ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Урологическая клиника имени Р.М. Фронштейна

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Профессор А.З. Винаров

“ ВРЕМЕНА МЕДИЦИНЫ: “ ГДЕ МЯГКО РЕЖЬ, А ГДЕ ТВЕРДО ПИЛИ ” УЖЕ ПРОШЛИ И ЛИШЬ ЗНАНИЯ ПАТОГЕНЕЗА СТРАДАНИЙ И ТЕХ ИЗМЕНЕНИЙ, КОТОРЫЕ ПРОИСХОДЯТ НА УРОВНЕ КЛЕТОК ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ ПОЗВОЛЯТ СОВЕРШИТЬ ПРОРЫВ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЧЕЛОВЕКА ” . Ю.А. ПЫТЕЛЬ

T Т Связан . Свобод . 5 α ДГТ АР ДНК РНК информ Рибосомы ГИПЕРПЛАЗИЯ Комплекс 5 α ДГТ АР ВЫСОКАЯ АКТИВНОСТЬ факторов роста ЯДРО КЛЕТКИ ПРОСТАТЫ Т Т АР Комплекс Т АР 5 α Р НАРУШЕНИЕ АКТИВНОСТИ 5 АЛЬФА –РЕДУКТАЗЫ В РЕГУЛЯЦИИ ЗВЕНА МЕТАБОЛИЗМА ТЕСТОСТЕРОН – ДИГИДРОТЕСТОСТЕРОН – ТКАНЕВЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА В ПАТОГЕНЕЗЕ АДЕНОМЫ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Ю.Пытель и А.Винаров, 1994.

Дутастерид Состояние дефицита 5 альфа – редуктазы в простате может быть создано синтезированными ингибиторами 5 альфа – редуктазы: Финастеридом (Проскаром ® ) и Дутастеридом (Аводартом ® ).

T Т Связан . Свобод . 5 α ДГТ АР ДНК РНК информ Рибосомы ГИПЕРПЛАЗИЯ Комплекс 5 α ДГТ АР ВЫСОКАЯ АКТИВНОСТЬ факторов роста ЯДРО КЛЕТКИ ПРОСТАТЫ Т Т АР Комплекс Т АР 5 α Р НАРУШЕНИЕ АКТИВНОСТИ 5 АЛЬФА –РЕДУКТАЗЫ В РЕГУЛЯЦИИ ЗВЕНА МЕТАБОЛИЗМА ТЕСТОСТЕРОН – ДИГИДРОТЕСТОСТЕРОН – ТКАНЕВЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА В ПАТОГЕНЕЗЕ АДЕНОМЫ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Ю.Пытель и А.Винаров, 1994.

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРОСТАТЫ Индигал ® (Институт молекулярной медицины ММА имени И.М.Сеченова, М.А. Пальцев, В.И. Киселев и соавт.) Химическая структура индол-3-карбинола ( I3C) и эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG) EGCG O O H O O H O H O H O H O H O H O H O C I3C

In Vivo. 2008 Jul-Aug;22(4):441-5 Bradlow HL.

Review. Indole-3-carbinol as a chemoprotective agent in breast and prostate cancer.

Обзор литературы. Индол – 3 – карбинол с целью профилактики рака молочной железы и простаты;

Eur. Urol. 2008 Aug;54(2):472-3 ; Brausi M . et al.

Chemoprevention of human prostate cancer by green tea catechins: two years later. A follow-up update.

Химиопрофилактика рака простаты катехинами зеленого чая: два года спустя. Анализ наблюдения.

Контроль андроген - зависимой пролиферации молекулами I3C, EGCG и DIM DIM Факторы транскрипции AR mRNA I3C EGCG Факторы транскрипции Ингибирование экспрессии AR AR AR AR ДГТ ДГТ- AR Активный комплекс + PSA Факторы роста ПРОЛИФЕРАЦИЯ + DIM - AR НЕ активный комплекс DIM конкурентно связывается с AR , подавляя их транслокацию в ядро и последующую активацию генной транскрипции (в том числе PSA) ДГТ- AR LNCaP PC-3 C4-2B

H. T. Le, Ch. M. Schaldach, G. L. Firestone and L. F. Bjeldanes »Plant-derived 3,3'-Diindolylmethane Is a Strong Androgen Antagonist in Human Prostate Cancer Cells». J. Biol. Chem., Vol. 278, Issue 23, 21136-21145, June 6, 2003

Ингибирование пролиферации, опосредованной факторами роста, под действием Индигала ® Мембрана Ras Raf PI3K Akt Ядро EGFR MAPK MAPKK Транскрипция целевых генов NF-  B Факторы роста: EGF, IGF-1 - ингибирование пролиферации под действием I3C - ингибирование пролиферации под действием EGCG

Главный регулятор воспаления;

Фактор, активирующийся в ответ на множество внешних воздействий и регулирующий экспрессию генов врожденного и приобретенного иммунитета;

Мощный ингибитор апоптоза, индуцирующий экспрессию множества анти-апоптотических факторов;

Активен более чем в 90% опухолей;

Большинство пролиферирующих клеток чувствительны к ингибированию NF-kB ;

NF-  B Главный фактор, стимулирующий пролиферацию клеток.

Механизм апоптоза, индуцированного индол-3-карбинолом ( I3C) и эпигаллокатехин-3-галлатом (EGCG) Расщепление PARP ( поли ( ADP- рибозо)-полимераза) I3C или EGCG Bcl-2 Bax Bax Прокаспаза 9 Apaf-1 Активация каспазы-3 Bax Bax АПОПТОЗ Разрушение митохондрий Высвобождение цитохрома с Апоптосомный комплекс

ИНГИБИРОВАНИЕ НЕОАНГИОГЕНЕЗА EGCG Ингибирование неоангиогенеза Активность VEGFR (аутофосфорили- рование VEGFR ) Неоангиогенез EGCG Атипичная гиперплазия . Интраэпители-альная неоплазия. Гиперплазия Связывание VEGF c VEGFR Экспрессия VEGF

ИНГИБИРОВАНИЕ НЕОАНГИОГЕНЕЗА I3C и DIM Ингибирование неоангиогенеза Неоангиогенез I3C DIM Атипичная гиперплазия . Интраэпители-альная неоплазия. Гиперплазия A нгиогенез Апоптоз пролиферация миграция эндотелиальных клеток DIM HIF-1  - гипоксия-индуцибельный фактор транскрипции

«НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ КОНСЕРВАТИВНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ПРОСТАТЫ»

Е.В. КУЛЬЧАВЕНЯ

Е.В. БРИЖАТЮК

А.А. БРЕУСОВ

«ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В УРОЛОГИИ»

№ 1 АПРЕЛЬ 2009 ГОД.

В исследование был включен 31 пациент с доброкачественной гиперплазией предстательной железы в возрасте от 51 до 75 лет, в среднем – 60,9 ± 6,1.

Все пациенты в течение 4 месяцев получали монотерапию Индигалом 400 мг. ежедневно per os по 2 капсулы на прием дважды в день (всего 1600 мг), запивая стаканом воды.

Уровень ПСА колебался от 0,3 до 3,6 нг/мл, в среднем составляя 2,1± 0,9 нг/мл.

Предстательная железа, по данным ТРУЗИ, была увеличена умеренно, максимально – 56,2 см3, в среднем – 42,6 ± 6,3 см3.

Объем остаточной мочи составлял в среднем 18,2 ± 13,1 мл.

Е.В. Кульчавеня, Е.В. Брижатюк и А.А. Бреусов, 2009

Средний индекс баллов по шкале симптомов

I-PSS равнялся 18,7 ± 2,9

Показатель качества жизни пациентов был

снижен до 4,8 ± 0,7 баллов.

Средняя скорость потока мочи Q ave

составляла в среднем 6,4 ± 0,7 мл/сек.,

Максимальная скорость потока мочи

Q max – 10,3 ± 1,9 мл/сек.

Через 2 мес. количество баллов по шкале I-PSS

в среднем уменьшилось на 21,2%,

Через 4 мес. – на 33,7% ;

Качество жизни улучшилось соответственно

на 25,4% через 2 мес.

и на 42,8% через 4 мес.

18,7 14,9 - 21,2 % 12,4 - 33,7% Е.В. Кульчавеня, Е.В. Брижатюк и А.А. Бреусов, 2009

4,8 3,6 - 25,4% 2,8 - 42,8% Е.В. Кульчавеня, Е.В. Брижатюк и А.А. Бреусов, 2009

Что касается объективных показателей, таких, как скорость потока мочи и объем предстательной железы, то они отреагировали не столь демонстративно.

Средняя скорость потока мочи через 2 месяца в среднем возросла на 11,2%,через 4 месяца – на 20,8%.

Максимальная скорость потока мочи увеличилась соответственно на 12,4% и 21,3%.

10,1 мл/сек 11,4 + 12,4% 12,3 + 21,3% Е.В. Кульчавеня, Е.В. Брижатюк и А.А. Бреусов, 2009

Объем предстательной железы изменился с 42,6 ± 6,3 см 3 до 41,5± 6,0 см 3 через 2 месяца приема Индигала;

И до 39,5 ± 5,9 см 3 к окончанию четырехмесячного курса лечения, то есть на 7,0%.

42,6 41,5 39,5 Е.В. Кульчавеня, Е.В. Брижатюк и А.А. Бреусов, 2009

Таким образом, четырехмесячный курс терапии Индигалом продемонстрировал отчетливую положительную тенденцию по всем изучаемым параметрам, хотя достоверно значимые изменения отмечены только по качеству жизни.

Вероятно, более длительный курс лечения, а также сочетание с альфа - адреноблокаторами позволят достичь более существенных результатов.

“ РАЗВИТИЕ СОВРЕМЕННОЙ УРОЛОГИИ НЕВОЗМОЖНО БЕЗ ИЗУЧЕНИЯ И ИНТЕГРАЦИИ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. РОССИЙСКИЕ УЧЁНЫЕ ВНЕСЛИ И ПРОДОЛЖАЮТ ВНОСИТЬ ОГРОМНЫЙ ВКЛАД В ИЗУЧЕНИЕ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ ДИСЦИПЛИН . ВНЕДРЕНИЕ ЭТИХ ДОСТИЖЕНИЙ В УРОЛОГИЮ ЯВЛЯЕТСЯ ОДНИМ ИЗ ВАЖНЕЙШИХ ФАКТОРОВ, КОТОРЫЙ ПРИВЕДЕТ К НОВОМУ ПРОГРЕССУ В НАШЕЙ ЛЮБИМОЙ ДИСЦИПЛИНЕ. ” Академик Н.А. Лопаткин Саратов, 14 мая 2009 года.

Из Москвы с Любовью и Уважением