Your SlideShare is downloading. ×
0
Pharmacology of herbal cannabis      (Cannabis Sativa)大麻草からみる、TRP, Cannabinoid     の薬理作用
大麻 (アサ) Cannabis Sativa L.クワ科 Moraceae (クワ科は新エングラー分類体系、クロンキスト分類体系             ではアサ科 Cannabaceae)中央アジアから西アジア原産の一年生草本麻 (繊維生産...
大麻 Cannabis Sativa L.医療大麻 (Medical Cannabis) として合成大麻成分dronabiolが米国においてmarinolとして販売。ドイツやカナダでも処方されている。用途としてはエイズ末期患者の食欲増進、抗がん...
Biosynthesis of phytocannabinoidsfrom Cannabis sativa                                        SEnz                         ...
Cannabinoid (CB) 受容体Matsuda等によりラットの大脳皮質cDNAライブラリーから偶然発見された 3)。現在2つのサブタイプが現在知られ、生理機能解明が注目されている。                     CB1    ...
Cannabinoid (CB) 受容体Matsuda等によりラットの大脳皮質cDNAライブラリーか    TRPと同様に鎮痛薬などの新たなら偶然発見された 3)。現在2つのサブタイプが現在知られ、生理機能解明が注目されている。     標的と...
TRPV1 受容体 TRPV1は知覚神経上に存在する侵害受容器で、トウガラシの辛味成分 Capsaicin のレセプターとして発見された6回膜貫通型非選択的陽イオンチャネルである。 TRPV1 は Capsaicin だけでなく熱やプロトンでも...
Tachykinins    血管拡張                  Capsaicin                                   CGRP         腸管蠕動運動                      ...
Capsaicin                                                    無髄知覚神経                                             腸管        ...
Anandamide (AEA : arachidonylethanolamide) arachidonic acid                          ethanolamineアラキドン酸とエタノールアミンが酸アミド結合した物...
Cannabinoid と TRP相反する作用と同じ場所に局在する理由とはEx) TRPV1とCB1  CB1刺激                         TRPV1刺激CGRP, Substance P          CGRP, ...
Ex.2) TRPV1とCB1 に対するligandの影響TRPV1とCB1 両方のagonist : anandamide (AEA)CB1様作用             anandamide                       TR...
Ex.3) Δ9-THCとTRPCB1 のagonistとして発見されたΔ9-THCだが、近年の研究でTRPサブタイプ (TRPV2 6), TRPA1 7), TRPM8 7)) に対する親和性も報告されている。               ...
8) De Petrocellis L, et al. Acta Physiol. 2011; article published online9) De Petrocellis L, et al. Br J Pharmacol . 2011;...
Conclusion of TRP & CB activity via phytocannabinoid                                                                 antag...
TRPV1 activity     cannabichromene          (CBC)                    cannabidiol (CBD)              cannabigerol (CBG)    ...
TRPV2 activity     cannabichromene          (CBC)                    cannabidiol (CBD)              cannabigerol (CBG)    ...
TRPA1 activity     cannabichromene          (CBC)                    cannabidiol (CBD)              cannabigerol (CBG)    ...
TRPM8 inhibit     cannabichromene          (CBC)                    cannabidiol (CBD)              cannabigerol (CBG)     ...
TRPV3 activity     cannabichromene          (CBC)                    cannabidiol (CBD)              cannabigerol (CBG)    ...
TRPV4 activity     cannabichromene          (CBC)                    cannabidiol (CBD)              cannabigerol (CBG)    ...
TRPV3, 4                   TRPV3                        TRPV4                                          DRG、ガッセル神経節、角化細胞、発現...
Conclusion of TRP & CB activity via phytocannabinoid                                           above: efficacy (% vs posit...
今回一連の研究で見えてきたこと。課題、考察大麻草のphytocannabinoid誘導体において、CB受容体以外にもTRP受容体のサブタイプに様々な活性が確認された。1, Anandamide、大麻にみるCB, TRP両方への活性、CB, TR...
1, Anandamide、大麻にみるCB, TRP両方への活性、CB, TRPの共役して発現している現象→疼痛のドグマの解明 (opioid受容体も含めた疼痛のアプローチ)→各々の受容体の生理活性の更なる解明。既存の鎮痛作用とは違うメカニズム...
Phylogenetic relations of the mammalian TRPchannels                TRPPs (PKD2, PKD2L1, PKD2L2)                           ...
2, Phytocannabinoid誘導体それぞれによる活性の特異性の違い→個々の化合物がそれぞれの受容体によりフィットするように誘導化することでの創薬への応用 (合成、酵素制御 etc…)                          ...
2, phytocannabinoid誘導体それぞれによる活性の特異性の違い→個々の化合物がそれぞれの受容体によりフィットするように     近年までΔ -THC中心の研究が種誘導化することでの創薬への応用 (合成、酵素制御 etc…)    ...
3, CB, TRP両者の活性をうまく制御することで、より高い効果のある鎮痛薬への創造CB1様作用                       TRPV1様作用                                         最...
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Sky sci presents (ur_uha)

807

Published on

テストうp

Published in: Education
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
807
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
3
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Transcript of "Sky sci presents (ur_uha)"

  1. 1. Pharmacology of herbal cannabis (Cannabis Sativa)大麻草からみる、TRP, Cannabinoid の薬理作用
  2. 2. 大麻 (アサ) Cannabis Sativa L.クワ科 Moraceae (クワ科は新エングラー分類体系、クロンキスト分類体系 ではアサ科 Cannabaceae)中央アジアから西アジア原産の一年生草本麻 (繊維生産) → 背丈が高く薬理活性の無い株 欧州ではfiber hempと呼ばれている麻薬として → 低く良く茂る株東アジアでは、神農本草経に薬草として収載、日本では1886年に印度大麻草として日本薬局方に記載され、1951年の第5改正日本薬局方まで収載されている。現在は麻子仁 (アサの果実) として収載されている。現在では各国により、大麻草に関する使用制限が異なっており、嗜好品から医薬品目的まで様々。周知のとおり、日本では大麻取締法により、いかなる理由でも使用、輸入ならびに所持は禁止されている。 photo) http://www.wikistrains.com/Image:Northern-lights-flowering.jpg
  3. 3. 大麻 Cannabis Sativa L.医療大麻 (Medical Cannabis) として合成大麻成分dronabiolが米国においてmarinolとして販売。ドイツやカナダでも処方されている。用途としてはエイズ末期患者の食欲増進、抗がん剤投与に伴う吐き気の緩和など。 医療活用についての現在も多くの研究がされている 1980年代終わりに大麻の作用点が特定 1)Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) 2) 中枢神経系に存在する Cannabinoid 受容体の agonistとして作用するこ とが明らかになった。 1) Davane WA, et al. Mol Pharmacol. 1988; 34: 605-613 2) Ganoi Y & Mechoulam R. J Am Chem Soc. 1964; 86: 1646
  4. 4. Biosynthesis of phytocannabinoidsfrom Cannabis sativa SEnz ×3 malonyl -CoA CoAS olivetolic acid hexanoyl -CoA geranyl PP E + a + : cannabigeronic acid b b a cannabidiolic acid Δ9-tetrahydrocannabinolic acid cannabinolic acid cannabidiol Δ9-tetrahydrocannabinol cannabinol
  5. 5. Cannabinoid (CB) 受容体Matsuda等によりラットの大脳皮質cDNAライブラリーから偶然発見された 3)。現在2つのサブタイプが現在知られ、生理機能解明が注目されている。 CB1 CB2 発見年 Mol Pharmacol. 1988; 34: 605-613 Nature. 1990; 346: 561-564 中枢神経 (海馬、大脳皮質、線条 局在 体、黒質、前脳基底部、嗅脳、 小脳) 、末梢神経 末梢神経 記憶障害、鎮痛、脳内報酬系活性化作用 幻覚 鎮痛 Δ9-THC, anandamide Ligand Δ9-THC, anandamide 2-arachidonoylgylcerol CB1, CB2 共に7回膜貫通、Gi/o 蛋白共役型の受容体である 3) Matsuda LA, et al. Mol Nature. 1990; 346: 561-564
  6. 6. Cannabinoid (CB) 受容体Matsuda等によりラットの大脳皮質cDNAライブラリーか TRPと同様に鎮痛薬などの新たなら偶然発見された 3)。現在2つのサブタイプが現在知られ、生理機能解明が注目されている。 標的として注目を浴びている。 CB1 CB2 発見年 Mol Pharmacol. 1988; 34: 605-613 Nature. 1990; 346: 561-564 中枢神経 (海馬、大脳皮質、線条 局在 体、黒質、前脳基底部、嗅脳、小 末梢神経 しかし、CB1は薬物依存に対す 脳) 、末梢神経 る作用も強く、opioid受容体の活性化作用 記憶障害、鎮痛、脳内報酬系 幻覚 鎮痛 Δ -THC, anandamide, ように依存性を取り除くなど課 2- 9 Ligand Δ -THC, anandamide 9 arachidonoylgylcerol 題は多い。CB CB 共に7回膜貫通、G 蛋白共役型の受容体である 1, 2 i/o 3) Matsuda LA , et al. Mol Nature. 1990; 346: 561-564
  7. 7. TRPV1 受容体 TRPV1は知覚神経上に存在する侵害受容器で、トウガラシの辛味成分 Capsaicin のレセプターとして発見された6回膜貫通型非選択的陽イオンチャネルである。 TRPV1 は Capsaicin だけでなく熱やプロトンでも活性化される。また、血管・消化管に分布する知覚神経終末にも存在し、血管拡張・腸管蠕動運動などの作用を制御している。
  8. 8. Tachykinins 血管拡張 Capsaicin CGRP 腸管蠕動運動 Ca2+ Substance P 制御 Na+ H+ 43 ℃ out ActivationNGF, BK, ATPEP, Tryptase +5-HT in TrkA/p75 B2, P2Y/P2X COOH + EP, PAR2 PIP2 DAG P GPCR H2N Ca2+ Gq PLCβ IP3 PKCε + Na+ Depolazation 知覚神経終末
  9. 9. Capsaicin 無髄知覚神経 腸管 縦走筋 Capsaicin 筋層間神経叢 輪走筋 筋層間神経叢 H+ 43 ℃ 粘膜 コリン作動性神炎症メディエーター 経 Substance P Na+ Ca2+ ATP TRPV1 NK3 NK1 CGRP ACh P2 p (Acetyl Choline) Na+ Gq Substance P M3 Ca2+ Ca2+↑↑ M3 内因性メディエーター Tachykinins NK1 Ca2+ 筋収縮 無髄知覚神経 縦走筋
  10. 10. Anandamide (AEA : arachidonylethanolamide) arachidonic acid ethanolamineアラキドン酸とエタノールアミンが酸アミド結合した物質で、神経伝達物質、脂質メディエーターの一種。ブタの脳から抽出され構造式が同定された 4) 。名前の由来はサンスクリット語 Ananda (阿難陀 : 釈迦の十大弟子の一人で、法悦や歓喜の意) とアミド amideを合わせた造語。ニューロン中に存在し、脱分極時に遊放出され、CB1, CB2 両方に作用する。薬理学的にはΔ9-THCと同じ作用。また内因性の疼痛に関係するものとしては脳内モルヒネであるdynorphin (κ-opioid) などと似ている (ヒトが産生できる強力な脳内麻薬の一つ)。 4) Devane WA, et al. Science. 1992; 258: 1946-1949
  11. 11. Cannabinoid と TRP相反する作用と同じ場所に局在する理由とはEx) TRPV1とCB1 CB1刺激 TRPV1刺激CGRP, Substance P CGRP, Substance Pの放出の抑制、 の放出による痛み、血管拡張の抑制 血管拡張など血管、また中枢神経系では両者の受容体の作用が拮抗する形で働き、且つ同じ細胞に共役発現してることも分かっている 5)。 5) Cristino L, et al. Neuroscoence. 2006; 139: 1405-1415
  12. 12. Ex.2) TRPV1とCB1 に対するligandの影響TRPV1とCB1 両方のagonist : anandamide (AEA)CB1様作用 anandamide TRPV1様作用 EC50 (M) : CB1 < TRPV1 痛みの軽減 痛みの増強 血管拡張抑制 血管拡張 不安の抑制 不安の助長 low Dose high Moreira FA, et al., Neuroscience. 2011 article in press (doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.08.046) の図を一部改変
  13. 13. Ex.3) Δ9-THCとTRPCB1 のagonistとして発見されたΔ9-THCだが、近年の研究でTRPサブタイプ (TRPV2 6), TRPA1 7), TRPM8 7)) に対する親和性も報告されている。 TRPV2 TRPA1 TRPM8 DRG 感覚神経のみにTRPV1と DRG 発現部位 Aδ侵害受容ニューロン 共役発現 ガッセル神経節 脳、脊髄、脾臓、肺 分布 全身の感覚神経 感覚神経 消化管、輸精管、膀胱 Ligand > 52℃ < 17℃ 8 – 28℃ Activation 2-APB AITC, cinnamaldehyde menthol, caffein TRPV1と遺伝子の相同性 TRPV1に次ぐ、疼痛抑制 受容体刺激により、冷感 備考 が高い (78%共通) のターゲットとして注目 をもたらすさらに2010年、2011年になりCannabis Sativa の含有成分の多くに、様々なTRPのサブタイプへの活性が報告された 8, 9, 10) 。 6) Qin N, et al. J Neurosci. 2008; 28: 6231-6238 7) De Petrocellis L, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008; 325: 1007-1015 8) De Petrocellis L, et al. Acta Physiol. 2011; article published online 9) De Petrocellis L, et al. Br J Pharmacol . 2011; 163: 1479-1494 10) Pollastro F, et al. J Nat Prod. 2011; 74: 2019-2022
  14. 14. 8) De Petrocellis L, et al. Acta Physiol. 2011; article published online9) De Petrocellis L, et al. Br J Pharmacol . 2011; 163: 1479-149410) Pollastro F, et al. J Nat Prod. 2011; 74: 2019-2022でTRP活性 (in vitro, cell experiment) が報告されたCannabis sativa のphytocannabinoid 誘導体一覧。 cannabichromene (CBC) cannabidiol (CBD) cannabigerol (CBG) cannabinol (CBN) cannabidiolic acid cannabigeronic acid (CBGA) cannabigerovarin (CBGV) cannabidivarin (CBDA) (CBDV) Δ9-tetrahydrocannabinol Δ9-tetrahydrocannabinolic acid Δ9-tetrahydrocannabivarin Δ9-tetrahydrocannabivaric acid (Δ9-THC) (THCA) (THCV) (THCVA) sesquicannabigerol (sesqui-CBG)
  15. 15. Conclusion of TRP & CB activity via phytocannabinoid antagonist binding agonist efficacy efficacy affinity (Ki) 11) TRPV1 TRPV2 TRPV3 TRPV4 TRPA1 TRPM8 CB1 CB2 CBC ○ ○ ○ ○ CBD ○ ○ ○ ○ ○ ○ △ △ CBG ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ CBN ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ CBDA ○ ○ ○ ○ CBGA ○ ○ ○ ○ ○ CBGV ○ ○ ○ ○ ○ ○ CBDV ○ ○ ○ ○ ○ ○ Δ9-THC ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ THCA ○ ○ ○ ○ THCV ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ THCVA ○ ○ ○ sesqui-CBG ○ ○ ○ ○ : positive controlに対して活性 (50~80%) があったもの : 結合能力が最も高かったもの 11) Pertwee RG, Br J Pharmacol. 2008; 153: 199-215
  16. 16. TRPV1 activity cannabichromene (CBC) cannabidiol (CBD) cannabigerol (CBG) cannabinol (CBN) cannabidiolic acid cannabigeronic acid (CBGA) cannabigerovarin (CBGV) cannabidivarin (CBDA) (CBDV) Δ9-tetrahydrocannabinol Δ9-tetrahydrocannabinolic acid Δ9-tetrahydrocannabivarin Δ9-tetrahydrocannabivaric acid (Δ9-THC) (THCA) (THCV) (THCVA) sesquicannabigerol (sesqui-CBG) Potency shown as EC50 (μM) CBD > CBG > THCV > CBGV > CBDV > sesqui-CBG > CBGA> THCVA
  17. 17. TRPV2 activity cannabichromene (CBC) cannabidiol (CBD) cannabigerol (CBG) cannabinol (CBN) cannabidiolic acid cannabigeronic acid (CBGA) cannabigerovarin (CBGV) cannabidivarin (CBDA) (CBDV) Δ9-tetrahydrocannabinol Δ9-tetrahydrocannabinolic acid Δ9-tetrahydrocannabivarin Δ9-tetrahydrocannabivaric acid (Δ9-THC) (THCA) (THCV) (THCVA) sesquicannabigerol (sesqui-CBG) Potency shown as EC50 (μM) THC > CBD > CBGV > CBG > CHTV > CBDV > sesqui-CBG > CBN
  18. 18. TRPA1 activity cannabichromene (CBC) cannabidiol (CBD) cannabigerol (CBG) cannabinol (CBN) cannabidiolic acid cannabigeronic acid (CBGA) cannabigerovarin (CBGV) cannabidivarin (CBDA) (CBDV) Δ9-tetrahydrocannabinol Δ9-tetrahydrocannabinolic acid Δ9-tetrahydrocannabivarin Δ9-tetrahydrocannabivaric acid (Δ9-THC) (THCA) (THCV) (THCVA) sesquicannabigerol Potency shown as EC50 (μM) (sesqui-CBG) CBC > CBD > CBN > CBDV > CBG > THCV > sesqui-CBG > THCA > CBDA > CBGA > THCVA
  19. 19. TRPM8 inhibit cannabichromene (CBC) cannabidiol (CBD) cannabigerol (CBG) cannabinol (CBN) cannabidiolic acid cannabigeronic acid (CBGA) cannabigerovarin (CBGV) cannabidivarin (CBDA) (CBDV) Δ9-tetrahydrocannabinol Δ9-tetrahydrocannabinolic acid Δ9-tetrahydrocannabivarin Δ9-tetrahydrocannabivaric acid (Δ9-THC) (THCA) (THCV) (THCVA) sesquicannabigerol Potency shown as IC50 (μM) (sesqui-CBG) CBD > CBG > THCA > CBN > THCV > sesqui-CBG > CBDV > CBGA > THCVA > CBGV > CBDA
  20. 20. TRPV3 activity cannabichromene (CBC) cannabidiol (CBD) cannabigerol (CBG) cannabinol (CBN) cannabidiolic acid cannabigeronic acid (CBGA) cannabigerovarin (CBGV) cannabidivarin (CBDA) (CBDV) Δ9-tetrahydrocannabinol Δ9-tetrahydrocannabinolic acid Δ9-tetrahydrocannabivarin Δ9-tetrahydrocannabivaric acid (Δ9-THC) (THCA) (THCV) (THCVA) sesquicannabigerol Potency shown as EC50 (μM) (sesqui-CBG) CBG > CBDV > CBC > TBGV > CBD = CBN > THC > CBGA > THCVA > CBDA = THCA
  21. 21. TRPV4 activity cannabichromene (CBC) cannabidiol (CBD) cannabigerol (CBG) cannabinol (CBN) cannabidiolic acid cannabigeronic acid (CBGA) cannabigerovarin (CBGV) cannabidivarin (CBDA) (CBDV) Δ9-tetrahydrocannabinol Δ9-tetrahydrocannabinolic acid Δ9-tetrahydrocannabivarin Δ9-tetrahydrocannabivaric acid (Δ9-THC) (THCA) (THCV) (THCVA) sesquicannabigerol Potency shown as EC50 (μM) (sesqui-CBG) CBG > CBDV > CBC > TBGV > CBD = CBN > THC > CBGA > THCVA > CBDA = THCA
  22. 22. TRPV3, 4 TRPV3 TRPV4 DRG、ガッセル神経節、角化細胞、発現部位 感覚神経、角化細胞 視床下部 分布 感覚神経、脳 表皮角化細胞、視床下部 腎臓、膀胱、血管内皮細胞 角化細胞* 角化細胞 Ligand 32 - 39℃ ~27 - 35℃、浸透圧Activation camphor, thymol, eugenol arachidonic acid, 4α-PDD Campharによる熱感受性の増強 浸透圧と温度を感知する。表皮にお 備考 →角化細胞の温度感知の可能性? ける皮膚バリア機能を増強。*角化細胞 (keratinocyte):角化細胞は表皮の一番下にある基底層に存在。細胞は、尐しずつ形や性質を変えながら有棘層 (ユウキョクソウ)、顆粒層へと押し上げられてていき、約2週間後角質層に到達した細胞は角質細胞となる。角質細胞は、角質層に積み上げられさらに2週間かけて垢となって皮膚の表面からはがれ落ちていく。
  23. 23. Conclusion of TRP & CB activity via phytocannabinoid above: efficacy (% vs positiv) antagonist binding agonist efficacy below: EC50 (μM) IC50 (μM) affinity (Ki) TRPV1 TRPV2 TRPV3 TRPV4 TRPA1 TRPM8 CB1 CB2 <10 <10 20.2±0.4 22.9±1.2 119.4±3.1 CBC 24.2±3.1 ND 1.9±0.2 0.6±0.2 0.09±0.01 40.7±0.6 44.7±0.02 40.5±1.6 50.1±4.8 16.7±1.0 115.9±4.6 CBD 1.0±0.1 1.25±0.23 3.7±1.6 0.8±0.3 0.11±0.05 0.06±0.01 △ △ 33.8±2.3 73.6±1.2 18.5±0.7 23.7±1.8 99.9±1.1 CBG 1.3±0.5 1.72±0.08 1.0±0.2 5.1±1.6 0.7±0.03 0.16±0.01 ○ ○ <10 39.9±2.1 13.1±2.4 15.3±1.5 83.3±4.0 CBN 6.2±3.7 19.0±3.7 5.3±2.7 16.1±4.5 0.18±0.02 0.21±0.05 ○ ○ <10 <10 <10 11.6±0.7 113.0±11.0 CBDA 19.7±3.9 ND ND 7.6±1.0 5.3±1.5 4.78±0.01 72.8±2.0 <10 17.5±1.3 36.5±1.9 182.8±0.2 CBGA 21.0±1.25 ND 12.6±0.2 28.8±0.3 8.4±3.5 1.31±0.09 21.4±0.6 49.9±0.9 16.3±1.0 30.2±0.9 105.0±0.7 CBDV 3.6±0.7 7.3±0.4 1.7±0.5 0.9±0.1 0.42±0.01 0.90±0.01 58.8±0.9 75.4±2.4 23.5±1.7 26.1±1.7 151.4±0.9 CBGV 2.0±0.1 1.41±0.36 2.4±0.8 22.2±3.7 1.6±0.01 1.71±0.04 <10 53.0±1.4 18.2±1.0 7.1±0.5 117±12 Δ9-THC ND 0.65±0.05 9.5±1.9 8.5±1.6 0.23±0.03 0.16±0.01 ○ ○ <10 68.2±1.0 <10 20.8±0.4 41.6±2.1 THCA ND 18.4±0.9 ND 3.4±0.4 2.7±0.9 0.15±0.02 68.0±1.6 73.8±1.0 72.4±2.4 59.8±1.7 243.0±16.5 THCV 1.5±0.2 4.11±0.11 3.8±0.4 6.4±0.7 1.5±0.6 0.87±0.006 ○ ○ 20.0±0.5 <10 24.7±1.2 4.8±1.6 170.2±15.9 THCVA 25.6±1.1 ND 47.8±5.0 4.4±0.9 16.4±2.4 1.33±0.019 38.8±1.9 56.0±0.3 NE NE 164.4±16.9 sesqui-CBG 4.4±1.0 2.7±0.2 NE NE 1.7±0.9 0.95±0.05 ○ ○
  24. 24. 今回一連の研究で見えてきたこと。課題、考察大麻草のphytocannabinoid誘導体において、CB受容体以外にもTRP受容体のサブタイプに様々な活性が確認された。1, Anandamide、大麻にみるCB, TRP両方への活性、CB, TRPの共役して発現している現象→疼痛のドグマの解明 (opioid受容体も含めた疼痛のアプローチ)→各々の受容体の生理活性の更なる解明。2, Phytocannabinoid誘導体それぞれによる活性の特異性の違い→個々の化合物がそれぞれの受容体によりフィットするように誘導化することでの創薬への応用 (合成、酵素制御 etc…)3, CB, TRP両者の活性をうまく制御することで、より高い効果のある鎮痛薬への創造
  25. 25. 1, Anandamide、大麻にみるCB, TRP両方への活性、CB, TRPの共役して発現している現象→疼痛のドグマの解明 (opioid受容体も含めた疼痛のアプローチ)→各々の受容体の生理活性の更なる解明。既存の鎮痛作用とは違うメカニズムとされている、TRPV1が疼痛制御に着目され拮抗薬の創薬研究が始まったのが1997年からだが、依然として、有用なTRPV1 antagonistの医療用医薬品は世界でも例がない。TRPだけに着目しているだけでは、新たな疼痛に関する創薬は達成することが難しい?→2000年以降、TRP, CBを含めた研究により、お互いの相互作用を十分に理解 した創薬の必要性。臨床試験段階へのステップを踏んだときの副作用の原因 特定への前進 (Amgenの合成した多くのantagonistは動物試験でhypothermia, hyperthermia両方の副作用を起こすことがわかっており原因は完全に解明さ れていない 12) )。 12) Gavva NR, et al. Trends Pharmacol Sci. 2008; 29 :550-557
  26. 26. Phylogenetic relations of the mammalian TRPchannels TRPPs (PKD2, PKD2L1, PKD2L2) Cannabis Sativa Phytocannabinoid TRPC1 - 7 derivates TRPM1 - 8 13) TRPA1 TRPV1 TRPV2 CB1 TRPV3 TRPV4 ? CB2 TRPV5 CNS TRPV6 Peripheral nervous TRPML1, 2, 3 13) Vriens J, et al. Mol Pharmacol. 2009; 75 : 1262-1279
  27. 27. 2, Phytocannabinoid誘導体それぞれによる活性の特異性の違い→個々の化合物がそれぞれの受容体によりフィットするように誘導化することでの創薬への応用 (合成、酵素制御 etc…) hexanoyl -CoA E + a CoAS + CBGA b : CoAS butanoyl -CoA farnesyl PP a b CBC sesqui-CBGA CBDA CBG CBGV sesqui-CBG THCA CBNA CBDVA THCVA CBD Δ9-THC CBN CBDV THCV
  28. 28. 2, phytocannabinoid誘導体それぞれによる活性の特異性の違い→個々の化合物がそれぞれの受容体によりフィットするように 近年までΔ -THC中心の研究が種誘導化することでの創薬への応用 (合成、酵素制御 etc…) 9 hexanoyl -CoA a だったが、今後は誘導体の様々 + E CoA b な作用より医療大麻としての適 + CBGA : CoA a 用の拡大が考えられる。 butanoyl -CoA farnesyl PP b CBC sesqui-CBGA CBDA CBG CBGV sesqui-CBG 私個人としては、日本でも適用 (法 THCA CBNA 律、法規の範囲で)、研究をしっか CBD CBDVA THCVA りしていく必要があるのでは? Δ9-THC CBN CBDV THCV
  29. 29. 3, CB, TRP両者の活性をうまく制御することで、より高い効果のある鎮痛薬への創造CB1様作用 TRPV1様作用 最近では末梢に発現し、TRPV1 anandamide と同じ疼痛緩和作用で抹消に存痛みの軽減 痛みの増強血管拡張抑制 血管拡張 在するCB2も着目され、不安の抑制 不安の助長 β-caryophylleneが選択的にCB2に 作用する14)など、今後の痛みと 受容体への興味は尽きない。low Dose high CB2 骨格に相関性? Nature. 1990; 346: 561-564 末梢神経 鎮痛 Δ9-THC, anandamide Δ9-THC β-caryophyllene2-arachidonoylgylcerol 14) Gertsch J, et al. PNAS. 2008; 105: 9099-9104
  1. A particular slide catching your eye?

    Clipping is a handy way to collect important slides you want to go back to later.

×