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Seguridad en el desarrollo de Fármacos (A. Guzman)
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  • 1. Seguridad en el Desarrollo de Fármacos Antonio Guzmán Departamento de Toxicología, ESTEVE Jornada TOX® - CERETOX 1 Febrero 2013 www.esteve.comwww.esteve.com Investigación Desarrollo Búsqueda, Síntesis, Preclínica Ensayos clínicos caracterización y evaluación y validación optimización de Toxicología dianas compuestos Farmacocinética Fase Fase Fase Fase Metabolismo I II III IV Desarrollo de Química ensayos Selección de Farmacología biológicos candidatos Toxicología Toxicología Fase de Desarrollo 10-15 años Coste: 600–800 x 106 Euros Probabilidad éxito ≤ 6% (Kola y Landis, 2004)
  • 2. www.esteve.com Investigación Desarrollo Búsqueda, Síntesis, Preclínica Ensayos clínicos caracterización y evaluación y validación optimización de Toxicología dianas compuestos Farmacocinética Fase Fase Fase Fase Metabolismo I II III IV Desarrollo de Química ensayos Selección de Farmacología biológicos candidatos Toxicología Toxicologíawww.esteve.com Toxicología Objetivo: caracterizar potencial toxicológico – “hazard identification” Propiedad inherente “Todas las sustancias son venenos. La dosis es lo que diferencia un remedio de un veneno”. Paracelso (1493-1541) Búsqueda de lo “desconocido” Farmacología de Observación animal seguridad Bioquímica Múltiples campos experimentales Dosis repetida Hematología General Genotoxicidad Histopatología Específico Reproducción Electrofisiología Carcinogénesis Cultivo bacteriano Proceso continuo PK/TK, ADME Cultivo celular Menor tiempo posible Tolerancia local Inmunología Fototoxicidad Microscopía Ciertos efectos no evaluables Inmunotoxicidad Citometría en clínica etc Análisis de imagen etc
  • 3. www.esteve.com Sistemas experimentales In silico – sistemas predictivos In vitro – fracciones celulares, células, tejidos, órganos In vivo – modelos animales Efectos tóxicos “On target” → farmacología exagerada Hipoglicemia – insulina; Hemorragia – anticoagulante “Off-target” 5HT2B → valvulopatía cardiaca (fenfluramina) hERG → taquicardia ventricular (terfenadina) “Chemistry-related” Aminas aromáticas – genotoxicidad “Biotech”: toxicidad generalmente asociada a farmacología Exagerada “Off-site” ¿Sustancias naturales = seguras? TGN1412 (Ac CD28): respuesta inflamatoria sistémica Toxina botulínica (Clostridium botulinum): DL50 ratón: 0.03 ng/kgwww.esteve.com Toxicología preclínica Clínica Caracterizar potencial tóxico: efecto, órganos diana Sistemas experimentales Dosis altas Periodos de exposición prolongados Dosis respuesta (No Toxicidad ↔ Toxicidad) → NO(A)EL Reversibilidad Efectos (valoración de riesgo) Aceptables o no aceptables Indicación Monitorizable en humanos Exposición a NO(A)EL Margen de seguridad (riesgo/beneficio) = Exposición Humana Clínica Aproximación dosis inicial y posterior escalado → MRSD / MABEL Parámetros de monitorización clínica
  • 4. www.esteve.com Primera administración en humanos (FIH) (ICH M3(R2), 2009) Ensayo clínico estándar: PK y tolerabilidad (seguridad) Farmacología de Seguridad (core battery) Genotoxicidad (1-2 estudios) Dosis repetida (2 especies, mínimo 2 semanas) Estudios exploratorios: “involve limited human exposure, have no therapeutic intent, and are not intended to examine clinical tolerability.” PK, marcador de actividad 5 aproximaciones: Aguda extendida Total dose: ≤ 100 μg, SAR gentox ≤ 1/100th NOAEL, ≤ 1/100th dosis farmac. activa Dosis repetida 1 sp Abreviado 2ª sp <14 d, rango terapéutico Genotoxicidadwww.esteve.com Contexto Regulador Diseño experimental y programación: ICH, OCDE Calidad: BPLs Logística y actividades asociadas Compuesto/producto de ensayo Síntesis/fabricación, caracterización, impurezas Métodos analíticos: desarrollo, validación, estabilidades Análisis de formulaciones Bioanálisis (TK) Documentación: IB, IMPD, etc Ejecución/Monitorización “In-house” & CROs Gestión de Proyecto Para FIH: 6 - 7 meses Ejecutar plan de desarrollo integrado “La programación es la programación”
  • 5. www.esteve.com Farmacología seguridad Dosis repetida Genotoxicidad Reproducción Carcinogénesis PK/TK, ADME Otros Tolerancia local Fototoxicidad Inmunotoxicidad Mecanísticowww.esteve.com Farmacología seguridad Efectos farmacodinámicos no deseados sobre Dosis repetida principales sistemas fisiológicos. Genotoxicidad Batería básica (funciones vitales) – ICH S7A, S7B Reproducción SNC Carcinogénesis Respiratorio PK/TK, ADME 0.6 CV (QTc) 0.4 Current (nA) 0.2 Otros 0 hERG – corrientes iónicas 100 Voltage (mV) 0 -100 0 2000 4000 Time (ms) Sw 10/34 Tolerancia local ECG in vivo, no roedor Fototoxicidad Potencial de acción – Purkinje Inmunotoxicidad Mecanístico Otros: Gastrointestinal Renal, etc.
  • 6. www.esteve.com Farmacología seguridad Objetivo: inducir efecto tóxico, órgano diana Dosis repetida Moléculas Tradicionales (ICH M3(R2), 2009) Genotoxicidad Dos especies Reproducción Roedor Carcinogénesis No roedor PK/TK, ADME Vía de administración, clínica Otros Duración del estudio según uso clínico Tolerancia local Fase de reversibilidad (M3(R2) Q&As(R2), 2012) Fototoxicidad “Scientific assessment of reversibility” Inmunotoxicidad Recommended Duration to Support the Conduct of Clinical Trials Mecanístico Recommended Duration to Support Marketingwww.esteve.com Farmacología seguridad Objetivo: inducir efecto tóxico, órgano diana Dosis repetida Productos Biotecnológicos (ICH S6(R1), 2011) Genotoxicidad “Caso a caso” Reproducción Especie relevante/adecuada Carcinogénesis 1-2 especies PK/TK, ADME NHPs Otros Algunos estudios irrelevantes Tolerancia local Vía de administración, clínica Fototoxicidad Posología, similar a clínica Inmunotoxicidad Recommended Duration to Support the Conduct of Clinical Trials Mecanístico Recommended Duration to Support Marketing
  • 7. www.esteve.com Farmacología seguridad Detectar sustancias capaces de alterar el ADN Dosis repetida Defectos hereditarios Genotoxicidad Potencial cancerígeno Reproducción A priori: ausencia de umbral Carcinogénesis PK/TK, ADME “Batería estándar” (ICH S2(R1), 2011): 2 opciones Otros Mutación génica bacterias Tolerancia local MutGen o AbCr célula mamífero Fototoxicidad Ab/Cr in vivo + 2º ensayo in vivo Inmunotoxicidad Mecanístico ↓Conc & Tox máxima requerida In silico: (Q&A CHMP, Dec 2009; draft ICH M7) Cualificación impurezas genotóxicaswww.esteve.com Farmacología seguridad Poner de manifiesto cualquier alteración sobre la Dosis repetida reproducción en mamífero Genotoxicidad Estudios segmentados (ICH S5(R2), 2005/1994): Reproducción Fertilidad (1 especie) Carcinogénesis Desarrollo embriofetal (2 especies) – ICH M3(R2) PK/TK, ADME < 2 semanas → sin estudios Otros < 3 meses (N<150) → estudios preliminares Tolerancia local Desarrollo pre- y post-natal (1 especie) Fototoxicidad Fase A B C D E F Inmunotoxicidad Fertilidad Desarrollo Mecanístico Embriofetal Desarrollo Pre- Postnatal A.- Pre-apareamiento a concepción E.- Nacimiento a destete B.- Concepción a implantación F.- Destete a madurez C.- Implantación a cierre del paladar Tratamiento D.- Cierre del paladar a final de gestación ¿Utilidad 2ª especie? (Janer G, 2008) Biotec: NHPs (ICH S6(R1), 2011)
  • 8. www.esteve.com Farmacología seguridad Determinar potencial cancerígeno (ICH S1A, 1996; 1B, Dosis repetida 1998; 1C(R2) 2008) Genotoxicidad Requerido: Utilización clínica producto > 6 (3) meses Reproducción Utilización corta pero recurrente Carcinogénesis Datos previos de “alerta” PK/TK, ADME 2 estudios a realizar Otros Cancerogénesis en roedor - rata: 2 años Tolerancia local Estudio complementario Fototoxicidad Cancerogénesis en ratón Inmunotoxicidad Animal transgénico Mecanístico En revisión: Reddy (2010). Vet Pathol. 47(4) 614. Sistare (2010). Tox. Pathol., 39: 716. Gentox, Tox-repetida, Farmacología: anticipar –vos y +vos claros ICH S1 “Notice for changes”, Dic 2012www.esteve.com Valor predictivo estudios en animales (Olson H. (2000) Reg. Tox. Pharm. 32,56) (150 fármacos en desarrollo clínico) Efectos tóxicos en humanos detectados 71% roedor o no roedor 63% no roedores 43% roedores 36 % roedores y no roedores Causas de no concordancia Toxicidad humana no evaluable en animales Dosis tóxica no alcanzada por otros efectos adversos Exposición sistémica insuficiente Animales normales vs. pacientes Reacciones inmunológicas (alergias)
  • 9. www.esteve.com Gracias por vuestra atención !!!! ¿Preguntas?