evaluation et influence de la graisse viscérale boris guiu
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evaluation et influence de la graisse viscérale boris guiu evaluation et influence de la graisse viscérale boris guiu Presentation Transcript

  • Graisse viscérale : évaluation en imagerie et influence sur la réponse aux anti-angiogéniques Boris GUIUDépartement de Radiologie idiagnostique & interventionnelle – CHU Dijon
  • Frequency (%) 10 20 30 30 20 10 0 0 Ribosomal fat proteins Visceral Sectory proteins Cytoplasmic proteins Subcutaneous fat Nuclear proteins Cytokines Growth factors Mitochondrial proteins Membrane proteins Complement factors and so on Cytoskeleton proteins Signal transduction Energy productionMaeda et al., Gene 1997
  • La graisse est considérée comme un organe endocrine et paracrine Elle secrète des cytokines différentes selon l’origine (GVisc ou GSous-Cut) Van Gaal LF., Nature 2006 La GVisc secrète des adipokines pro-angiogéniques et prolifératives Cao Y., J Clin Invest. 2007 View slide
  • Int J Obes., 1983 View slide
  • Mesure des aires de GSous-cut et GVisc Technique standardisée Image non traitée GSous-Cut = 215.41 cm2 GVisc = 72.08 cm2 Yoshizumi T., Radiology 1999
  • r=0.03, p=0.64 1200 1000 800 n u a e é-c 600 t 400 200 0Guoaesri 0 200 400 600 800 Graisse Viscérale
  • 62 malades atteints de CHC surNASH traités à visée curative par RFEtude du risque de récidive enfonction de l’étendue de la surface degraisse viscérale* : - > 130 cm² chez l’homme - > 90 cm² chez la femme* Oka R, Diabetes Res Clin Practice 2008 Okhi T, Gut 2009
  • • Obésité et cancer colo-rectal – Obésité = facteur de risque de développement d’un CCR Martinez ME., J Natl Cancer Inst. 1997 Calle EE., N Engl J Med 2003 – Obésité = facteur de risque de récidive et de décès après chimio adjuvante Dignam JJ., J Natl Cancer Inst. 2006 – Mécanismes ?? • IGFs ? VEGF ?...?
  • L’accumulation de GVisc est associée ● avec la formation d’adénomes Cancer Res. 2005 Otake S., Clin ● avec la carcinogénèse colique Cowey SL., Cancer 2005 ● avec le risque de développer un CCR Shoen RE., J Natl Cancer Inst. 1999
  • Les concentrationssériques de nombreuxfacteurs angiogéniquessont augmentéeschez les obèsesSilha JV, Int J Obes 2005
  • Obésité et cancer colo-rectal Un lien avec le VEGF… Secrétion de VEGF par la graisse péritonéale surtout +++ Cao Y., J Clin Invest. 2007 Corrélation connue entre le VEGF sérique et la GVisc Miyazawa-Hoshimoto S., Diabetologia 2003 800 Serum VEGF concentration (pg/ml) 600 Le VEGF sérique est associé à la progression tumorale et au 400 pronostic 200 Hicklin DJ., J Clin Oncol. 2005 100 0 50 100 150 200 250 Visceral fat area (cm2)
  • Le bevacizumab (Avastin®) :traitement du CCR métastatique en 1ère ligne Hurwitz H., New Engl J Med. 2004 “ Until now and despite extensive investigation, there are no known predictive biomarkers of VEGF-targeted therapy ” Ellis LM., Nature Reviews Cancer 2008
  • Matériel et Méthodes• 120 patients traités en 1ère ligne métastatique• LV5FU2, FOLFOX, FOLFIRI ± bevacizumab• 2 groupes – Groupe Chimiothérapie + bevacizumab (Avastin ®) – Groupe Chimiothérapie seule• Objectif Etudier l’influence du BMI, GVisc, GSous-Cut sur la réponse et la survie des patients traités en 1ère ligne métastatique
  • Groupe Bevacizumab Groupe Chimiothérapie P N = 80 N = 40 Nombre % Nombre %Sexe Homme 34 42.5 21 52.5 0.300 Femme 46 57.5 19 47.5WHO PS 0 36 45 21 52.5 0.169 1 32 40 11 27.5 2 12 15 6 15 3 0 0 2 5Métastases Foie 23 28.75 26 65 0.001 Extra-hépatiques 19 23.75 5 12.5 Foie + autre(s) 38 47.5 9 22.5Chimio LV5FU2 6 7.5 0 0 0.001 FOLFOX 39 48.75 9 22.5 FOLFIRI 35 43.75 31 77.5Réponse à 2 mois Réponse complète 6 7.5 3 7.5 0.232 Réponse partielle 30 37.5 13 32.5 Stabilisation 31 38.75 11 27.5 Progression 13 16.25 13 32.5
  • Groupe Bevacizumab Groupe Chimiothérapie P N = 80 N = 40 Nombre % Nombre %Progression durant le ttt Oui 16 20 12 30 Non 64 80 28 70Décès Oui 58 72.5 18 45 Non 22 27.5 22 55 Moyenne Médiane (min/max) Moyenne Médiane (min/max)Age (années) 62.6 62 (25 – 91) 66.0 67.5 (30 – 83) 0.026Poids (kg) 68.1 65 (41 – 110) 68.5 67.5 (43 – 100) 0.747BMI (kg/m2) 24.6 23.6 (16.9 – 41.4) 24.5 23.6 (16.8 – 39.1) 0.938Aire de GSous-Cut (cm2) 233.07 193.92 (11.05 – 1279.79) 216.73 212.60 (42.51 – 528.92) 0.987Aire de GVisc (cm2) 117.78 117.58 (16.11 – 279.20) 122.465 116.83 (26.43 – 229.22) 0.597ACE (ng/ml) 947.6 12 (0 – 53890) 732.7 22 (0 – 18380) 0.185
  • Résultats• Suivi médian – Groupe Bevacizumab : 24 mois [3 – 70] – Groupe Chimiothérapie : 30 mois [4 – 84]• Réponse au traitement (à M2) – Groupe Bevacizumab (Wilcoxon) • BMI chez rép. vs. non-rép. : 23.1 vs. 25.8 kg/m2, p=0.0022 • GSous-Cut chez rép. vs. non-rép. : 175.18 vs. 280.45 cm2, p=0.0023 • GVisc chez rép. vs. non-rép. : 85.39 vs. 144.28 cm2, p=0.00001 – Groupe Chimiothérapie (Wilcoxon) • BMI chez rép. vs. non-rép. : 25 vs. 24.2 kg/m2, p=0.8360 • GSous-Cut chez rép. vs. non-rép. : 212.71 vs. 219.41 cm2, p=0.8684 • GVisc chez rép. vs. non-rép. : 118.66 vs. 125 cm2, p=0.8684
  • Réponse à M2: Groupe BevacizumabLe réponse à l’Avastin est moins bonne chez les patients ayant une graisse viscérale élevée Guiu B et al. Gut 2010
  • Réponse à M2 (suite)• Groupe Chimiothérapie – Aucun facteur n’est associé avec la réponse en univarié – Pas d’analyse multivariée• Tests d’interaction (population totale, n=120) – Interaction ttt par Bevacizumab et BMI, p=0.039 – Interaction ttt par Bevacizumab et GSous-Cut, p=0.093 – Interaction ttt par Bevacizumab et GVisc, p=0.005
  • TTP : Groupe BevacizumabLe TTP est plus court chez les patients ayant une graisse viscérale élevée Guiu B et al. Gut 2010
  • TTP (suite)• Groupe Chimiothérapie – Cox univarié • OMS 1 : HR = 3.24 [1.25 – 8.40], p =0.016 • OMS 2 : HR = 3.86 [1.33 – 11.14], p = 0.013 • ACE : HR = 1.0002 [1.00002 - 1.0003], p = 0.028 • BMI, GSous-Cut, GVisc négatifs – Pas d’analyse multivariée• Tests d’interaction (population totale, n=120) – Interaction ttt par Bevacizumab et BMI, p= 0.117 – Interaction ttt par Bevacizumab et GSous-Cut, p=0.236 – Interaction ttt par Bevacizumab et GVisc, p=0.022
  • GVisc 14m [10-16] 9m [7-10] TTP GroupeP=0.0008 Bevacizumab BMI GSous-CutP=0.0105 P=NS Guiu B et al., Gut 2010
  • GVisc TTP Groupe ChimiothérapieP=NS BMI GSous-CutP=NS P=NS Guiu B et al., Gut 2010
  • Survie globale : Groupe Bevacizumab Guiu B et al. Gut 2010
  • Conclusions L’aire de GV pourrait être le 1er biomarqueur Prédictif de la réponse, du TTP et de la survie globale …dans le Kc colorectal métastatique traité par Avastin® Validation dans une série externe (en cours) Détermination / validation d’un cut-off (en cours) Vérification des hypothèses mécanistiques (VEGF…) A terme, argument décisionnel Bevacizumab vs. autre ? Dose ?(en cours) Application à d’autres cancers (en cours)
  • Kc du reinOS Cytokines TTP Cytokines 1.00 1.00 Log-Rank P=0.3615 Log-Rank P=0.7608 0.75 0.75 TTP probability OS probability 0.50 0.50 > median > median 0.25 0.25 ≤ median ≤ median 0.00 0.00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 6 12 18 24 30 Time in Months Time in Months Number at risk Number at risk <=median 24 15 13 10 7 5 5 2 1 1 0 <=median 24 8 4 3 2 0 >median 22 15 12 11 9 8 7 5 3 2 2 >median 22 9 5 4 1 0OS Thérapies ciblées TTP Thérapies ciblées 1.00 1.00 Log-Rank P=0.0003 Log-Rank P=0.0009 0.75 0.75 TTP probability ≤ median OS probability 0.50 0.50 ≤ median 0.25 0.25 > median > median 0.00 0.00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 6 12 18 24 30 Time in Months Time in Months Number at risk Number at risk <=median 29 26 17 15 11 6 3 0 0 0 0 <=median 29 24 14 13 8 6 >median 30 16 9 6 2 2 1 0 0 0 0 >median 30 11 3 3 1 1 Ladoire S, Bonnetain F, Gauthier M, Zanetta S, Petit JM, Guiu S, Kermarrec I, Mourey E, Michel F, Hillon P, Cormier L, Ghiringhelli F, Guiu B The Oncologist 2011
  • “…the measurement of VFA will have to be included in clinical trials, thereby taking intoaccount not only tumour parameters but also host parameters. ”