1. FOLFIRINOX versus Gemcitabine
for Metastatic Pancreatic Cancer
PRODIGE 4/ACCORD 11
Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al.
N Engl J Med 2011 May 12;364:1817-25.
Journées DES Hépato-gastroentérologie
12 et 13 octobre 2012
Dijon
Fredérick MORYOUSSEF
2. Plan
1. Contexte
2. Matériels et méthodes
3. Caractéristiques des patients
4. Résultats
5. Discussion
6. Conclusion
7. Perspectives
3. Contexte (1)
Problème de santé publique
Incidence annuelle : 7800 nouveaux cas par an en France
Survie globale à 5 ans = 6%
Cancer résécable chez 20 % des patients
Gemcitabine = CT de référence si localement avancé ou M+
Gemcitabine > 5FU (126 patients)
- sur BC= douleur, PS, poids : 24% vs 5% (p<0,0022)
- sur médiane de survie globale: 5,7 vs 4,4 mois (p=0,0025)
Burris HA III, et al. J Clin Oncol 1997
4. Contexte (2)
Gemcitabine-sels de platine > gemcitabine seul ?
> en survie globale seulement dans méta-analyse de 5 essais
Heinemann V et al. J Clin Oncol 2006
Gemcitabine-erlotinib > gemcitabine seul ?
> en médiane de survie globale avec HR=0,82;p=0,04
mais 6,24 vs 5,91 mois (= gain 0,33 mois)
AMM mais non remboursé en France
Moore MJ, et al. J Clin Oncol 2007
5. Contexte (3)
FOLFIRINOX (oxaliplatine + irinotecan + LV5FU2)
Essai de phase II - 46 patients-2000/2002- localement avancés et M+
Taux de réponse = 26% ; IC 95% [13%-39%]
Survie globale médiane = 8,2 mois ;IC 95% [8,1%-14,4%]
Toxicités acceptables = 52% de neutropénies de grade 3 ou 4
Amélioration globale de l’indice de qualité de vie
Conroy T et al. J Clin Oncol 2005
6. Matériels et méthodes (1)
Type d’étude
Phase II-III
Randomisée contrôlée multicentrique (15 puis 48 centres)
Entre décembre 2005 et octobre 2009
Analyse en intention de traiter
Stratifiée
centre
score OMS
localisation de la tumeur
7. Matériels et méthodes (2)
Critères d’inclusion
Age < 75 ans
Adénocarcinome pancréatique confirmé histologiquement
Métastases mesurables
Pas de chimiothérapie préalable
Indice de performance (ECOG) = 0 ou 1
Fonction hépatique correcte (Bilirubine < 1,5 N)
Fonction rénale correcte
Fonction hématologique correcte
Consentement éclairé écrit
8. Matériels et méthodes (3)
Critères de jugement
Principal Survie globale
Secondaires
Survie sans progression
Réponse tumorale (critères RECIST)
Tolérance
Qualité de vie (EORTC QLQ-C30)
Hypothèse statistique
pour amélioration de la SG médiane de 7 à 10 mois (HR = 0,70)
360 patients pour 250 évènements
puissance de 80% - test log rank α = 0,05
arrêt précoce car objectif atteint (192)
9. Matériels et méthodes (4)
N=171 N=342
FOLFIRINOX
oxaliplatine 85 mg/m²
+ leucovorin 400
N=171
mg/m² Gemcitabine
+ irinotecan 180 1000 mg/m²/ sem
mg/m²
+5-FU bolus 400 R pendant 7 sem/8
puis 3 sem/ 4
mg/m²
+ 5-FU en perfusion Schéma de Burris
continu 2 400 mg/m²
pendant 46 heures
Toutes les 2
Traitement de 6 mois
semaines TDM tous les 2 mois
17. Résultats en Qualité de vie (QLQ-C30)
Pas de différence entre les groupes au début de l’étude
Chute de qualité de vie retardée par FOLFIRINOX
A 6 Mois:
31 % FOLFIRINOX vs 66 % Gemcitabine
HR=0,47; p<0,001
Conroy et al. Sous presse J Clin Oncol
18. Résultats des secondes lignes
Impact des chimiothérapies de 2ème ligne ?
46,8% dans FOLFIRINOX et 49,7% dans Gemcitabine
FOLFIRINOX :
Gemcitabine : 82,5%
Gemcitabine :
FOLFOX : 49,7%
GEMOX : 18%
5 FU-Cisplatine :16,5%
Survie à partir de seconde ligne: 4,4 mois dans chaque bras
19. Discussion (1)
Validité interne
positif limites
•Essai randomisé, contrôlé, multicentrique, sur
nombreux patients
• Définition claire de la population • Biais de mesure : pas de
•NSN calculé traitement en aveugle
•CJP pertinent
•Analyse en fin d’essai sur tout les patients
•Significatif : P<0,0001
• ITT avec seulement 4
perdus de vue dans groupe FOLFIRINOX
20. Discussion (2)
Pertinence clinique
positif limites
Biais de sélection : échantillon représentatif?
• Résultat significatif • Bon état général et métastases ?
• Pertinence clinique/médiane de survie • 38% avec atteinte de la tête/pratique
• 14% avec stent biliaire/angioch mat / fort
taux de neutropénies et neutrop fébrile
• Centres spécialisés/gestion des accidents
Bénéfices-risques : 4,3 mois de survie
•Facteur de croissance en • 52% neutropénies grade 3/4
prévention primaire • 5,4% fébriles
•Qualité de vie favorable •Toxicités + importantes/taux
d’hospitalisation ?
21. Conclusion
FOLFIRINOX « is an option » en 1ère
ligne chez les patients ayant un
adénocarcinome du pancréas métastatique
- si état général OMS 0 ou 1
- si taux de bilirubine < 1,5 N
- si moins de 75 ans
FOLFIRINOX « est le standard » du TNCD 2011
niveau de preuve A
22. Perspectives
FOLFIRINOX en néoadjuvant pour localement avancés ?
• Phase II =48% R0 Vasile et al. ESMO 2012
FOLFIRINOX en adjuvant : PRODIGE 24 – ACCORD 24
Traitement séquentiel ? pause thérapeutique ?
Les challengers ?
• Phase II:FOLFOX
Ghosn M Am J Clin Oncol. 2007
• Phase II FIRGEM: FOLFIRI/gemcitabine vs gemcitabine
Trouilloud et al. ESMO 2012
Biomarqueurs prédictifs pharmaco-génétiques/génomiques
. hENT-1 / dCK/ CDA
23. Merci de votre attention !
Festival Elektricity En ligue 1
Editor's Notes
Ddd
Moins de métas pulmonaires dans groupe FOLFIRINOX 19,4 vs 28,7 % ; P=0.05
Deces toxiques : gemcutabine=cardiac decompensation folfirinox= neutropenie febrile. Filgrastim non recommandé en prevention primaire , mais a pu etre donné selon le niveau de risque .
The EORTC QLQ-C30 evaluate five function scales (physical, role, cognitive, emotional and social), nine symptom scales (fatigue, pain, nausea and vomiting, dyspnea, loss of appetite, insomnia, constipation diarrhea and financial difficulties) and the global health status/QoL scale by a score ranging from 0 to 100 through 30 questions.
Chez des patients selectionnés avec une bonne gestion des effets secondaires ! !
Une chirurgie complète secondaire R0 a ainsi été réalisée chez 11 (48%) L’étude de E. Vasile et coll. était une phase II La survie sans progression à 1 an était de 23% (FIRGEM) et 11% (GEM), respectivement vs 17 et 5 % dans folfirinox De même l’association AC anti-IGF-R1 à la gemcitabine pourrait se révéler intéressante notamment si des biomarqueurs prédictifs pouvaient être mis en évidence ( R. Shroff, 0-004 TH-302 (cytotoxique ciblant spécifiquement ce compartiment de la tumeur) à la gemcitabine face à la gemcitabine seule: essai de phase 2 interessant en sg et survie sans progression , a confirmer par essai de phase 3 . L’utilisation d’erlotinib en monothérapie en seconde ligne pourrait trouver une place chez les patients présentant une surexpression de l’amphiréguline qui est donc candidat au titre de facteur prédictif de cette drogue (M. Ducreux, 0-007)