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l bedenne méthodo essais

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  • C’est la phase la plus délicate dans le développement du médicament Dans le passage des essais chez l’animal aux essais chez l’homme, il y a de grandes incertitudes concernant notamment la toxicitédu produit DONC cette phase pose d’abord des problèmes éthiques expliquant que cette phase doit être abordée avec prudence en Particluier en CANCEROLOGIE ou la fenêtre thérapeutique est étroite. Avant de faire un essai de phase I, un certain nombre de prérequis doivent être remplis qui concernent essentiellement l’efficacité et la toxicité sur différents modèles in vitro et in vivo définis à l’échelle européenne But principal : évaluer la tolérance à court terme du produit testé cad Dose maxi tolérée cad la plus haute dose qui peut être administrée sans toxicité irreversible Déterminer l’étendue des dose utilisables et les schémas d’administration pour les essais de phase II Préciser les types de toxicité, leur gravité, leur reversibilité leur dépendane vis-à-vis le dose et du schéma d’administration Cette phase permet par ailleurs d’étudier certains paramètres pharmacologiques Enfin, elle peut parfois permettre d’identifier des types de tumeurs plus sensibles Pour respecter les devoirs éthiques, cette phase repose sur une méthode standardisée qui consiste à suivre une progression de palier de dose en palier de dose dont les différentes étapes doivent être parfaitement définies (dose initiale, escaalde de dose, intervalle entre chaque patient et entre chaque palier, schéma d’administration) ainsi bien sur que les critères d’évaluation cliniques et biologiques En général Volontaires sains sauf en CANCEROLOGIE VOLONTAIRES MALADES qui doiventpouvoir tirer un bénéfice de l’essai mais pour qui aucune thérapeutique d’efficacité démontrée ne peut plus être proposée
  • Transcript

    • 1. LA MÉTHODOLOGIE DES ESSAIS THÉRAPEUTIQUES VUE PAR UN CLINICIEN L BEDENNE DES Dijon 13-10-2012
    • 2. UN ESSAI RANDOMISÉ EN 13 POINTSContexte scientifiqueButs de l’essaiCritères de jugementCritères d’inclusionSchéma de l’essaiDescription et adaptation des traitementsBilan initial et de suiviEnregistrement et randomisationStatistiques et nombre de sujets nécessairesConsidérations administratives et contrôlesFiches d’observation et calendrierInformation au patient ; formulaire de consentementRéférences bibliographiques et annexes
    • 3. ESSAI DE PHASE III ESOSTRATE • CANCER DE L’ŒSOPHAGE OPÉRABLE, APRÈS RCT PRÉ-OPÉRATOIRECHIRURGIE vs OBSERVATION EN CAS DE RÉPONSE COMPLÈTE ESSAI RANDOMISÉ STRATÉGIQUE DE PHASE III
    • 4. CONTEXTE SCIENTIFIQUE• Point de la littérature : écrire un texte (servira d’introduction à l’article)• Mettre en évidence les incertitudes• Formuler la question• Essais similaires ? www.cancer.gov/clinicaltrials/search
    • 5. LES CRITÈRES DE JUGEMENT• Critère principal : l’essai sera jugé positif ou négatif• Pertinence clinique : survie, diminution des contraintes ou de la toxicité• Obtenu le plus tôt possible, avec le minimum de patients – rapide : taux de réponse/contrôle tumoral, stérilisation de pièces opératoires, toxicité (phase II) – moins rapide : survie sans progression (palliatif), survie sans maladie/récidive (adjuvant) – le plus éloigné : survie globale (adjuvant et palliatif)
    • 6. LES CRITÈRES DE JUGEMENT• Problème de définition des critères : en cours d’unification• Exemple : survie sans maladie (SSM=DFS) – SSM MOSAIC : événements=décès, reprise évolutive, nouveau cancer colique ou rectal – SSM PETACC 3 : événements=décès, reprise évolutive, nouveau cancer quel qu’il soit• Conséquence : MOSAIC positif, PETACC 3 négatif, mais positif si même définition de la SSM que MOSAIC !
    • 7. LES CRITÈRES DE JUGEMENT• Autre exemple : cancer gastrique M+ (FFCD 0307), critère retenu=temps jusqu’à échec du ttt (TET=TTF)• Événements : décès, progression, arrêt du traitement pour toxicité/intolérance• Essai positif : le Folfiri entraine un TET plus long que l’ECX en 1re ligne• Si SSP retenue, pas de différence• Or, un ttt mieux supporté et aussi efficace est important pour le patient
    • 8. LES CRITÈRES DE JUGEMENT• Critère de substitution : reflet fidèle de la survie globale• Accepté : survie sans maladie pour le ttt adjuvant des cancers colorectaux• Incertain : survie sans progression pour le ttt palliatif des cancers colorectaux, en particulier avec les thérapies ciblées• Non validé : taux de stérilisation tumorale pour le cancer du rectum• Pour les cancers à survie courte : inutile
    • 9. LES CRITÈRES DE JUGEMENT• Développement des critères composites : associent efficacité ET absence d’EIG/toxicité• Événement : décès, progression, toxicité grave et hospitalisation pour EIG• Avenir : qualité de vie ?
    • 10. LES CRITÈRES DE JUGEMENT• Critères secondaires, multiples, permettent : – de conclure si critère principal non rempli (ex LV5FU2 vs Fufol) – de nuancer la conclusion s’il est rempli mais pas les critères secondaires (ex AGITG-MAX) – d’apporter des informations qui seules n’auraient pas justifié l’essai (marqueurs biologiques ou pathologiques d’efficacité, analyse économique, qualité de vie)
    • 11. PROTOCOLE ESOSTRATE• Critère principal composite : taux d’échec thérapeutique à 2 ans• Événements : – décès toutes causes, – récidive locale non opérable R0, – 2e cancer de l’oesophage, – métastases, – complication post-op entrainant réintervention, – séjour en USI > 10 jours, – complication grave d’un geste palliatif sur dysphagie
    • 12. PROTOCOLE ESOSTRATE• Critères secondaires :• taux de récidive locorégionale et métastatique• taux de réponses complètes histologiques• morbi-mortalité post-opératoire• qualité de vie• survie sans maladie• survie globale et selon l’histologie• facteurs pronostiques biologiques• facteurs prédictifs biologiques de RCp
    • 13. POPULATION DE L’ESSAIDéfinie par les critères d’inclusion et de non inclusionSélection des patients :mise en évidence de l’efficacitédans des conditions de sécurité maximalesPas trop restrictive :résultats applicables seulement à la population del’étude
    • 14. CRITÈRES D’INCLUSION ET DE NON INCLUSIONCritères scientifiques :Critères diagnostiques - Inclure seulement des patients atteints - Ne pas réduire les capacités d’inclusionGravité, formes clinico-biologiques : stade, histologie, récepteurs, mutations…Age, sexe, caractéristiques (perte de poids, état général)
    • 15. CRITÈRES D’INCLUSION ET DE NON INCLUSIONCritères de sécurité :Contre-indications aux traitementsContre-indications aux explorationsGroupes à risque : dysfonction d’organe, femme en âge de procréer, maladies associées, âge, mauvais état général…Dangers liés aux traitements antérieursAutres critères :Difficultés prévisibles de recueil des données ou de suivi : mauvaise compréhension ou insertion sociale, démence, déménagement, espérance de vie limitée…
    • 16. PROBLÈME DES RESTRICTIONSEmpêchent la généralisationNe reflètent pas la pratiqueCompliquent l’inclusionLimitent l’inclusion et augmentent la durée de l’essaiDémotivent les investigateurs
    • 17. PROBLÈMES D’UNE INCLUSION TROP LARGESi effet faible chez certains patients : réduit la différence observée entre traitementsAugmente le nombre de sujetsAlourdit l’essai : charge de travail, coût
    • 18. PROTOCOLE ESOSTRATE• Critères d’inclusion :• cancer épidermoïde ou ADK de l’œsophage thoracique histologiquement prouvé• stade IIa (sauf T2N0), IIb ou III• jugé opérable et résécable d’emblée au cours d’une RCP valide• état clinique et constantes biologiques compatibles avec le traitement• contraception efficace si nécessaire (hommes et femmes)• signature des consentements éclairés pour l’étude clinique et la recherche de transfert• Critères de non inclusion :• cancer de l’œsophage cervical• VEMS< 1,5 L• perte de poids > 15 %• âge > 75 ans• neuropathie de grade >1• antécédent de cancer non guéri dans les 5 ans précédents, en dehors d’un cancer in situ du col utérin traité ou d’un carcinome basocellulaire cutané• comorbidité(s) susceptible(s) d’empêcher le traitement ou d’influencer le pronostic• contre indication à un produit de l’étude• femme enceinte ou allaitante• personne privée de liberté ou sous tutelle• impossibilité de se soumettre au suivi de l’étude pour raison géographique, sociale ou psychique
    • 19. DESCRIPTION DES TRAITEMENTS• Produits, doses, calendrier,• Adaptation des doses ± report ou arrêt du traitement (tableaux) : - en cas de toxicité dans l’intercure et - le jour théorique du traitement - adaptation dans un cas, report ± adaptation dans l’autre
    • 20. SCHÉMA DE L’ÉTUDE• Bilan pré-inclusion (sélection)• Signature du consentement éclairé (car étapes suivantes dans le cadre de l’essai)• Bilan pré-thérapeutique de référence (peut être confondu avec le bilan pré-inclusion si routine)• Randomisation• Bilans de suivi pendant le traitement• Bilan d’évaluation de fin de traitement• Bilans de suivi post traitement• Les bilans sont résumés dans un tableau
    • 21. RANDOMISATION/STRATIFICATIONBut : la comparabilité initiale des deux populations - concernant les facteurs pronostiques connus (ex stade, localisation, âge, sexe, centre,…) : rôle de la stratification - et les facteurs pronostiques inconnus : tirage au sort - en tenant compte des facteurs de stratification = technique de minimisation (programme informatique)
    • 22. HYPOTHÈSES STATISTIQUES ET NOMBRE DE SUJETS NÉCESSAIRE• Discussion confiante avec le statisticien• Essai de supériorité ? De non infériorité ?• Quelle différence cliniquement pertinente ?• Quelle puissance requise ?• Quel rythme d’inclusion attendu ?• Résultat : NSN (en tenant compte des perdus de vue), durée de l’essai, nombre d’événements pour l’analyse finale, pertinence d’une analyse intermédiaire• Essai faisable ou pas…dans un cadre de groupe, d’intergroupe, de coopération internationale ?
    • 23. RECHERCHE DE FINANCEMENTS - PROMOTION• Rôle du directeur administratif à côté du coordonnateur : industrie, institutionnels• Budget réaliste : environ 3 000 €/pt pour une phase III, 7 000 €/pt pour une phase II• Tenir compte de la recherche translationnelle : recueil, préparation et conservation des prélèvements, analyses et exploitation des données
    • 24. ADMINISTRATION DE L’ESSAI• Comité indépendant de revue des données : examine régulièrement les EIG, les réponses, peut exiger une analyse intermédiaire, ou conseiller l’interruption de l’essai• Comité directeur : suit l’avancement de l’essai, prend les décisions à la suite des avis du CIRD• Chef de projet, coordonnateur des ARC, data manager pendant la durée de l’inclusion et le suivi• Plan de monitoring, plan d’analyse statistique
    • 25. ÉPILOGUE• Longtemps après il faudra écrire l’article, établir la liste des auteurs sans froisser les sensibilités, soumettre l’article, essuyer des refus, répondre à des reviewers hargneux, reprendre le texte et la biblio pour d’autres revues, et un jour…il sera publié (avant votre retraite dans les bons cas).
    • 26. • Dias supprimées
    • 27. PROTOCOLE ESOSTRATE• Montrer que la stratégie alternative n’est pas inférieure à la stratégie de référence RCT-chirurgie, tout en évitant une intervention chez les bons répondeurs à la RCT et chez les patients rapidement métastatiques• La différence de survie globale à 3 ans ne devra pas dépasser 8 %. Avec une erreur α de 5% et une puissance (1- β) de 80%, un taux de survie à 3 ans de 30% dans le bras témoin et un recrutement de 50 patients/an : 525 patients en estimant à 5 % les perdus de vue• Analyse finale après 463 décès, soit 10 ans d’inclusion• Analyse intermédiaire après un tiers des événements (154 décès) pour tester la non infériorité et réévaluer le nombre de sujets nécessaire. Il ne pourra être inférieur à celui estimé au départ.• Problème de faisabilité : coopération intergroupe et internationale.• La durée prévisible est compatible avec un essai de stratégie ; des amendements sont possibles en cas de progrès intercurrents
    • 28. Des bases méthodologiques, pourquoi ? Cliniciens - comprendre, évaluer les résultats des études - participer aux « bons » essais Cliniciens-Chercheurs - passer de l’idée à l’hypothèse - concevoir une étude Editeurs, experts relecteurs… Evaluer et sélectionner les études d’intérêtjustifiant une publication , un financement…
    • 29. Étapes du développement d’un médicament4 phasesPhase Iévaluer la tolérance à court terme : - dose maximale tolérée, types de toxicité - études pharmacologiquesméthode standardisée : progression de palier de dose en palier de doseen général chez volontaires sainsen cancérologie chez volontaires maladesConsentement éclairé
    • 30. Étapes du développement d’un médicamentPhase IIRejeter les produits non ou peu efficaces avec un nombre minimal de patientsTolérance, schéma d’administrationUn groupe, ou plusieurs groupes randomisésPatients susceptibles de bénéficeCritères de jugement : régression tumorale, toxicitéConsentement éclairé
    • 31. Étapes du développement d’un médicamentPhase IIIDémontrer l’efficacité d’un traitement par rapport au traitement de référence ou à l’absence de traitement ou un placeboDémontrer une équivalence ou la non infériorité par rapport au traitement de référence avec une toxicité moindreBut : modifier les pratiques thérapeutiquesConsentement éclairé
    • 32. Étapes du développement d’un médicamentPhase IVEssais réalisés après AMM1- Études d’efficacité -Indications différentes de l’AMM→ Phase III -Mêmes indications - Préciser les informations acquises en phase III :  nombre de sujets - Efficacité dans conditions usuelles de prescription 2- Etudes de pharmacovigilance Toxicité et effets indésirables à long terme
    • 33. RISQUES α et β Réalité dans la population Pas de Différence différence Pas de Conclusion ConclusionConclusio différence vraie faussen du test significative P= 1- α P = β Différence Conclusion Conclusion significative fausse vraie P= α P = 1- β ‘Puissance’