. GIST du grêle métastatique asymptomatiqueRECOMMANDATIONS• Imatinib 400 mg/j (grade A)• Exérèse de la tumeur primitive à discuter si signes de complication (occlusion, hémorragie) (accord dexperts) 08/10/2004 TNCD www.tncd.org
  • 38. GIST du grêle métastatique asymptomatiqueRECOMMANDATIONSOPTIONS• Imatinib 800 mg/j d’emblée si mutation de l’exon 9 connue (avis dexperts) 08/10/2004 TNCD www.tncd.org/
  • 39. Génotypage tumoral *sur fragments congelés ou bloc (fixé formol) * plus facile sur congelé => état frais ou RNA-laterExtra membranaireMembraneIntra membranaire Corless & Heinrich. Annu Rev Pathol. 2008;3:557-586. 08/10/2004
  • 40. MétaGIST : dose imatinib et type de mutation Mutation KIT exon 9 : Survie Sans progression100 90 KIT exon 9 mutants (n = 91 pts) 80 SSP Médiane (mois ) 6 / 19 70 P value ( logrank test) 0.017 60 50 40 Autres pts: 400 mg 800 mg 30 20 KIT exon 9 10 400 mg / 800 mg 0 0 1 2 3 4 5 Mutation KIT exon 9 : Survie globale 100 Autres pts: 400 mg 800 mg an 08/10/2004 KIT exon 9 mutants (n = 91 pts) 90 80 SG Médiane (mois ) 28 / 35 70 P value ( logrank test) 0.15 60 50 40 30 20 KIT exon 9 mutants: 400 mg / 800 mg 10 0 Van Glabbecke et al., ASCO 2007 0 1 2 3 4 5 08/10/2004 Ann é es
  • 41. avec imatinib 50% en vie à 5 ansavant imatinib50% en vie à 1 an Blanke et al. J Clin Oncol 2008 Imatinib : arrêt si stabilité ou réponse à 1, 3 ou 5 ans ? 08/10/2004
  • 42. Imatinib : arrêt si stabilité ou réponse à 1, 3 ou 5 ans ? Étude BFR14 - randomisation à 5 ans 1.0 0.9 CONT group 0.8 0 evt / 12 patients 0.7 Survival probability P= 0.031 0.6 P = 0.0317 0.5 0.4 STOP group 0.3 7 evts / 13 patients 0.2 median PFS : 12.6 months 0.1 0.0 0 6 12 18 24 Months 08/10/2004 Ray-Coquard et al, ASCO 2010
  • 43. GIST Métastatique traitée par imatinib 400mg/j avant après 3 mois CHU REIMS CHU REIMSProgression ? Que proposez-vous ? 08/10/2004
  • 44. GIST Métastatiquerésistance primaire (avant 6 mois) à imatinib ? Exceptionnelle = < 10% • Fausse progression ? => radio • Interaction ? Observance ? => PK • Faux Diagnostic ? => ana path 08/10/2004
  • 45. GISTProgression sous imatinib ? 08/10/2004 P Casali
  • 46. Critères d’évaluation par imagerieRecommandations• Scanner abdomino-pelvien + mesure densité des lésions / 3 mois(accord dexperts)Options• Echo-Doppler avec injection de produit de contraste pré-thérapeutique puis réalisable dès J7 ou J28, puis / 3 mois(en cours d’évaluation, accord dexperts)• TEP au FDG (pré-thérapeutique puis dès J7 ou J28, puis / 3 mois)• (accord dexperts) TNCD www.tncd.org Critères de CHOI ? Choi et al. AJR 2004;183:1619-1628. Choi et al. JCO 2007;25:1753-1759. 08/10/2004
  • 47. GIST Métastatiquerésistance primaire (avant 6 mois) à imatinib ? Exceptionnelle = < 10% • Fausse progression ? => radio • Interaction ? Observance ? => PK • Faux Diagnostic ? => ana path 08/10/2004
  • 48. N° 60-3937 Identification du prescripteur L’étiquette du patient est à coller ici Prescriptions relatives au traitement de l’affection de longue durée reconnue (liste ou hors liste) (AFFECTION EXONERANTE) Date :Faire prise de sang sur (1 tube hépariné 7,5 ml) AVANT LA PRISE (= résiduelle)pour dosage de l’imatinib (Glivec*)• prélèvement à transmettre au Dr … au laboratoire de pharmacologie• compléter horaire du prélèvement sur fiche jointe• prélèvement du plasma après centrifugation Prélèvement : - Date : ……../…….../….…. - Heure : …………………….. Prescriptions SANS RAPPORT avec l’affection de longue durée (MALADIES INTERCURRENTES) Dernière prise d’Imatinib : - Date : …..../…….../…….. - Heure : ………………….… 08/10/2004 23 08/10/2004
  • 49. CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE BORDEAUX LABORATOIRE DE PHARMACOLOGIE CLINIQUE ET TOXICOLOGIE Pr M. MOLIMARD Centre Hospitalier Pellegrin – Tripode Plateau Technique 2 e étage – 33076 BORDEAUX CEDEX Tel : +33 (0)5 56 79 59 91 – Fax : + 33 (0)5 56 79 47 95 imatinib @chu -bordeaux. fr DEMANDE DE DOSAGE D ’IMATINIB (GLIVEC ® ) GIST suspicion de mauvaise observance suspicion d’interactions médicamenteuses progression sous traitement effets indésirables (préciser)Conditions de transport : plasma acheminé à température ambiante (inf à + 30 °C) Seuil 760 ou 1000 ng/ml Demetri et al. J Clin Oncol 2009 Molimard et al. ASCO 2011 08/10/2004 25 08/10/2004
  • 50. Effets secondaires des thérapies ciblées devoir du médecin = droits des malades Education = informer, communiquer, rassurerExamen poids, cutanéConseils poids hebdomadaire puis mensuelle ; crèmes émollientesSurveillance oedèmes, cutanée, troubles digestifs, douleursSurveillance biologique : NFS-plaquettes et bilan hépatique hebdo., mensuelles puis trimestrielles• CPK et phospho-calcémie si douleurs ostéo-arthro-musculaires +++• TSH si asthénie• pro-BNP si œdème et dyspnéeInteractions : paracétamol et type cytochrome P-3A4, -2D6 et -2C9 08/10/2004
  • 51. GIST Métastatiquerésistance primaire (avant 6 mois) à imatinib ? Exceptionnelle = < 10% • Fausse progression ? => radio • Observance ? 40% => PK • Faux Diagnostic ? => ana path 08/10/2004
  • 52. Diagnostics différentielsSarcomes• Léimyosarcomes KIT & CD34 -, h-caldesmone+, AML+, desmine+• Liposarcome dédifférencié MDM2 +, CDK4 +, KIT -, CD34 +/-AML & desmine +/-• Sarcome du stroma endométrial KIT & CD34 -, RH & CD10 +• Angiosarcome, …Tumeurs malignes non conjonctives KIT +• Séminomes, mélanomes, carcinomes (sein, utérus, poumon, rein, thyroïde…)• Hémopathies : mastocytoses, leucémies 08/10/2004
  • 53. GIST Métastatique sous imatinib 400mg/jM9 M12 Que proposez-vous ? CHU REIMSM9 M15 M18Progression focale lésions hypervasculaires = 50 % des cas Délai 6 mois avant progression RECIST 08/10/2004 CHU REIMS
  • 54. Nouveaux concepts de progression tumoraleProgression focale ou partielle OPTIONS TNCD• Résection ou radiofréquence voire embolisation desmétastases et augmentation de limatinib à 800 mg/j sipossible (avis dexperts)Progression multifocale ou diffuse REFERENCE TNCD• Augmentation imatinib à 800 mg/j (accord dexperts)• Sunitinib en 2ième intention si échec ou impossibilité daugmentation de dose dimatinib (grade A) 08/10/2004 TNCD www.tncd.org/
  • 55. Progression multifocale : options thérapeutiquesOptions - nilotinib, sorafenib,Molécules en développement - masitinib, dovitinib, pazopanib…Associations à l’étude - Imatinib + inhibiteurs de mTOR - Imatinib + nilotinib - Imatinib + bévacizumab … 08/10/2004
  • 56. Prise en charge des GIST Messages pour la maison• La fin du concept « toute GIST doit être réséquée » • < 2 cm : surveillance possible si gastrique • > 2 cm : résection chirurgicale R0 monobloc sans effraction• Imatinib post-op : • si intermédiaire = au moins 1 an • si haut risque = 3 ans• Métas ou non résécables : imatinib 400 ou 800 mg selon génotype• Si résistance : fausse progression? observance? dg différentiels ?• Discussion RCP du réseau RENATEN-NETSARC• Utiliser le TNCD www.tncd.org• Avenir : impact pronostique et prédictif du génotype tumoral …? 08/10/2004
  • 57. RFS For Exon 11-Mutant Cases by Arm RFS For Wild-Type Cases by Arm 100 100 90 % Recurrence-Free and Alive 90 80 Imatinib (n=173) 80 70 Placebo (n=32) 70 60 Placebo (n=173) 60 50 Imatinib (n=32) 40 50 30 40 20 P<0.0001 at 24 months 30 10 Treatment HR 3.42 (95% CI 1.93 - 6.06) 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 10 Treatment P=0.6126 at 24 months Time in Months 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 RFS for Exon 18 PDGFRA-D842V by Arm RFS For Exon 9-Mutant Cases by Arm 100 100 Imatinib (n=15) 90 90 Placebo (n=22) Placebo (n=13)% Recurrence-Free and Alive 80 80 70 70 60 Imatinib (n=13) 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 Treatment P=0.8443 at 24 months 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Time in Months 08/10/2004 Corless et al. ASCO 2010
  • 58. Réseau de Référence clinique des Sarcomes des Tissus Mous et des Viscères Lille NETSARC Rouen Caen Reims Nancy Brest Strasbourg3 Centres coordonnateurs Rennes Angers Tours Nantes Dijon Besançon5 Centres expertsmissionnés Limoges17 Centres experts Clermont Lyon Ferrand Villejuif APHP-St Louis GHU Nord Bordeaux I Curie APHP Cochin GHU Ouest Nice APHP Pitié Salp GHU Est Montpellier Marseille Toulouse DOM: ● St Pierre de la Réunion 08/10/2004
  • 59. RCP centres experts du réseau NETSARC (référentiels ou essai clinique) TNCD www.tncd.org 08/10/2004
  • 60. GIST métastatique ou inextirpable : quelle prise en charge ? Discussion en RCP dans centre de référence ou de compétence Imatinib 400 mg/j (800 mg/j si mutation KIT exon 9) Observance ? Résistance primaire < 10% Diagnostic ? Stabilité ou réponse Résistance secondaire Observance ? Interaction ? Poursuite Imatinib 400 mg => pharmacocinétique Progression générale Progression focaleChirurgie à discuter si :• Masse nécrotique à risque de rupture• Lésion primitive M0 initialement non résécable Imatinib 800 mg Imatinib 800 mg + destruction locale • résection • radiofréquence Progression générale Stabilité ou réponse Sunitinib 50 mg/j 4 semaines / 6 Poursuite Imatinib 800 mg ou 37, 5 mg/j en continu TNCD www.tncd.org/ Scaglia E, Jazeron JF, Bouché O et Diébold MD. EMC 2009 08/10/2004
  • 61. Joensuu08/10/2004 et al, human pathology 2008
  • 62. La classification de Joensuu semble être la plus pertinentepour définir un groupe de patients à haut risque quibénéficieront d’un traitement adjuvant NIH-FLETCHER AFIP-Miettinen NIH modifiée/Joensuu 08/10/2004