02 Disert. Oncogenes

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02 Disert. Oncogenes

  1. 2. Proteínas relacionadas con transducción de señales. Mutación del proto-oncogen RAS. La mutación del proto-oncogen RAS afecta a su producto, la proteína 21 (p21) que es la responsable de unir GTP (cuando está activa) y GDP (cuando está inactiva) a la proteína RAS (que es una proteína G). El gen RAS codifica para una proteína que es reguladora central de procesos de transducción de señales relacionadas con el crecimiento celular y la diferenciación . Familia de genes RAS: K-RAS N-RAS H-RAS Fibrosarcomas, linfomas y de mesénquima renal. Piel, hígado y mama.
  2. 3. GTP GTP GDP GDP GTP Activo Inactivo Respuesta Efectora Ciclo RAS GAP GAP - p21 p21 p21 p21 Hidrólisis de GTP -Pi
  3. 4. Proteínas relacionadas con transducción de señales. Tirosina Quinasa y ABL. E n Leucemia Mieloide crónica. La translocación entre cromosomas 9 y 22 que involucra los genes c-Abl y Bcr forman un cromosoma híbrido llamado “ Cromosoma Filadelfia ” que genera una proteína con capacidad quinasa aumentada , lo que permite la auto-fosforilación . C-ABL BCR 9 22 Cromosoma Filadelfia Gen BCR/ABL
  4. 5. ABL, la proteína normal necesita de un ligando para dimerizarse y formar una cascada de reacciones que terminan en la síntesis de RNA . BCR-ABL, la proteína anormal, no necesita de un ligando pues está siempre activada formando dímeros y generando cascadas que desembocan en la síntesis de RNA. Genera múltiples interacciones proteicas que intervienen en diferentes vías de transmisión de señales intracelulares , le confieren a las células de la LMC (sin diferenciación terminal) ventajas de crecimiento e interfieren con la proliferación, la adherencia y la apoptosis . Tirosina Quinasa y ABL. E n Leucemia Mieloide crónica. Proteínas relacionadas con transducción de señales.
  5. 6. Braf es un gen que está encargado del control del crecimiento celular y forma parte de un sistema de señales que instruyen a las células a dividirse . Defectos provocados por radiación ultra violeta en el gen Braf generan melanomas malignos debido a cambios estructurales que reemplazan una valina por ácido glutámico. Proteínas relacionadas con transducción de señales. Transducción de señales B-RAF. Esta mutación implica una activación constitutiva de la vía MAPK (proteínas quinasas activadas por mitógenos) que permite que los factores de crecimiento activen sus receptores tirosina quinasa y los receptores de proteínas G , lo cual activa permanentemente a Ras y entonces se favorece el desarrollo de la neoplasia . Y su relación con RAS .
  6. 7. Proteínas relacionadas con transducción de señales. Transducción de señales B-catenina. Y su relación con WNT . Beta-catenina es una molécula implicada en adhesión celular , que forma parte de los complejos caderina-catenina . Sin embargo, también participa en la señalización celular mediante la vía Wnt/β-catenina . En ausencia del complejo Wnt , la β-catenina libre es fosforilada por GSK-3β (enzima glicógeno-sintetasa quinasa-3b), y el complejo APC. La proteína fosforilada es ubiquitinada y degradada en el proteasoma. La unión de Wnt inhibe el complejo APC/GSK-3β, y conduce a la acumulación de β-catenina en el citoplasma, asi favorece su traslocación al núcleo donde ejerce su función como coactivador transcripcional uniéndose a proteínas de la familia TCF/LEF.
  7. 8. Las mutaciones de β-catenina afectan a los aminoácidos implicados en la fosforilación por GSK-3b produciendo cambios conformacionales de la proteína que impiden la fosforilación de los aminoácidos diana. La familia de glicoproteínas WNT es un complejo que pueden regular procesos de apoptosis y proliferación celular . Actúa por diferentes vías de transducción de señales, siendo una la via Wnt/β-catenina, que está alterada en numerosos cánceres humanos . Proteínas relacionadas con transducción de señales. Transducción de señales B-catenina. Y su relación con WNT .
  8. 9. Dsh B-Cat APC Gsk-3 Dsh B-Cat APC Gsk-3 WNT TCF Núcleo Síntesis RNA Transducción de señales B-catenina. Y su relación con WNT .
  9. 10. Proteínas reguladoras nucleares. Myc es un factor de transcripción que actúa como mediador de numerosas señales mitogénicas y está involucrado en los procesos de proliferación celular. El extremo amino-terminal contiene el dominio de activación de la transcripción , por lo tanto, es un activador de la transcripción y es necesario para la oncogénesis . El heterodímero interacciona con la secuencia de ADN conocida como “ Caja E ”, GAGCTC, a través de la región básica de myc . La estructura de c-myc, n-myc y l-myc : Una región es HÉLICE-HOJA-HÉLICE: presente en muchas proteínas que regulan la trascripción . Otra región llamada Zipper de Leucina : propia de algunas proteínas que se interrelacionan con el ADN.
  10. 11. Proteínas reguladoras nucleares. C-Myc C-h 8 14 C-h Myc Oncogen La amplificación de myc es frecuente en cánceres de mama y pulmón. Su t ranslocación cromosómica es característica de los Linfomas de Burkitt . -Requiere de señales antiapoptóticas producidas por la proteína mitocondrial Bcl-2 . -Disminuir efecto de MHC-I (Completo de Histocompatibilidad Mayor clase I) en Neuroblastomas. -Opacar la expresión génica de la molécula de adhesión linfocitaria LFA-1 involucrada en la adhesión entre linfocitos B y entre linfocitos B y T. Es importante señalar que la inmunidad tumoral depende en gran medida del MHC-I y de LFA-1
  11. 12. Reguladores del ciclo celular. CICLINAS D y E, y Ciclina dependiente de quinasa CDK4 Las ciclinas D y E son ciclinas presentes en la etapa G . Se sintetizan por acción de mitógenos , que inducen la expresión de genes tempranos los cuales codifican para factores de transcripción que estimulan la expresión de genes tardíos que codifican para las ciclinas y CDK presentes en G1. La proteína RB unida a E2f forman un represor transcripcional . La fosforilación de RB por el complejo ciclina/CDK en mediados de G1, libera el E2F para activar la transcripción de genes que codifican para la ciclina E/CDK2 y otras proteínas requeridas para la fase S. Proteínas inhibidoras de los complejos Ciclinas/CDK para el control de la síntesis de RNA: INK4 (p16) y las CIP (p21, p27 y p53).
  12. 13. RB E2F Síntesis de RNA CDK4/2 Ciclina D/E RB E2F Síntesis de RNA P P P Mutación o pérdida de función de INK4 y CIP , resulta en la pérdida de control sobre el ciclo celular y la incapacidad para detenerlo . Mutaciones que inactivan a RB permiten la proliferación celular insensibilizando al control de señales antiproliferativas como las de TGF. Mutaciones que inactiven la capacidad de RB de unirse a E2F puede activar constitutivamente la proliferación celular. Otras formas de inactivación de RB se pueden dar por infección vírica donde el virus es capaz de unirse a RB y secuestrarlo . Formas oncogénicas de la ciclina D pueden fosforilar a RB de manera constitutiva, manteniendo la proliferación.

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