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    • OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO DE LA SEPSISRecientemente se han publicado importantes documentos en torno a la SEPSIS, quepermiten una mejor aproximación a la comprensión y tratamiento de los procesos sépticos.Los más destacables son:- 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference.Levy, Mitchell M. Crit Care Med 31(4)1250-1256. Abril 2003.-Surviving Sepsis Campaign Guidelines for Management of Severe Sepsis and SepticShock Surviving Dellinger. Crit Care Med 2004; 32: 858-873. Marzo 2004. Promovida por la Sociedad Europea de CuidadosIntensivos (ESICM: European Society of Intensive Care Medicine), el Foro Internacional sobre Sepsis (ISF:International Sepsis Forum) y la Sociedad Estadounidense de Cuidados Intensivos (SCCM: Society ofCritical Care Medicine), la campaña "Sobrevivir a la sepsis" pretende conseguir una mejora en el diagnóstico,tratamiento y supervivencia de los enfermos con sepsis.- Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004update. Hollenberg. Crit Care Med, Volume 32(9).September 2004.1928-1948. Auspiciado por la SCCM.La mortalidad de l Shock séptico está en torno al 45%..Hay 5 actuaciones que han mostrado un considerable impacto en el tratamiento de lasepsis1: 1.- La EGDT (Early Goal Directed Therapy) (Mortalidad 30,5% vs 46,5%) 2.- La Ventilación mecánica con volúmenes más bajos de los tradicionales (6 vs 12 mL/Kg con P plateau de <30 cm H2O). (M =31 % vs 39,8% en SDRA) 3.- La Proteína-C-activada. (M = 24,7% vs 30,8%) 4.- Control estricto de glucemia. (M = 4,6 vs 8% UCI; 10 vs 20%>5d UCI) 5.- Tratamiento con bajas dosis de esteroides. (M = 53% vs 63%)1 Reducing mortality in sepsis: new directions Vincent, Abraham, Annane, Bernard, Rivers, Van denBerghe Critical Care 2002, 6(Suppl 3):S1-S18 (5 December 2002).Evidence Based Management of critically ill patients. Gropper. Anesth Analg 99:566-572.2004.
    • DEFINICIÓN DE SEPSIS En 1992 la ACCP/SCCM Consensus Conference Bone Chest 1992:101:1644), definió: * SIRS: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica: Se produce en respuesta a diversas situaciones cínicas no siempre originadas por infección. Se caracteriza por dos o más de: - Hipertermia >38, o Hipotermia <36ºC - Taquicardia > 90 p.m. - Taquipnea> 20 p.m, o PaCO2 < 32mm Hg - Leucocitosis >12.000, o < 4.000/mm3, o >10% de formas inmaduras (Cayados) * SEPSIS Es el SIRS asociado a infección, o dicho de otra forma: es la respuesta sistémica a una infección grave). * SEPSIS/SIRS SEVERA Es la Sepsis asociada con disfunción orgánica, hipoperfusión, o hipotensión arterial (TAS <90 mmHg, o reducción del 40% de la TAS basal). Puede manifestarse con oliguria, elevación del ácido láctico, o alteración mental. * SHOCK SEPTICO Es la SEPSIS/SIRS SEVERA con hipotensión persistente tras resucitación con fluidoterapia adecuada. Los pacientes tratados con Inotrópicos o Vasopresores, pueden no estar hipotensos aunque continúen en Shock Séptico y tengan manifestaciones de hipoperfusión. * FMO Presencia de alteraciones orgánicas tales que la homeostasis no puede ser mantenida sin intervención (tipo Ventilación mecánica, diálisis, etc.)
    • Aunque estas definiciones han tenido gran aceptación y han sido comúnmente utilizadas encomunicaciones y ensayos clínicos, es también cierto que no dan una definición precisa dela sepsis y que prescinden de parámetros que resultan frecuentemente alterados.Recientemente se celebró la Segunda Conferencia de Consenso (2001 International SepsisDefinition Conference) (Levy. CCM 2003:31:1250), que amplía algunos aspectos: 2001 International Sepsis Definition Conference * SIRS: aunque el concepto sigue siendo válido se apunta la posibilidad de introducir otros parámetros clínicos o marcadores que perfilen mejor la intensidad de la respuesta inflamatoria (Prot C Reactiva, Pro-calcitonina, IL-6, etc.) * SEPSIS = SIRS + INFECCION Infección: es el proceso patológico causado por la invasión de un tejido, fluido o cavidad corporal, habitualmente estériles (no siempre) por microorganismos patógenos. Sería una definición similar a la de 1992. SIRS en respuesta a la infección: se incluyen una serie de parámetros que con diferente intensidad pueden estar alterados en diferentes momentos de un proceso infeccioso y que valorados en conjunto pueden llevar al médico a diagnosticar que un paciente está SEPTICO. Ninguno es en sí específico de la sepsis y es en último término el médico quién establece el diagnóstico no tanto por un número dado de parámetros sino por la presencia de “algunos”.
    • La SEPSIS se definiría como una Infección documentada o sospechada y ”algunos” de: Criterios diagnósticos para la SEPSIS a) Variables generales: - Fiebre: Tª central >38,3ºC - Hipotermia: Tª central <36ºC - FC>90 X´, o >2 SD el valor normal para la edad. - Taquipnea - Alteración mental - Edema significativo o balance hídrico positivo >20 mL/Kg/en 24 horas. - Hiperglucemia (>120mg/dL) en ausencia de diabetes b) Variables inflamatorias: - Leucocitosis > 12000 - Leucopenia < 4000 - >10% de formas inmaduras con nº de leucocitos normal. - Proteína C Reactiva > 2 SD sobre los valores normales - Procalcitonina plasmática > 2 SD sobre los valores normales c) Alteraciones hemodinámicas: - Hipotensión: TAS <90 mmHg, TAM < 70, disminución de la TAS superior a 40 mmHg, o TAS < 2 SD sobre la normal para la edad considerada - Sat v O2 >70% - Índice cardiaco > 3,5 L/min/m2 d) Disfunción orgánica: - Hipoxemia PaO2/FiO2 < 300 - Oliguria: diuresis <0,5 mL/Kg/h durante al menos dos horas. - Aumento de Crp >0,5 mg/dL - Alteración de la coagulación: INR> 1,5 ó APTT > 60 s. - Íleo - Trombopenia < 100.000 - Hiperbilirrubinemia: >4 mg/dL d) Alteraciones de la Perfusión tisular: - Hiperlactacidemia (>1mmol/L) - Disminución del relleno capilar
    • También se apunta la conveniencia de establecer un método de estadiaje similar al que sehace en Oncología (T M N), en el que se valoren con el acrónimo de P I R O, factores talescomo: P = Predisposición , I = Infección , R = Respuesta, O = Órganos disfuncionantes ,pero se deja a futura elaboración.Estadiaje PIRO de la Sepsis P = Predisposición : Condiciones premórbidas que influirían en el desarrollo de lainfección, sepsis, morbilidad, supervivencia, etc. (edad, sexo, estado hormonal,polimorfismo genético para el TNF, IL-10, IL-6, IL-1…) I = Infección : Lesión u organismo (tipo de germen, adquisición comunitaria onosocomial, extensión, localización de la infección, etc.R = Respuesta : Manifestaciones clínicas de la respuesta SIRS ( ej.: procalcitonina, IL-6,HLA-Dr, TNF, prot-C-Reactiva, etc.)O = Órganos disfuncionantes: Tipo y número de órganos disfuncionantes, viabilidad reversible o irreversible, etc.Severidad de la disfunción (SOFA, LODS, MODS…) Existen múltiples índices de valoración de la disfunción orgánica. Es bastanteutilizado el SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) 0 1 2 3 4 Resp: PaO2/FiO2 >400 ≤400 ≤300 ≤200 ≤100 Hem: Plaquetas >150 ≤150 ≤100 ≤50 ≤20 Hepát BR mg/dL ≤1,2 1,2-1,9 2,0-5,9 6,0-11,9 >12 Cardiov: HipoTA No TAM<70 DP/DB≤5 DP>5/NA≤0,1 DP>15/NA>0,1 GCS 15 13-14 10-12 6-9 <6 Renal Crp <1,25 1,2-1,9 2,0-3,4 3,5-4/Diuresis<500 >5 ó <200  Con un SOFA inicial de 2-11 que disminuye en las siguientes 48 horas la mortalidad estaría por debajo del 10%.  Con un SOFA de 2-7 que aumenta o no cambia en las siguientes 48h la mortalidad estaría entre el 30-40%.  Con un SOFA de 8-11 que no cambia en 48h la mortalidad estaría entorno al 60%.  Con un SOFA >11 la mortalidad se acerca al 90-100%
    • TRATAMIENTO1.- RECOMENDACIONES PARA EL SOPORTE HEMODINAMICO22 Hollenberg.Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. CritCare Med, Volume 32(9). 1928-1948. September 2004.Dellinger. Cardiovascular management of septic shock. Crit care med 31(3):946. 2003 Dellinge2rBalk Optimun treatment of severe sepsis and shock. Evidence.. Dis Month 50:163-213.2004
    • a) Principios básicos 1. La resucitación de los pacientes sépticos se iniciará lo antes posible. 2. El Shock Séptico debe tratarse en una U de Cuidados Intensivos con monitorización ECG continua y monitorización de la oxigenación arterial. 3. Debe canularse una arteria para monitorizar la TA de los pacientes en shock séptico. 4. La Resucitación estará orientada a lograr objetivos adecuados de TA, FC, diuresis horaria, perfusión cutánea, estado mental, e índices de perfusión tisular como la concentración de lactato en sangre3 y la Sat venosa mixta de oxígeno4, o regional como la tonometría gástrica. 5. Para evaluar las presiones de llenado cardíaco puede precisarse la cateterización venosa central o de arteria pulmonar5. La Ecocardiografía también puede ayudar a evaluar los volúmenes ventriculares y la función cardiaca. b) Fluidoterapia 1.- La fluidoterapia es el primer paso en el soporte hemodinámico. En las primeras 6 horas el objetivo sería conseguir: ► PVC = 8-12 mmHg (En V Mecánica 12-15) ► TAM ≥ 65 mmHg ► Diuresis>0,5mL/Kg ►Sat v central O2 (Vena Cava Superior), o mixta (Swan distal) O2 ≥ 70% (B) 2.- Cristaloides6 y coloides7 son igualmente efectivos. (B)33 El lactato puede o suele estar elevado por encima de 2 MEq/L en los pacientes sépticos. Los supervivientesmuestran tendencia a que baje, mientras que en los que fallecen suele persistir elevado: Nguyen. Early lactateclearance is associated with improved outcome in severe sepsis and septic shock. Critical Care Medicine.32(8):1637-1642, August 2004.44 La SvO2 normal en críticos suele ser de 70-75%. Una SvO2 persistentemente baja indica una extracción deO2 incrementada, sugestiva de mala evolución. Puede medirse en muestras de sangre del corazón derecho (APo AD) o de forma continua con catéter fiberóptico.55 El uso del Swan Ganz continúa siendo cuestionado. En un reciente estudio randomizado, en 1994 pacientesquirúrgicos de alto riesgo, la mortalidad fue de 7,7% en los que no tuvieron SG y del 7,8% en los quetuvieron: Sandham. N Eng J Med 348(1)5-14. 2003. En 681 pacientes en shock o SDRA tampoco mostróbeneficio: Richard . Early use of the pulmonary artery catheter and outcomes in patients with shock and acuterespiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:2713–2720
    • 3.- Considerar monitorización hemodinámica invasiva orientada a conseguir las presiones de llenado que proporcionen un mejor gasto cardiaco y volumen/latido si el paciente no responde a la fluidoterapia rápidamente. La mayoría de los pacientes lo consiguen con una PCP de 12-15 mmHg (ver Nota 3). Si la TA varía con la respiración, puede ser indicio de que el paciente probablemente responda positivamente a cantidades adicionales de fluidoterapia. (D) 4.- La concentración de Hgb debe mantenerse entre 8-10 gr/dL, aunque los pacientes con bajo gasto, baja Sat venosa mixta de O2, acidosis láctica, alteraciones de la perfusión gástrica o enfermedad pulmonar o cardiaca significativa, pueden beneficiarse de una transfusión para lograr una concentración de Hgb algo más elevada. (C) 5.- EGDT (Early Goal Directed Therapy)8 (E ) transfundir para Htº>30 y administrar DB hasta 20μg/Kg/min, si tras alcanzar una PVC de 8-12 + vasopresores la Sat vO2 no llega a 70%9. (B)66 Los cristaloides más utilizados son el Salino 0,9% y el Ringer Lactato. Experiencia limitada con Salinohipertónico de 400-2400 mEq/L: 1 gr de ClNa tiene 17 mEq de Na. Holcroft JW: Hypertonic saline forresuscitation of the patient in shock. Adv Surg 2001; 35:29777 Coloides: Albúmina al 5%, 25%, etc. Mejor 5%. Albúmina vs Salino en 7.000 pacientes no mostródiferencias en la mortalidad. Finfer S: A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in theintensive care unit. N Eng J Med 2004; 350:2247–2256.Hidroxietilalmidón: Voluven 6%, efecto durante 4-6 h. Puede afectar a la coagulación (F VIII) y está descritaposible reacción anafiláctica.8 Pueden necesitarse unos 6-10L de cristaloides o 2-4L de coloides en las primeras 24 h.98 EGDT: En 263 pacientes la administración de 500 mL de cristaloide /30 minutos hasta PVC 8-12… Sitras ello la TAM es <65 ( vasopresores…. Luego, si la Sat vO2 es <70% transfundir hasta Hto >30%... Si laSatvO2 sigue siendo <70% dar Dobuta a 2,5 μgr/Kg/min subiendo 2,5 cada 30 min hasta que la Sat sea >70%hasta un máximo de 20 μgr/Kg/min ,….bajó la mortalidad del 46 al 30%, mejorando también el lactato, elAPACHE etc. Rivers E, Nguyen B: Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septicshock. N Eng J Med 2001; 345:1368–1377.
    • c) Vasopresores 1.- Se inician tras la fluidoterapia, y si la situación es grave, puede hacerse de forma concomitante. (E) 2.- La Dopamina y la Noradrenalina son efectivas para aumentar la TA y ambas pueden utilizarse de primera elección. (D) La DP sube más el GC que la NA, lo que puede resultar beneficioso en pacientes con función cardiaca comprometida, pero produce más taquicardia y arritmias. La NA puede ser más efectiva como vasopresor. (la experiencia clínica es bastante favorable a su uso y mejor precozmente). (C) 3.- La Adrenalina puede considerarse en casos de hipotensión refractaria, aunque suele tener efectos adversos (aumenta el lactato) y puede disminuir la perfusión mesentérica. (D) 4.- La Vasopresina10 puede estar indicada en pacientes con shock refractario a altas dosis de otros vasopresores (0,01-0,04 U/min). (E). No debería utilizarse en pacientes con índice cardiaco < 2-2,5L/min/m . No hay datos concluyentes sobre su aportación en términos de 2 supervivencia. 5.- No se recomienda DP a bajas dosis para mantener la Función renal.11 (B) 6.- Los pacientes con hipotensión refractaria a las catecolaminas vasopresoras pueden beneficiarse de dosis de reemplazamiento de esteroides (Hidrocortisona 100 mg/8h o 200- 300mg/d en PC) .(ver más abajo) (C)1010 Obritsch (2004). Effects of Continuous Vasopressin Infusion in Patients with Septic Shock. AnnPharmacother 38: 1117-1122 . En 102 pacientes aumentó un 15% la TA, disminuyó un 9% la FC, y permitióreducir un 25% la Dopa. Dosis 0,11±0,17 u/min. La recomiendan si la respuesta a otros vasopresores no essatisfactoria.Landry DW: Vasopressin deficiency contributes to the vasodilation of septic shock. Circulation 1997;95:1122: La Vasopresina endógena tendría un efecto de restaurar la TA en diversos tipos de shock pero en elshock séptico parece que esta respuesta estaría disminuida y que sus niveles serían bajos 0,04 U/min (0,01-0,08) aumentarían la TA y la diuresis pudiéndose disminuir la administración de catecolaminas.PatelBM, : Beneficial effects of short-term vasopressin infusion during severe septic shock. Anesthesiology2002; 96:576. Terlipresina :1 mg en bolo O’Brien A, M: Terlipressin for norepinephrine-resistant septicshock. Lancet 2002; 359:1209. Prometedor.1111 En 328 pacientes de 23 UCI no mostró beneficio alguno. Bellomo R: Low-dose dopamine in patients withearly renal dysfunction: A placebo-controlled randomised trial.. Lancet 2000; 356:2139).
    • d) Inotrópicos 1.- La Dobutamina es el medicamento de elección en pacientes con bajo gasto y/o bajas Sat vO2 y una TA adecuada tras la Fluidoterapia. Puede dar Hipotensión y/o taquicardia, especialmente en los pacientes con presiones de llenado bajas. (C) 2.- En pacientes con evidencia de hipoperfusión la DB puede aumentar el GC y mejorar la perfusión de órganos. Pero la estrategia de subir el GC de forma rutinaria hasta un nivel determinado (IC>4,5) no mejora el resultado. (B) 3.- Un vasopresor + un inotrópico12 (p.ej. Noradrenalina + DB) pueden utilizarse de forma independiente para mantener la TA por un lado y aumentar el GC por otro. (C) VASOPR/INOTR Presentación Dilución 1 mL Inicio Mantenimiento para 70Kg Dopamina 200 mg/10mL 1g /250 , 4mg 2,5-5µg /Kg/min 2 –20-50 µg /Kg/min 2-45 mL/h Noradrenalina Norepi 10mg/10mL 50mg/250, 200µg 0,5 µg /Kg/min 0,2-1-3,3µg/Kg/min 4-20-60mL/h Adrenalina 1 mg/1mL 10mg /250, 40µg 1-5 mg (*PCR) 0,05-1 µg /Kg/min 5-90 mL/h Dobutamina 250 mg/20mL 1 gr/250, 4mg 2,5-5 µg /Kg/min 2 –20-30 µg /Kg/min 2-30 mL/h1212 Martin C,: Effects of norepinephrine plus dobutamine or norepinephrine alone on left ventricularperformance of septic shock patients. Crit Care Med 1999; 27:1708. La combinación NA/DB es atractiva.
    • 2.- ANTIBIOTERAPIA 1.- Los cultivos (hemocultivos, orina, P lumbar, esputo, etc) deben obtenerse antes de iniciar la antibioterapia. Al menos deben obtenerse dos Hemocultivos: uno percutáneo y otro a través del catéter salvo que se haya insertado hace < 48h) (D) 2.- Los procedimientos diagnósticos (RX,ECO, TAC,etc se llevaran a cabo lo antes posible valorando el riesgo que pueda suponer el traslado del paciente o la utilización de procedimientos invasivos) .(E) 3.- Debe iniciarse la administración de antibióticos en la primera hora posterior al diagnóstico de Sepsis, tras la obtención de muestras para cultivo. (E) 4.- El tratamiento empírico inicial13 se hará con uno o más antibióticos que presumiblemente sean activos frente al organismo que se sospeche y que penetren adecuadamente en el tejido afectado, teniendo en cuenta la flora y la susceptibilidad de los gérmenes de la comunidad o el hospital (D), así como los pertinentes ajustes de dosis. Con carácter general la guía Sanford del 2004, u otras similares, recomiendan la antibioterapia empírica más apropiada según la fuente sospechada o confirmada de sepsis. 5.- Reconsiderar el ttº antibiótico a las 48-72h en base a los cultivos o nuevos datos clínicos obtenidos. (E) La terapia combinada una vez identificado el germen no parece aumentar la efectividad, aunque: a) algunos expertos prefieren terapia combinada en infección por Pseudomona. (E). y b) la mayoría de los autores usan terapia combinada en pacientes neutropénicos. (E)13 Garnacho-Montero: Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted tothe intensive care unit with sepsis . Critical Care Medicine. 31(12):2742-2751, December 2003. La eleccióndel antibiótico apropiado redujo la mortalidad en un 19,8% en los pacientes sépticos y en un 43,4% en los deshock séptico. (406 pacientes, shock séptico 185, diagnóstico microbiológico en 67%, se pudo comprobar loadecuado del ttº antibiótico en 270 pacientes). Los que tuvieron una antibioterapia empírica inadecuadatuvieron una mortallidad > 80%.
    • 3.- CONTROL DEL FOCO INFECCIOSO14 1-. Drenaje precoz de las colecciones infectadas (absceso, empiema, artritis séptica, pielonefritis, colangitis, etc.). Desbridamiento (fascitis necrotizante, necrosis pancreática infectada, infarto intestinal, mediastinitis, etc.). La retirada de dispositivos cómo catéteres, sonda urinaria, tubo endotraqueal colonizado, DIU, prótesis, válvulas etc. infectadas, se hará según criterios clínicos de oportunidad. El control definitivo puede requerir resecciones (colecistectomía en colecistitis gangrenosa, amputación de miembros en mionecrosis por clostridium, resección intestinal en diverticulitis, etc. (E) 2.- Para conseguir los objetivos del punto anterior se valorará el potencial riesgo/beneficio, y se intentarán los métodos potencialmente menos lesivos (p.ej. drenaje percutáneo versus drenaje quirúrgico). (E) 3.- Estas actuaciones se efectuarán lo antes posible, tras la resucitación inicial. (E) 4.- Las vías intravasculares potencialmente infectadas se retirarán también lo antes posible tras asegurar otro acceso vascular apropiado. (E)14 Tsiouto AG. Management of septic shock: current concepts, with a particular emphasis on the role of sourcecontrol, and future perspectives. Eur J Anast 21:337-360. 2004.
    • 4.- ESTEROIDES 1.- Hidrocortisona 200-300 mg/d iv en 3 o 4 dosis, o en PC, está indicada en pacientes en shock séptico que precisan vasopresores tras adecuada reposición hídrica. (C) a) Algunos utilizan test de estimulación con 250 μgr de ACTH para identificar a los que responden con aumento >9 μgr/dL en el cortisol plasmático a los 30-60 min de la administración de ACTH, que no serían susceptibles de tratamiento con Hidrocortisona15. No debe esperarse al resultado para tratar16. (E) b) La duración del ttº no está clara. Se puede disminuir cuando se resuelva el shock y retirar a los 6 días. c) Algunos añaden Fludrocortisone (50 μgr/d oral). (E) 2.- No debe utilizarse más de 300 mg/d.17 (A) 3.- Si no hay shock no deben utilizarse corticoides en el ttº de la Sepsis. (E)5.- PROTEÍNA-C ACTIVADA (DROTRECOGINA)1515 Anane D. JAMA 2002;288:862-871 . 300 pacientes de 19 UCI francesas tratados con Hidrocortisona(50mgx4/d) + Fludrocortisone 50 mg/d oral durante 7 días. En los que tuvieron un test negativo al ACTH lamortalidad fue del 63% con placebo y del 53% con esteroides. En los que respondieron al ACTH no hubodiferencia.1616 Cooper, MS .Current Concepts: Corticosteroid Insufficiency in Acutely Ill Patients. N Enj J Med2003;348:727-734.1717 Recientemente un metaanálisis confirmaba la conveniencia de administrar esteroides a dosis bajas.Minneci, . (2004). Meta-Analysis: The Effect of Steroids on Survival and Shock during Sepsis Depends onthe Dose. Ann Intern Med 141: 47-56.Un editorial en la misma revista afirmaba que no está tan claro, que de momento debería darse a los quetienen una cierta insuficiencia suprarrenal y que hay un estudio en curso llamado CORTICUS en el que setesta la hipótesis de que 50mgx4x5días reduzca la mortalidad a los 28 d en un 10% en pacientes cuyo cortisolno aumente más de 248 mmol/L en respuesta a ACTH. J. M. Luce. Physicians Should Administer Low-DoseCorticosteroids Selectively to Septic Patients until an Ongoing Trial Is Completed. Ann Intern Med,July 6, 2004; 141(1): 70 - 72.Otro metaanálisis concluía que se debe tratar y discontinuar si no se prueba que hay insuficiencia suprarrenalrelativa. Burry (2004). Role of Corticosteroids in Septic Shock. Ann Pharmacother 38: 464-472
    • 1.- Se recomienda la administración de Proteína C activada recombinante en los pacientes sépticos con APACHE ≥25, FMO, shock séptico o SDRA inducido por la sepsis siempre que no haya contraindicaciones. (B)Prowess (Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) :N Eng J Med 344(10):699-709. 2001. Efficacy and Safetyof Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis. Bernard,Vincent…. : 1690 pacientes de 164 hospitales de11 países (840 placebo/850 PCA 24μg/Kg/h durante 96h). Mortalidad 30,8% placebo/24,7 tratados. Sangradoimportante 3,5% PCA/2% placebo.Actúa a diversos niveles en la SIRS: Ejerce su efecto antitrombótico inactivando el factor Va y VIIIa, limitando así lageneración de Trombina, con lo que la respuesta inflamatoria, antifibrinolítica y procoagulante inducida por la trombina seve reducida. También inhibe la producción de citokinas inflamatorias como el TNF-α, InterLeukina-1 e IL-6. Aumenta larespuesta fibrinolítica inhibiendo la PAI-1.Criterios de entrada: infección conocida o sospechada + al menos 3 criterios SIRS (Tª≥38ºC o ≤36ºC; FC>90 salvoque sea por otras causas o fármacos; FResp ≥20 o PaCO2≤32 o Ventilación mecánica por IRA; Leucocitosis≥12000 o≤4000 o >10% de formas inmaduras) + al menos dos fallos orgánicos: Cardiovascular TAS≤90 o TAM≤70 trasresucitación y volumen intravascular adecuado, o necesidad de vasopresores para mantener dichas cifras tras laresucitación con volumen. Renal: diuresis≤0,5cc/Kg/h tras la resucitación. Respiratorio: PaO2/FiO2<250 o <200 si elpulmón es el único órgano disfuncionante. Hematológico: Plaquetas <80.000 o con una disminución del 50% en tres díasprevios. Metabólico pH≤7,3 o déficit de Base ≥5 con niveles de lactato >1,5 veces el valor normal /laboratorio).Criterios de exclusión: Edad <18; Peso>135; Plaquetas <30000, cirugía mayor 12 h antes, cirugía SNC; o ictushemorrágico 3 meses antes; Hemorragia digestiva 6 semanas. Estados hipercoagulables (déficit hereditario o resistencia aProt C, S o ATTIII, anticuerpo anticardiolipina o antifosfolípido, lupus anticoagulante, homocisteinemia; TEP o TVP 3meses. Situaciones terminales o rechazo de tratamientos agresivos o enfermedades como neoplasias con expectativa devida < 28d. VIH con CD4<50. Tx de médula ósea, pulmón, hígado, páncreas o ID. IRcrónica requiriendo diálisis.Hipertensión porto sistémica, ictericia crónica, cirrosis, ascitis. Pancreatitis con infección no demostrada. Medicacionescomo: Heparina terapéutica 8 horas antes, Sintrom 7 d antes con IP bajo, AAS> 650 mg/d o trombolíticos 3 días antes,glicoproteina 7 d antes, ATT a dosis >10000U 12 horas antes, o Prot C 24h antes.Comentario: El fármaco ha sido aprobado por la FDA y la EMEA (la Agencia Europea de Evaluación del Medicamento),sin embargo se ha señalado que la interpretación del Prowes es delicada: Durante el ensayo clínico el protocolo semodificó, excluyéndose a los enfermos con un mayor riesgo de fallecimiento no relacionado con la sepsis, e igualmente semodificó el modo de fabricación de la Proteína C activada. Análisis post-hoc han evidenciado subgrupos de enfermos quepodrían obtener beneficio de la Drotrecogina y otros que estarían expuestos a riesgos de sangrado grave. Sin embargoestos estudios no permiten más que establecer hipótesis. En 2001 la FDA confirmó los resultados del PROWESS perocuestionó algunos puntos sobre la interpretación del ensayo y el uso apropiado del fármaco. En el comité de expertos(Anti-infective Drugs advisory Commitee) de la FDA la mitad votaron a favor y la otra mitad en contra de su aprobación.La EMEA recomendó: la concesión de la autorización de la comercialización de la Drotrecogina alfa “en circunstanciasexcepcionales” debido a que en el estado actual de conocimiento científico el solicitante no puede proporcionarinformación exhaustiva sobre la seguridad y la eficacia del medicamento, y que “el titular de la autorización presentaráinformación adicional sobre la posible interacción entre Drotrecogina y Heparina, así como información sobre los casosde sangrado. (EMEA 2002: CPMP/2471/02)En los pacientes menos graves es donde menos eficaz es el fármaco y más incidencia de hemorragia grave se presenta.El coste del tratamiento completo por paciente de 70 Kg tratado con Drotrecogina alfa/Proteína C activada es de 8.121 € .La mortalidad en pacientes del Prowess con Apache>25 tratados con PCA fue del 30,9% frente al 43,7% de los tratadoscon placebo. Los que tenían un Apache<25 tuvieron una mortalidad del 19% en ambos grupos.En los primeros 720 pacientes la diferencia en mortalidad fue solo del 2% (¡).Recientemente se ha publicado otros estudios sobre la administración de Xigris: Wheeler: Baseline characteristics andsurvival of adult severe sepsis patients treated with drotrecogin alfa (activated) in a global, single-arm, open-label trial(ENHANCE). Chest 2003; 124 (suppl):91S: 2378 pacientes de 400 hospitales en 25 países fueron tratados conDrotrecogin. La mortalidad fue del 25,3% (24,7% en el Prowess). Dhainaut Protein C/activated protein C pathway:Overview of clinical trial results in severe sepsis. Cril Care Med.. 32(5) Supt:S194-S201, May 2004. EichackerRecombinant human activated protein C in sepsis: Inconsistent trial results, an unclear mechanism of action, and safetyconcerns resulted in labeling restrictions and the need for phase IV trials. Critical Care Medicine. 31(1) Supplement:S94-S96, January 2003. HaleyAssesing its clinical use. Am J Med Sci 2004. Deans Substantiating the concerns about…. CCM32:2542 2004.Se adjunta el protocolo de Lilly al final.6.- CONTROL DE GLUCEMIA
    • 1.- Mantener una glucemia<150 mg/dL18 (D) 2.- La estrategia de mantener unos niveles bajos de glucosa se consigue mejor con un protocolo de nutrición que provea un aporte continuo de glucosa. Preferentemente por vía enteral.19 (E )7.-VENTILACIÓN MECÁNICA1818 Van der Berghe. N Eng J Med 2001:345.Intensive insulin therapy in the critically ill patients. En 1548pacientes de UCI el control de glucemia entre 80-110 mg disminuyó la mortalidad del 8 al 4,6% (20% vs10,6% en los de estancia >5días), así como la mortalidad intrahospitalaria en un 34%, las bacteriemias en un46%, el FRA precisando diálisis en un 41%, el número de transfusiones en un 50%, la polineuropatía delcrítico en un 44%, y requirieron menos V mecánica y estancia en UCI. En un análisis post hoc en JAMA2003:2041 Finney dice que basta con mantener la glucemia < 150 mg/dL, lo cual es más fácil de controlar.Krinsley. Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill adult patient.Mayo Clin Proc 2004;79(8):992-1000. Aplican un protocolo más sencillo para obtener una glucemia <140,usando insulina en perfusión solo si la glucemia es >200 en dos ocasiones sucesivas. 800 pacientes.Disminuyó la mortalidad intrahospitalaria en un 29,3%, el FRA en un 75%, los pacientes que requirierontransfusión en un 18,7%, y la estancia en UCI en un 10,8%. Se adjunta el protocolo al final.1919 No hay recomendaciones firmes sobre la nutrición de pacientes sépticos. Una aproximación aceptable esdar 25-30 kcal/kg/d, 1,2-1,5-2 gr AA/Kg/d, dar menos de 5gr GL/Kg/d, y <30% de calorías en forma delípidos: siempre que sea posible usar vía digestiva. Practice Management Guidelines for Nutritional Supportof the Trauma Patient. Jacobs. J Trauma 57(3): 660-679 Sep 2004.La American College of Chest Physicians recomienda prácticamente lo mismo. Cerra: Applied nutrition inICU patients: a consensus statement of the American College of Chest Physicians. Chest 1997; 111:769-778.Incluso las recomendaciones pudieran no ser adecuadas. Krishan. Caloric Intake in Medical ICU Patients*:Consistency of Care With Guidelines and Relationship to Clinical Outcomes.Chest 2004;124: 297: los quereciben menos de 18 kcal(Kg(d van mejor…Las fórmulas enriquecidas en arginina, glutamina, acidos grasos Ω-3 , nucleotides (RNA), etc no handemostrado convincentemente su eficacia y todavía está por definir la dieta ideal. Tampoco es fácil evaluar laidoneidad del estado nutricional: balance N2, prealbúmina, calorimetría, prot C reactiva, etc. Las Guidelinesde la ASPEN (JPEN 26.Supl En 2002) que llamativamente no hacen recomendaciones específicas para lasepsis también apuntan en la misma dirección (Por ejemplo referido a los GQ dicen “ There is no current rolefor the routine use of specific nutrients and anabolic agents (e.g., arginine, glutamine, omega-3 fatty acids,vitamins, trace minerals, antioxidants, growth hormone oxandrolone, etc) in burn patients. (B)”. En cualquiercaso su uso está autorizado.También la vía enteral tiene sus problemas . Scolapio J Clin GastroEnt 38(5) 403-407. Jun 2004 MayoClin .A Review of the Trends in the Use of Enteral and Parenteral Nutrition Support
    • (en la lesión pulmonar aguda (ALI) o distress respiratorio (SDRA) inducido por la sepsis) 1.- Deben evitarse Vt altos que inducen P plateau elevadas. El Objetivo es conseguir un Vt de 6mL/Kg con una presión plateau menor de 30 cm H2O20. (B) 2.- La Hipercapnia permisiva es adecuada en pacientes con ALI/SDRA si responde a la necesidad de mantener Vt y P plateau bajas. (C). (No si existe aumento de la PIC). Puede considerarse el uso de Bicarbonato para paliar el efecto de la hipercarbia. 3.- Deberá prefijarse una cierta PEEP para prevenir el colapso alveolar. Puede hacerse guiándose por la PaO2/FiO2 por la Compliance máxima. Puede aplicarse en intubados o con mascarilla. (E ) 4.- Si se tiene experiencia con ello puede considerarse el decúbito prono en pacientes con PaO2/FiO2 muy bajos (unas 6-12h/d). Tiene sus peligros como la traslocación del tubo o de las vías venosas, o problemas con la N Enteral.21 (E) 5.- La cabecera debe situarse en general a unos 45º. (C) 6.- Deberá iniciarse el destete y practicar una prueba de respiración espontánea en los pacientes que puedan despertarse, que estén hemodinámicamente estables, que no tengan nuevas complicaciones potencialmente graves, que tengan requerimientos de ventilatorios y de PEEP bajos, y cuyo nivel de FiO2 requerido pueda administrarse con mascarilla o cánula nasal. El test de respiración espontánea puede hacerse manteniendo un pequeño soporte de presión o con una pieza en T. (A)8.- ADMINISTRACIÓN DE PRODUCTOS SANGUÍNEOS2020 Brower N Eng J Med 342(18):1301-1308.2000.Ventilation with Lower Tidal Volumes as Compared withTraditional Tidal Volumes for Acute Lung Injury and the Acute Respiratory Distress Syndrome. Pararon elestudio en 861 pacientes porque la mortalidad era del 39,8%/31% en tratados con VT de 12mL/Kg vstratados con VT de 6 mL/Kg y una Pplateau < 30cmH2O.Vincent2 señala que 7-8 mL/Kg puede ser más fácil e igualmente beneficioso. Chest 126:552. Ag/04.Rouby: Mechanical Ventilation in Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome. Anesthesiology.101(1):228-234, July 2004 .Parece razonable aplicar un VT de 6-10mL/Kg si la Pplateau se mantiene pordebajo de 30, y aumentar la FR hasta 20-30 X´vigilando que no se produzca PEEP intrínseca. Tambiénrecomienda permitir cierto grado de respiración espontanea sedando solo hasta un índice 2-3 de la escala deRamsay. (sí que parece bastante razonable….)2121 Prone Position in ARDS. Are We Looking at a Half-Empty or Half-Full Glass? Alain F. Broccard, Chest.2003;123:1334-1336.Parece que está demostrado que puede ser seguro y que mejora los gases en 2/3 de lospacientes, pero todavía no se ha demostrado que mejore la mortalidad (vaso “medio lleno”).
    • 1.- Una vez resuelta la hipoperfusión tisular y en ausencia de circunstancias tales como enfermedad coronaria, hemorragia aguda, o acidosis láctica se deben transfundir hematíes solo si la Hgb< 7 g/dL, y se transfundirá para alcanzar un nivel de 7-9 mg/dL 22. (B) (ver apartado de fluidoterapia) 2.- La eritropoyetina (EPO) no está recomendada en la anemia asociada a la sepsis, pero puede ser usada en sépticos con otros problemas como la insuficiente producción de hematíes asociada a la insuficiencia renal.23 (B) 3.- El uso rutinario de Plasma para corregir las alteraciones analíticas de la coagulación no está recomendado en ausencia de sangrado o previsión de procedimientos invasivos o cirugía. (E) 4.- La Antitrombina no está recomendada en el tratamiento del shock séptico. (B) 5.- Se deben transfundir Plaquetas si trombopenia<5000. También puede indicarse si la cifra está entre 5000 y 30000 y hay riesgo o evidencia de sangrado. Para cirugía o procedimientos invasivos es recomendable que la cifra de plaquetas sea superior a 50.000. (E)22 Hebert. A multicenter trial of transfusion in critical care. N Eng J Med 340:409.199923 Pajoumand. Ann Pharm 38:641. 2004. Use of Epoetin Alfa in Critically Ill Patients. Two prospective,randomized studies have demonstrated decreased transfusion requirements associated with EPOadministration in medical/surgical patients who were in the ICU for at least 3 days and had hematocritconcentrations <38%. No differences were found in length of stay or mortality. A multicenter trial found that arestrictive strategy of RBC transfusion (hemoglobin goal 7–9 g/dL) was associated with in-hospital mortalitylower than that with a more liberal approach, which calls into question the 38% hematocrit goal in the EPOtrials.Anderson, Usefulness of Recombinant Human Erythropoietin in Critically Ill Patients. Clin Pul Med.10(3):183-184, May 2003Corwin,; EPO Critical Care Trials Group Erythropoietin and Transfusions Among Critically Ill Patients.JAMA. 289(12):1512, March 26, 2003In critically ill patients, weekly administration of 40 000 units ofrHuEPO reduces allogeneic RBC transfusion and increases hemoglobin. Further study is needed to determinewhether this reduction in RBC transfusion results in improved clinical outcomes. MacLaren, Use ofexogenous erythropoietin in critically ill patients. J Clin Pharm & Therap. 29(3):195-208, June 2004.
    • 9.- PROFILAXIS DE TROMBOSIS 1.- Está indicada la profilaxis con Heparina no fraccionada o con Heparina de Bajo peso24. Si hay contraindicación por sangrado activo, hemorragia cerebral reciente, coagulopatía severa, etc., considerar sistemas mecánicos (medias, etc.) (A)10.- SEDACIÓN, ANALGESIA Y RELAJACIÓN 1. Deberán utilizarse protocolos que incluyan objetivos según una escala estandarizada. (B) 2.- Es recomendable tanto si la sedación es con bolos intermitentes como si es continua, intercalar periodos diarios de retirada o disminución de la sedación para permitir el despertar y el reajuste de dosis25. (B) 3.- Los bloqueantes neuromusculares procurarán ser evitados en lo posible por el riesgo de bloqueo muscular prolongado tras su retirada. Si tienen que utilizarse más allá de las primeras horas, sea de forma intermitente o continua, se debe monitorizar la profundidad del bloqueo. (E)24 Prevention of Venous Thromboembolism: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic andThrombolytic Therapy. Chest 126(3) September 2004 Supplement.338S-400S.Geerts, WH.25 Kress. Daily Interruption of Sedative Infusions in Critically Ill Patients Undergoing MechanicalVentilation. New England Journal of Medicine. 342(20):1471-1477, May 18, 2000. Bajo la duración de laVM de 7,3 a 4,9d, y la estancia de 9,9 a 6,4 . 128 pacientes. Gorman. (2004). Best evidence in critical caremedicine: Daily interruption of sedative infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation.Can. J. Anaesth 51: 492-493. Schweickert, Daily interruption of sedative infusions and complications ofcritical illness in mechanically ventilated patients *. Critical Care Medicine. 32(6):1272-1276, June 2004.También con buenos resultados
    • 11. DIÁLISIS En pacientes sépticos con FRA tanto la HFVV continua como la HD son apropiadas, aunque la HFVV ofrece un manejo de fluidos más fácil. (C) *Un tema controvertido es el de si la Hemofiltración puede coadyuvar al tratamiento de la sepsis en pacientes sin FRA, mediante la depuración de citokinas26. No hay evidencia al respecto.26 Critical Care 2000, 4:69-71 Hemofiltration in sepsis: where do we go from here?JA KellumHemofiltration as an adjunct to therapy for sepsis is now 10 years old. Despite early successes and significanttheoretical advantages, the treatment remains experimental. Hemofiltration can remove a wide array ofinflammatory mediators from the circulation. To date, more than 30 studies have shown that cytokines andother small soluble molecules can be removed using this technique, although the size of the effects and themechanisms are still in questionContinuous venovenous hemodiafiltration for renal failure and sepsis Kutsogiannis CMAJ 2000;162:537-8Faltan ensayos grandes randomizados por lo que el papel de la HF en el ttº de la sepsis y el SIRS continuasiendo controvertido. Specific limitations with the use of continuous renal replacement therapy for sepsis andSIRS include the middle-molecular weight of most cytokines (< 30 000 daltons), which require clearancethrough convection (not diffusion), and the need for more than 100 L of replacement fluid daily to achieveclinically meaningful clearances of some inflammatory mediators.Bellomo. A phase II randomized, controlled trial of continuous hemofiltration in sepsis. Crit Care Med.2002;30(1):100-6.Venkataraman,Kellum JA: Extracorporeal blood purification in severe sepsis. Crit Care 2003; 7:139–145Continuous renal replacement therapy in severe sepsis or septic shock without ARF. ”… much works remainsto be done before we can understand the effects of CRRT in severe sepsis/septic shock. Accordingly, we donot believe the case exists yet for using CRRT as adjuvant treatment for severe sepsis…”Reinhart: EASy-Study Group. Open randomized phase II trial of an extracorporeal endotoxin adsorber insuspected Gram-negative sepsis. Crit Care Med 2004; 32:1662–1668Grass Crit Care Med 2004;32:1792:editorial en el que dicen que a pesar del fracaso de estudio EASY endemostrar la efectividad de la depuración extracorporea de endotoxinas como ttº de la sepsis, el tema siguemereciendo ser investigado. Cole Aphase II Controlled trial of HFVVC en Sepsis.Un problema puede ser que a la vez que se eliminan mediadores pro-inflamatorios se eliminan también losanti-inflamatorios.
    • 12.- PROFILAXIS DE ULCERAS DE STRESS 1.- Debe hacerse en todos los paciente sépticos. Los H2 antagonistas son de elección frente al Sucralfato. Los inhibidores de la bomba de protones no han sido testados adecuadamente frente a los H2 antagonistas, aunque si está demostrada su capacidad para elevar el pH de forma similar27. (A)13.- BICARBONATO27 De Priest, Stress Ulcer Prophylaxis. Critical Care Medicine. 32(7):1626, July 2004. Dice que para hablar deuna recomendación de grado A se necesitan al menos dos grandes estudios randomizados y que los estudiosque se citan en las recomendaciones son demasiado antiguos (tres los que se citan en la “Surviving…”son deantes de 1980 e incluyen en total 352 pacientes)…y como mucho permitirían una recomendación de grado C.[[En un estudio de 1998 (Cook. N Engl J Med 1998;338:791-7.) se comparó en 1200 pacientes en Vmecánica,1gr/6h de Sucralfato por sonda con placebo, y 50 mh/8h de Ranitidina iv con placebo, y se vio que tuvieronmenos sangrado (1,7 vs 3,8%) los tratados con Ranitidina (S), y que la incidencia de Neumonía fue de 19,1%en Ranitidina y de 16,2% en Sucralfato (NS). Así pues ni la mortalidad, ni la incidencia de neumonía, ni laestancia mostraron diferencias significativas, y sí el sangrado]]… Pero el caso es que solo el 6% de lospacientes eran sépticos. … Dellinger en su respuesta CCM 32:1627.2004, considera que es una crítica a teneren cuenta y bastante sólida. Cook2Allen. Stress Ulcer Prophylaxis in the Postoperative Period [Am J Health-Syst Pharm 61(6):588-596, 2004.Señalan que la frecuencia de sangrado en los estudios más recientes es muy baja, tanto con profilaxis comocon placebo y que la reducción del sangrado con profilaxis es pequeña, o imperceptible si no hay factores deriesgo. (J Crit Care 17 (4): 240. 2002) (Crit Care Med 30(5):1175. 2002). Parecido con Omeprazol.Dildizyas
    • 1.- No se recomienda administrar bicarbonato para mejorar la situación hemodinámica o reducir los requerimientos de vasopresores en la acidosis láctica inducida por la hipoperfusión cuando el pH sea >= 7,15.28 (C). (Por debajo de 7,15 no se ha estudiado).14.- LIMITACIÓN DEL SOPORTE VITAL 1.- Deberá discutirse con el paciente o sus familiares. (E) 15 .- Otros tratamientos que hoy por hoy no entran en las recomendaciones serían:Anticuerpos anti TNF, antiendotoxina, anti C5a, ibuprofen, reemplazamiento de células endoteliales, agentesanti-apoptosis, factores de crecimiento IGF-1, IGFBP-3 bloqueantes proteosome, interferon-7, interleukin-12,anticuerpos contra el factor inhibidor de la migración de los macrófagos, Inmunoglobulinas G M….,También señalar que otros tratamientos que parecían muy prometedores no han demostrado ser eficaces 2928 Forsythe SM: Sodium bicarbonate for the treatment of lactic acidosis. Chest 2000; 117: 260–267. Norecomiendan la administración de bicarbonato en la acidosis láctica ni incluso con pH<7,2. Aunque un pHbajo es detrimental en corazón aislado, su efecto en el organismo no es tan claro.Aunque el bicarbonato sube el pH en la sangre a nivel intracelular puede bajarlo. Ningún estudio hademostrado ninguna mejora hemodinámica con bicarbonato y muchos han mostrado efectos perjudicialesincluyendo dos estudios en pacientes críticos que recibían catecolaminas (que es en los que se decía que podíaser más beneficioso). Otros buffers como el Carbicarb parece que si aumentan el pH intracelular, pero suutilidad clínica está por demostrar.29 Polderman;Lancet 363:1721. Drug intervention trials in sepsis: divergent results (p.ej: Opal Crit Care Med2004 32: 332: Inhibición del fator activador de las plaquetas, o la ATTIII, o el estudio OPTIMIST con TFPI)Opal Otros trat.
    • Otras Referencias:CIMC2001 El proyecto ARIAM Introducción ARIAM.Curso de sepsis grave Curso de sepsissepsis biblio pdf Fra en sepsis 04.pdfsepsis biblio pdf Sepsis `pocketfile_1f01.pdfsepsis biblio pdf Hotchkiss fisiopat y tto nejm 2003.pdfGrado de Evidencia I. Ensayo randomizado, grande, con resultados claramente definidos y con bajo riesgo de falsos positivos o negativos. II. Ensayo randomizado, pequeño, con resultados dudosos y con moderado/alto riesgo de falsos positivos o negativos. III. No randomizado, con casos control simultáneos en el tiempo. IV. No randomizado, con casos control históricos y basado en opinión de expertos. V. Series de caos, en estudios no controlados y basado en opinión de expertos.Grado de Recomendación A. Basado en al menos 1 ensayo de Nivel I B. Basado en 1 ensayo de Nivel I C. Basado en ensayos de Nivel II D. Basado en al menos 1 investigación de nivel III E. Basado en niveles de evidencia IV o V