ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Урологическая клиника
имени
Р.М. Фронштейна

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Профессор А.З. Винаров

“ВРЕМЕНА МЕДИЦИНЫ: “ГДЕ МЯГКО РЕЖЬ, А ГДЕ ТВЕРДО ПИЛИ” УЖЕ ПРОШЛИ И ЛИШЬ ЗНАНИЯ ПАТОГЕНЕЗА СТРАДАНИЙ И ТЕХ ИЗМЕНЕНИЙ, КОТОРЫЕ ПРОИСХОДЯТ НА УРОВНЕ КЛЕТОК ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ ПОЗВОЛЯТ СОВЕРШИТЬ ПРОРЫВ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЧЕЛОВЕКА”.
Ю.А. ПЫТЕЛЬ

НАРУШЕНИЕ АКТИВНОСТИ 5 АЛЬФА –РЕДУКТАЗЫ
В РЕГУЛЯЦИИ ЗВЕНА МЕТАБОЛИЗМА
ТЕСТОСТЕРОН
– ДИГИДРОТЕСТОСТЕРОН
– ТКАНЕВЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА
В ПАТОГЕНЕЗЕ АДЕНОМЫ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ЯДРО КЛЕТКИ ПРОСТАТЫ
Т
Связан.
АР
Комплекс
Т
АР
Т
5α Р
5α
ДГТ
Комплекс
5 αДГТ
АР
TТ
АР
ДНК
РНК
информ
Свобод.
Рибосомы
ВЫСОКАЯ АКТИВНОСТЬ
факторов роста
Ю.Пытель и А.Винаров, 1994.
ГИПЕРПЛАЗИЯ

Состояние дефицита 5 альфа – редуктазы в простате может быть создано синтезированными ингибиторами 5 альфа – редуктазы: Финастеридом (Проскаром®) и Дутастеридом (Аводартом®).
Дутастерид

НАРУШЕНИЕ АКТИВНОСТИ 5 АЛЬФА –РЕДУКТАЗЫ
В РЕГУЛЯЦИИ ЗВЕНА МЕТАБОЛИЗМА
ТЕСТОСТЕРОН
– ДИГИДРОТЕСТОСТЕРОН
– ТКАНЕВЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА
В ПАТОГЕНЕЗЕ АДЕНОМЫ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ЯДРО КЛЕТКИ ПРОСТАТЫ
Т
Связан.
АР
Комплекс
Т
АР
Т
5α Р
5α
ДГТ
Комплекс
5 αДГТ
АР
TТ
АР
ДНК
РНК
информ
Свобод.
Рибосомы
ВЫСОКАЯ АКТИВНОСТЬ
факторов роста
Ю.Пытель и А.Винаров, 1994.
ГИПЕРПЛАЗИЯ

O
H
O
H
O
H
O
O
H
O
O
H
C
O
H
O
O
H
O
H
EGCG
I3C
ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРОСТАТЫ
Индигал®(Институт молекулярной медицины ММА имени И.М.Сеченова, М.А. Пальцев, В.И. Киселев и соавт.)
Химическая структура индол-3-карбинола (I3C)
и эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG)

In Vivo. 2008 Jul-Aug;22(4):441-5 Bradlow HL.

Review. Indole-3-carbinol as a chemoprotective agent in breast and prostate cancer.
Обзор литературы. Индол – 3 – карбинол с целью профилактики рака молочной железы и простаты;

Eur. Urol. 2008 Aug;54(2):472-3; Brausi M. et al.

Chemoprevention of human prostate cancer by green tea catechins: two years later. A follow-up update.
Химиопрофилактика рака простаты катехинами зеленого чая: два года спустя. Анализ наблюдения.

Контроль андроген-зависимой пролиферации
молекулами I3C, EGCG и DIM
I3C
Ингибирование
экспрессии AR
Факторы
транскрипции
Факторы
транскрипции
AR mRNA
EGCG
AR
AR
AR
DIM
+
ДГТ-AR
LNCaP
PC-3
C4-2B
+
ДГТ
DIM-AR
НЕактивный комплекс
ДГТ-AR
Активный комплекс
DIM конкурентно связывается с AR,
подавляя их транслокацию в ядро
и последующую активацию генной
транскрипции (в том числе PSA)
PSA
Факторы роста
ПРОЛИФЕРАЦИЯ

H. T. Le, Ch. M. Schaldach, G. L. Firestone and L. F. Bjeldanes »Plant-derived 3,3'-Diindolylmethane Is a Strong Androgen Antagonist in Human Prostate Cancer Cells».
J. Biol. Chem., Vol. 278, Issue 23, 21136-21145, June 6, 2003

Факторы роста: EGF, IGF-1
- ингибирование пролиферации
под действием I3C
- ингибирование пролиферации
под действием EGCG
EGFR
Мембрана
Ras
PI3K
Raf
MAPKK
Akt
MAPK
NF-kB
Транскрипцияцелевых генов
Ядро
Ингибирование пролиферации, опосредованной факторами роста, под действием Индигала®

NF-kB

Главный регулятор воспаления;
Фактор, активирующийся в ответ на множество внешних воздействий и регулирующий экспрессию генов врожденного и приобретенного иммунитета;
Мощный ингибитор апоптоза, индуцирующий экспрессию множества анти-апоптотических факторов;
Активен более чем в 90% опухолей;
Большинство пролиферирующих клеток чувствительны к ингибированию NF-kB;

Главный фактор, стимулирующий
пролиферацию клеток.

I3C или EGCG
Bcl-2
Bax
Bax
Разрушение митохондрий
Bax
Bax
Высвобождение цитохрома с
Прокаспаза 9
Апоптосомный комплекс
Apaf-1
Активация каспазы-3
Расщепление PARP
(поли (ADP-рибозо)-полимераза)
АПОПТОЗ
Механизм апоптоза, индуцированного
индол-3-карбинолом (I3C)
и эпигаллокатехин-3-галлатом (EGCG)

Связывание
VEGF c VEGFR
Экспрессия
VEGF
ИНГИБИРОВАНИЕ НЕОАНГИОГЕНЕЗА EGCG
Гиперплазия
EGCG
Неоангиогенез
Атипичная
гиперплазия.
Интраэпители-альная неоплазия.
Активность
VEGFR
(аутофосфорили-
рование VEGFR)
Ингибирование неоангиогенеза

ИНГИБИРОВАНИЕ НЕОАНГИОГЕНЕЗА I3C и DIM
Гиперплазия
I3C
DIM
DIM
Aнгиогенез
HIF-1a-
гипоксия-индуцибельный фактор транскрипции
Неоангиогенез
Апоптоз
пролиферация
миграция
эндотелиальных клеток
Атипичная
гиперплазия.
Интраэпители-альная неоплазия.
Ингибирование неоангиогенеза

«НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ КОНСЕРВАТИВНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ПРОСТАТЫ»
Е.В. КУЛЬЧАВЕНЯ
Е.В. БРИЖАТЮК
А.А. БРЕУСОВ
«ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В УРОЛОГИИ»
№ 1 АПРЕЛЬ 2009 ГОД.

В исследование был включен 31 пациент с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в возрасте от 51 до 75 лет, в среднем – 60,9 ± 6,1.
Все пациенты в течение 4 месяцев получали монотерапию Индигалом 400 мг. ежедневно per os по 2 капсулы на прием дважды в день (всего 1600 мг), запивая стаканом воды.
Уровень ПСА колебался от 0,3 до 3,6 нг/мл, в среднем составляя 2,1± 0,9 нг/мл.
Предстательная железа, по данным ТРУЗИ, была увеличена умеренно, максимально – 56,2 см3, в среднем – 42,6 ± 6,3 см3.
Объем остаточной мочи составлял в среднем 18,2 ± 13,1 мл.

Е.В. Кульчавеня, Е.В. Брижатюк и А.А. Бреусов, 2009

Средний индекс баллов по шкале симптомов

I-PSS равнялся 18,7 ± 2,9

Показатель качества жизни пациентов был

снижен до 4,8 ± 0,7 баллов.

Средняя скорость потока мочи Q ave

составляла в среднем 6,4 ± 0,7 мл/сек.,

Максимальная скорость потока мочи

Q max – 10,3 ± 1,9 мл/сек.

Через 2 мес. количество баллов по шкале I-PSS

в среднем уменьшилось на 21,2%,

Через 4 мес. – на 33,7% ;
Качество жизни улучшилось соответственно

на 25,4% через 2 мес.

и на 42,8% через 4 мес.

18,7
14,9
12,4
- 33,7%
- 21,2 %

4,8
3,6
- 25,4%
2,8
- 42,8%

Что касается объективных показателей, таких, как скорость потока мочи и объем предстательной железы, то они отреагировали не столь демонстративно.
Средняя скорость потока мочи через 2 месяца в среднем возросла на 11,2%,через 4 месяца – на 20,8%.
Максимальная скорость потока мочи увеличилась соответственно на 12,4% и 21,3%.

12,3
+ 21,3%
11,4
+ 12,4%
10,1 мл/сек

Объем предстательной железы изменился с 42,6 ± 6,3 см3 до 41,5± 6,0 см3 через 2 месяца приема Индигала;
И до 39,5 ± 5,9 см3 к окончанию четырехмесячного курса лечения, то есть на 7,0%.

42,6
41,5
39,5

Таким образом, четырехмесячный курс терапии Индигалом продемонстрировал отчетливую положительную тенденцию по всем изучаемым параметрам, хотя достоверно значимые изменения отмечены только по качеству жизни.
Вероятно, более длительный курс лечения, а также сочетание с альфа - адреноблокаторами позволят достичь более существенных результатов.

“ РАЗВИТИЕ СОВРЕМЕННОЙ УРОЛОГИИ НЕВОЗМОЖНО БЕЗ ИЗУЧЕНИЯ И ИНТЕГРАЦИИ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
РОССИЙСКИЕ УЧЁНЫЕ ВНЕСЛИ И ПРОДОЛЖАЮТ ВНОСИТЬ ОГРОМНЫЙ ВКЛАД В ИЗУЧЕНИЕ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ ДИСЦИПЛИН .
ВНЕДРЕНИЕ ЭТИХ ДОСТИЖЕНИЙ В УРОЛОГИЮ ЯВЛЯЕТСЯ ОДНИМ ИЗ ВАЖНЕЙШИХ ФАКТОРОВ, КОТОРЫЙ ПРИВЕДЕТ К НОВОМУ ПРОГРЕССУ В НАШЕЙ ЛЮБИМОЙ ДИСЦИПЛИНЕ. ”
Академик Н.А. Лопаткин
Саратов, 14 мая 2009 года.

Из Москвы с Любовью и Уважением