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  • Metaanálisis1METAANALISISDEFINICIONEl término Metaanálisis (MA) fue utilizado por primera vez por GV Glass en 1976 para referirseal “análisis estadístico de una serie de resultados obtenidos en ensayos clínicos individuales con lafinalidad de integrarlos”. El MA es la síntesis formal, cualitativa y cuantitativa, de diferentes EnsayosClínicos, que poseen en común una misma intervención y un mismo punto final de resultado y que seagrupan con la intención de sintetizar la evidencia científica con respecto a la dirección del efecto pro-ducido por la intervención en análisis. Expresado de otra manera, el MA es un estrategia de revisiónsistemática que pretender responder a diversas cuestiones y que es especialmente útil cuando los re-sultados de varios estudios son discordantes con respecto a la magnitud de la dirección de un efecto,cuando los tamaños muestrales de los estudios individuales es demasiado pequeño para detectar dichoefecto como significativo, o cuando un ensayo clínico de gran tamaño es demasiado costoso en térmi-nos económicos o de tiempo(1). El MA es un procedimiento de investigación que mejora la calidad delas revisiones bibliográficas, dado que provee los elementos para realizarlas metódicamente y arrojarresultados claramente interpretables.El MA es una aproximación más estructurada a la revisión de la literatura de lo que lo son lasrevisiones tradicionales y en esta medida pueden ser de más ayuda para establecer principios científi-cos. Los resultados del MA permiten planificar futuros EC sobre temas similares, ya que proporcionanla evidencia de los efectos que se pueden esperar de una intervención, permitiendo por ello mejores cál-culos del tamaño muestral. Aportan también elementos de juicio para generar nuevas hipótesis o decidirsi hacen falta nuevos EC sobre el tema.Los MA pueden ser utilizados en la aprobación del uso de intervenciones por parte de organis-mos reguladores y en la docencia, ya que posee capacidad de mostrar sintéticamente la evidencia cien-tífica disponible.Otros términos que se han utilizado para los MA incluyen, overview, summary studies, evalua-tion research y quantitive synthesis. En general, parece que debería reducirse el uso de estos términos,dada la confusión que pueden generar.Los MA podrían intentar resolver cuestriones analizadas mediante estudios observacionales,aunque más clásicamente se utilizan para la valoración de estudios experimentales.Tabla 1. Cronología del desarrollo del concepto y utilización de los metaanálisis en la litera-tura médicaAño Autor EventoDESARROLLO193219371959197219761977FisherCochranMantel yHaenszelPeto y PetoGlassPeto et al.Descripción del método analítico para combinar valores de la p.Descripción del método analítico para combinar valores de Z balanceados.Descripción del método analítico para obtener valores del OR.Modificación del método de Cochran para obtener una prueba log-rankUso del término MetaanálisisDescripción del método para combinar datos de diferentes ensayos clínicos.Uso del término “pooling”.UTILIZACIÓN1974198319851985StjernswardTranYusufSacks et al.Uso del método Mantel-Haenszel para combinar distintos ensayos clínicos.Uso del método Glass para combinar distintos ensayos clíncos.Uso de la prueba log-rank de Cochran-Peto para combinar distintos ensayosclínicos.Uso del término “overview”.Uso de la prueba Log-rank de Cochran-Peto para combinar distintos ensayosclínicos.Modificado de Kickersin K, Higgins K, Meinert CL.
  • Metaanálisis2OBJETIVOSCualquier problema clí-nico es susceptible de ser anali-zado mediante el MA. Los obje-tivos, en cualquier caso, debenestar planteados con muchaclaridad. Es obligatorio estable-cer en la fase del diseño un pro-tocolo de trabajo que formaliceel desarrollo del estudio. En laTabla 1 se detallan los objetivosgenerales y específicos del MA.JUSTIFICACIONAunque es poco proba-ble que dos EC tengan la misma magnitud, si es frecuente que el efecto de la intervención lleve, porazar, la misma dirección. Por ello, es útil resumir en un análisis conjunto las evidencias presentadaspor estudios independientes, para reducir la probabilidad de que el azar conduzca a conclusiones erró-neas. Esto ocurre porque los efectos de las intervenciones suelen ser solo moderados, con lo que laprobabilidad de apreciarlos equivocadamente es grande (las intervenciones que se prueban actualmenteno tienen efectos superiores al 15-30% de reducción de daño o aumento del beneficio). Estas pequeñasmodificaciones obligan a ser muy cautos en la interpretación de los resultados, dado que con estas ci-fras todos los factores capaces de originar sesgos en la estimación de los efectos pueden ser causa deimportantes errores en las apreciaciones, ya que con efectos de escasa magnitud, éstos pueden pasarfácilmente inadvertidos o ser engañosamente magnificados.Los errores que se pueden cometer en MA son iguales que en cualquier otro tipo de estudioepidemiológico: aleatorios y sistemáticos. El sesgo del azar se produce cuando no se incluyen suficien-tes pacientes en el estudio.Dado que se trata de estudios retrospectivos, existe la posibilidad de cometer todos los sesgosinherentes a este tipo de diseño, ya que cuando conocemos los resultados es fácil cometer sesgos.También hay grandes posibilidades de cometer sesgo de selección, tanto por el hecho de que no haya-mos hecho una revisión exhaustiva como por la tendencia que existe a publicarse solamente aquellosresultados que coinciden con la tendencia más vigente (son responsables tanto los autores que noenvían sus resultados como los editores que no los consideran para su inclusión en las revistas médi-cas).Cuando las publicaciones son escasas, pueden incluirse en el MA poblaciones e intervencionesmuy diferentes, siendo el estudio criticable; sin embargo, debe considerarse que lo que interesa cono-cer es la dirección de los efectos más que su magnitud y esta dirección se alterará poco porque seaplique la intervención a diferentes poblaciones o las condiciones sean distintas en los estudios. Lo quepretende el MA es evaluar tendencias en el conjunto de los estudios, que por separado podrían noapreciarse.ETAPAS EN LA CONSTRUCCION DEL METAANALISISComo se ha indicado, inicialmente se debe redactar un protocolo, igual que en cualquier otroestudio epidemiológico, que debe incluir los siguientes items:1.- Establecer la hipótesis.2.- Establecer los datos a considerar.3.- Metodología de búsqueda.4.- Criterios de elegibilidad.5.- Síntesis cualitativa.6.- Síntesis cuantitativa.7.- Elaborar las conclusiones y recomendaciones para el futuro de la investigación sobre el te-ma.Establecimiento de la hipótesis.Tabla 1. Objetivos generales y específicos del Metaanálisis.1.- Comprobar la hipótesis relacionada con el efecto (en particular,su dirección) de la intervención bajo análisis.2.- Aumentar la precisión de los estimadores del efecto (en particu-lar, su magnitud) de la intervención bajo análisis; intervalos de con-fianza más reducidos.3.- Evaluar la consistencia entre los EC de similares intervencionesinherentes al tema y generar un estimador del efecto más eficiente.4.- Evaluar la consistencia entre EC de diferentes intervenciones rea-lizadas con el mismo fin y generar un estimador del efecto de esoscuidados.5.- Identificar con mayor precisión subgrupos de pacientes que ten-drían mayor probabilidad de verse afectados por la intervención, yasea en sentido favorable o desfavorable.6.- Calcular los requerimientos, en cuanto a tamaño muestral, de losfuturos ensayos clínicos a realizar en el mismo campo.
  • Metaanálisis3Esta debe ser compatible con la del conjunto de EC que se van a incluir en el MA. Lo más pru-dente es seleccionar una pregunta única.Establecimiento de los datos a considerar.La fuente de los datos serán las publicaciones, pero por si existieran errores en estas puedeser útil conectar con los autores mediante correspondencia para solicitárselos directamente, especial-mente para resolver el problema de los datos faltantes (missing) en los diferentes estudios. Deben pri-marse aquellos EC que tengan puntos finales "duros" (variable relevante y que sea fácil de obtener delos EC), es decir, aquellos que no son susceptibles de verse influidos por la subjetividad de los evalua-dores; por ejemplo, un punto final duro clásico es la muerte. Solo después de haber considerado éstos,se tendrán en cuenta puntos finales "blandos", expuestos a la subjetividad, tales como dolor y satisfac-ción. En el MA deben incluirse todos los sujetos que han sido aleatorizados, sin importar si recibieron ono la intervención asignada.Se deben elaborar modelos de recogida de la información en forma resumida, donde se inclu-yan aspectos tales como, número de pacientes, medida del efecto considerada por cada EC y otrosaspectos descriptivos del trabajo. Debe vigilarse la no inclusión repetida de los mismos pacientes pro-venientes de estudios que hubieran sido publicados en más de una revista (aunque tratando eventosdiferentes).La información sobre el evento final puede recogerse como variable cuantitativa, categórica, or-dinal o temporal (tablas desupervivencia). Es mejorregistrar los datos crudos(número de pacientes),que proporciones o dife-rencias de proporciones.El problema de lacalidad de la recogida delos datos del MA se puederesolver mediante el regis-tro simultáneo por parte dedos personas de la mismainformación y su compara-ción final.Metodología de búsqueda.Se deben puntualizarlos requisitos que se exigirán aun EC para incluirse en el MA.Sería deseable que hubiera másde un investigador implicado yque cada EC incluido en el es-tudio se analizase desde la sec-ción de material y métodos,desconociendo el resultado,aunque puede ser difícil.Se debe realizar unbúsqueda sistemática y exhaus-tiva de toda la bibliografía (tantocomputarizada como manual), incluyendo tanto los EC positivos como los negativos, para evitar el ses-go de publicación y el de referencia. Este último se produce cuando consideramos solo las publi-caciones que figuran en los listados bibliográficos de artículos publicados, que normalmente se perpe-túan en las siguientes publicaciones. Aunque se asume que los estudios con resultados no significati-vos y abortados (que no se terminaron) tienen menos tendencia a ser publicados, este aspecto no hasido establecido con seguridad. Pero, pocas personas que estén involucradas en la selección de ma-nuscritos para publicación, incluyendo autores, revisores y editores, dudarán de su existencia.Como solución a los problemas de sesgo de publicación se plantea el contacto directo con to-dos aquellos investigadores que se sabe están relacionados con el tema y realizan EC relativos a laintervención. Otra alternativa es la creación de Bases de Datos que incluyan todos los EC relativos untema concreto (tiene dificultades técnicas). Como norma, parece razonable darle más credibilidad a losTabla 3. Carácterísticas que deben reunir los estudios paraser incluidos en el metaanálisis.a) Control del sesgo de asignación, aclarando el método emplea-do. Por ejemplo, asignación de los sujetos por contacto telefóni-co, utilización de fármaco precodificado, sobre cerrado, etc.b) Control del sesgo en la evaluación de la variable dependiente.Consistencia del punto final, enmascaramiento, etc.c) Control en la fase de análisis de los resultados. También eneste caso el enmascaramiento, análisis de pacientes por inten-ción de tratar, pérdidas de seguimiento, etc.Tabla 2. Normas específicas para la búsqueda de la bibliogra-fía.a) Investigación en un archivo sistemático de publicaciones médicas(Medline, Index Medicus, etc.), eligiendo meticulosamente los des-criptores (palabras claves).b) Revisar las bases de datos focalizados (Oxford Data Base of Pe-rinatal Trials). Sistemas de registros de Ensayos Clíncos.c) Búsqueda manual sistemática en publicaciones (de la especiali-dad y medicina general). Referencias obtenidas a partir de otros ori-ginales o revisiones sobre el tema.d) Descubrimiento informal en conversaciones, conferencias, etc.
  • Metaanálisis4estudios grandes que a los pequeños, porque los primeros, ya que han requerido de un gran esfuerzo ygasto para su ejecución, serán publicados independientemente de si llegaron a un resultado positivo onegativo; los estudios pequeños, que requieren menos inversión, son más fácilmente descartados en elproceso de selección.La búsqueda computarizada no es tan sencilla como a primera vista pudiera parecer, por lo quese hace necesaria la consulta con especialistas en este campo (bibliotecario profesional). En principio,no deben incluirse estudios que solo se hayan publicado en forma de resúmenes o que no hayan sidopublicados en absoluto, pero hay autores que estarían en contra de esta opinión. Las normas específi-cas para la búsqueda de la bibliografía se incluyen en la tabla 2.Criterios de elegibilidad (inclusión y exclusión).El investigador debe establecer de antemano, en el protocolo, las características de los EC aincluir en el MA, que dependerán de los objeti-vos específicos del estudio. Inicialmente, loscriterios deben ser amplios. Además, se debeindicar que estudios fueron excluidos en base alos criterios utilizados. Las exigencias deelegibilidad pueden limitarse si se prevé que seva a disponer de escasos trabajos que cumplantodos los requisitos, aunque lógicamente lasconclusiones no serán tan consistentes. Algu-nas de las variables en las que se puede basarlos criterios de inclusión serían, diseño del es-tudio, asignación aleatoria, tamaño muestral,tipo de tratamiento experimental (y dosis) y decontrol, publicación o no del trabajo y medidapublicación o no del trabajo y medida del efecto que se ha considerado.Si se eligen criterios poco restrictivos, puede compararse el resultado obtenido separando losestudios entre aquellos con criterios estrictos y los que fueron más laxos (análisis de sensibilidad). Side forma sistemática los estudios con criterios exigentes difieren en sus conclusiones de aquellos concriterios más amplios, se pueden obtener conclusiones importantes del verdadero efecto.Por último, los criterios de inclusión y exclusión de estudios pueden ser distintos en función decual sea el objetivo del MA. En la tabla 3 se enumeran algunas de las características que deben reunirlos estudios para ser incluidos en el MA.Síntesis cualitativa.El investigador debe discutir las características de los EC incluidos y puntualizar que factoresllevaron a la inclusión de unas y exclusión de otras. Debe también analizar la consistencia de losresultados de las EC incluidos, alertando al lector sobre la calidad de la información disponible y lasolidez de las conclusiones.Puede optarse por formar un grupo de 6-8 personas entendidas que elaboren un protocoloSíntesis cuantitativa.Se parte de la idea de que todos los EC analizados se han planteado preguntas similares, conpoblaciones y métodos parecidos; es decir, cada EC habría utilizado alguna de las distintas muestrasposibles de la población de origen. Aunque una primera aproximación cuantitativa podría ser la combi-nación de los valores de la p de los distintos EC o de los de las pruebas estadísticas aplicadas (inclusoutilizando pesos diferentes en función deltamaño muestral), sería necesario quetodas ellas utilizaran las mismas pruebas;por otra parte, no podríamos tener un es-timador combinado del efecto, ni tendría-mos en cuenta la heterogeneidad de losdistintos EC.Por ellos, un punto fundamental ala hora de hacer la síntesis cuantitativa esque únicamente deben realizarse compa-raciones directas entre los participantesexperimentales de cada EC individual;Tabla 4 . Aspectos imprescindibles para valorar lacalidad de los EC incluidos en un MA.1. Selección de los pacientes.2. Asignación aleatoria de la intervención.3. Disponibilidad de información de todos losparticipantes (intención de tratar). Consideración delas pérdidas durante y tras la realización del EC.4. Procedimientos de validación de las variables resul-tantes. Valoración de los resultados por parte de lospacientes y los observadores.5. Uso de tratamientos concomitantes.6. Procedimientos de análisis.Tabla. Pasos a desarrollar en el cálculo del Estadístico deMantel-Haenszel-Peto.1.Calcular el número de sucesos esperados en el grupoexperimental, bajo la hipótesis nula de no diferencias en-tre el grupo de intervención y el de control.2.Calcular el número de sucesos observados en los suje-tos experimentales.3.Restar los observados de los esperados: Si el resultadode la intervención es favorable, la diferencia será negati-va; si por el contrario es desfavorable, será positiva.4.El estadístico obtenido de la suma de las diferenciasentre lo observado y lo esperado, dividida por la suma delas varianzas de cada una de ellas, permite testar la hipó-tesis nula de no diferencias y estimar la magnitud de ladiferencia, con el intervalo de confianza correspondiente.
  • Metaanálisis5además, debe tenerse en cuenta la heterogeneidad de las pruebas, el tamaño muestral y obtenerse unestimador resumen del efecto.Los métodos basados en la obtención de un estimador combinado del efecto pueden ser multi-plicativos (RR u OR) o aditivos (Diferencias de riesgos). Para cada punto final, la OR y su intervalo deconfianza expresan los resultados del estudio. La OR ponderada de Mantel-Haenszel-Peto hace de me-dida resumen (combina la OR de los ensayos analizados). Este es el método más utilizado en los MAde EC en la actualidad. Debe aplicarse previamente una prueba de heterogeneidad que evalúe la homo-geneidad de los estratos (ver apéndice 1).El método de DerSimonian y Laird, basado en Cochran, proporciona un promedio ponderado delas diferencias de tasas, aplicándose pesos que permiten considerar la variabilidad entre los diferentesensayos.No hay grandes diferencias entre ambos métodos (especialmente, no se aprecian diferenciascualitativas, en el sentido de un efecto significativo frente a uno no significativo), salvo quizá que el se-gundo es algo más conservador que el primero. Podemos utilizar el método de Mantel-Haenszel-Petocuando queramos conocer valores relativos (o las diferencias sean pequeñas) y el de DerSimonian yLaird cuando queramos conocer diferencias absolutas.Para llevar a cabo el análisis cuantitativo de los datos del MA también pueden utilizarse méto-dos basados en modelos matemáticos del efecto, que utilizan una función logística en la que se puedenincluir distintos parámetros y valorar interacciones entre los mismos. Estos métodos se utilizan menosdebido a las dificultades para la comprensión del modelo y del conocimiento exacto de lo que se estácombinando.En cualquier caso, hay que tener cuidado porque si ninguno de los EC muestra efectos relevan-tes de la intervención y el MA si lo hace, es peligroso recomendar la aplicación de la misma solo enbase al resultado del MA; más bien la conclusión debe ser que se requieren más EC bien diseñados yrealizados para aclarar las dudas.Puede también hacerse una representación visual de los resultados obtenidos en cada uno delos EC., así como de los resultados globales obtenidos. El estimador de cada EC (OR), se representapor un cuadrado, cuyo tamaño es proporcional al de la muestra de dicho EC. Los IC al 95% se repre-sentan en forma de línea horizontal continua, proporcional a su amplitud. El valor de la hipótesis nula(OR=1) se representa mediante una línea vertical continua y el del estimador agregado mediante unalínea vertical discontinua. En la parte inferior y separada se representan los valores del estimador agre-gado y sus intervalos de confianza (más estrechos que ninguno del gráfico).Elaborar las conclusiones y recomendaciones para el futurode la investigación sobre el tema.PUBLICACIONSe sugiere publicar primero y presentar personalmente después, para que quede protegida laautoría intelectual del MA. Se debe intentar la publicación en revistas médicas de amplia difusión y concomité de revisores. El título del artículo debe contener la palabra metaanálisis, para agilizar las bús-quedas bibliográficas futuras, e indicar la intervención evaluada y su intención.El resumen contendrá, en unas 200 palabras, el objetivo del MA, método de búsqueda, canti-dad de EC identificados, incluidos y excluidos, con las razones de estas decisiones. Métodos de análi-sis empleados y conclusiones alcanzadas.El cuerpo del artículo tendrá las siguientes secciones: Introducción, con razones para requerirla síntesis de la evidencia y el disenso existente. Material y Métodos, tipificando los criterios de elegibi-lidad de los EC. Métodos de búsqueda empleados. Listado de los EC encontrados, aclarando incluidosy excluidos. Razones para su selección. Características de diseño y operativas de los EC aclarando,criterios de elegibilidad de los participantes, características demográficas de los mismos, tamañomuestral alcanzado, características de las intervenciones, cumplimiento del protocolo, datos faltante,control del sesgo de selección, evaluación del punto final (uso de enmascaramiento), acciones para cer-tificar los datos presentes o lograr los faltantes en las publicaciones y por último métodos de análisisempleados. Análisis de resultados y discusión, con la evaluación cualitativa y cuantitativa de los ECincluidos. Por último, conclusión, sobre la seguridad y eficacia de la intervención analizada, sobre laslimitaciones y problemas de las conclusiones referidas y recomendaciones para el futuro de las investi-gaciones al respecto.LIMITACIONES DE LA TÉCNICA METAANLÍTICA
  • Metaanálisis6Dada su relativa juventud, la técnica tiene todavíabastantes detractores. Como se ha indicado es difícilestablecer conclusiones positivas de un MA cuando losEC individuales no han sido capaces de hacerlo. Aunquees una tentación sustituir los EC por evaluaciones meta-nalíticas de EC y bases informatizadas de datos, en fun-ción de su bajo coste relativo, no parece una actitud cien-tíficamente consistente. Está claro que no se pueden obtener buenos resultados de MA a partir de ECmal realizados. La existencia de heterogeneidad entre los EC supone un reto a la propia validez del mé-todo. No obstante, la propia heterogeneidad puede ser indicativa de la diferencia de comportamiento dela intervención en diferentes grupos. Por último, debe considerarse la tendencia a no publicar los ECcon resultados negativos, por lo que en el MA quedan sobrerrepresentados aquellos con resultados fa-vorables (esto es importante en el caso de que el resultado sea escasamente positivo). Por otra parte,si calculamos el número de EC que debería haber con resultado negativo para contrarrestar nuestro MAcon resultado positivo, y resulta muy grande, podemos aceptar la eficacia del tratamiento valorada por elMA en cuestión.Tabla. Problemas con los que en la actuali-dad se enfrenta la técnica del MA.1. Calidad de los distintos Ensayos Clínicos.2. Heterogeneidad de los EC combinados.3. Múltiples comparaciones (error alta).4. Sesgo de publicación.
  • Metaanálisis7Método de Mantel-Haenszel-Peto para obtener un estimadorcombinado del efecto de un grupo de EC incluidos en un MA.TEST DE HOMOGENEIDAD/HETEROGENEIDAD DE WOLFHIPOTESIS NULA ≡ OR1=OR2=…=Ork=ORAJUSTADAdonde k es el número de estratos.Para cada estrato i se calcula la Ori, que es la ORESPECÍFICA por estrato.Para el estrato i ⇒iiiiicbdaOR××= , y ××=iiiiicbdaOR ln)ln(Varianza específica por estrato (Vi) Va b c dii i i i= + + +1 1 1 1( )( )lnlnORVORVPONDiii=×∑∑11El ln(ORPOND) es el logaritmo neperiano del promedio ponderado de la OR, igual que el logaritmo nepe-riano de la OR ajustada de Mantel-Haenszel.Finalmente, el test de Homogeneidad de Woolf se distribuye como una χ2 con k-1 grados de libertad (siel valor del estadístico es pequeño, no podemos rechazar la hipótesis nula y hemos de aceptar que losestratos son homogéneos):( ) ( )[ ]χWOOLFi PONDiOR ORV22=−∑ln lnSi se acepta la hipótesis nula de homogeneidad, tiene sentido calcular una medida de magnitud, resu-men del efecto del tratamiento utilizado, a lo largo de los diferentes estratos, que sería la OR ajustadade Mantel-Haenszel.ODDS RATIO AJUSTADA DE MANTEL-HAENSZELEs el método más utilizado para valorar la asociación global en un análisis estratificado. El cál-culo de la OR de Mantel-Haenszel como medida de magnitud de asociación a lo largo de los diferentesestratos se basa en la siguiente fórmula:ORa dNb cNa dNa dNa dNb cNb cNb cNM Hi iii iik kkk k− =××=×+×+ +××+×+ +×∑∑1 112 221 112 22 1......La división por Ni sirve para ponderar por los tamaños de los diferentes estratos (tamaños de los distin-tos estudios). Mediante la fórmula de Woolf podemos obtener resultados similares.El estadístico de Mantel-Haenszel es una generalización directa del análisis sencillo de la χ2.Esta prueba puede aplicarse tanto a datos independientes como apareados. Se basa en una distribu-ción hipergeométrica para estudios de seguimiento acumulados, de casos y controles (densidad yTto. experimentalPresente Ausente TOTALESEfecto Presente ai bi m1iEfecto Ausente ci di m2iTOTALES n1i n2i Ni
  • Metaanálisis8acumulados) y de corte transversal. Para estudios de cohortes con densidad de incidencia se utilizauna distribución binomial. La hipótesis nula es, como habitualmente, que la OR=1.El diseño general (para variables dicotómicas, exposición y enfermedad) es una prueba paragrandes muestras que utiliza el estadístico chi-cuadrado con un grado de libertad. Cuya estructura bá-sica es la siguiente:[ ]( )χMHaaa EVar E22=−[1.0]donde a, es el número de casos expuestos, Ea, es el número de casos esperados bajo el supuesto dela hipótesis nula de no asociación y Var(Ea) es la varianza del total de casos expuesto también bajo lahipótesis nula. La forma específica de estos dos últimos valores depende del diseño del estudio.En tabla anterior, la casilla principal es la superior izquierda, a, ya que los marginales vienen dados porlos datos del estudio y conociendo una casilla, se derivan las tres restantes. Asumiendo que los valoresen cada estrato son independientes, los valores esperados para todos los estratos y sus varianzas secalculan con las siguientes fórmulas:E an mNa iki iik= =×∑ ∑11 11( )( )Var En n m mN Nai i i ii ik=× × ×− ×∑ 1 2 1 221 1en consecuencia, la χ2MH ponderada por los estratos es la siguiente:( ) ( )χMHii iikki i i ii iki i i iiki i i ii ikan mNn n m mN Na d b cNn n m mN N21 11121 2 1 2121121 2 1 21211 1=−×× × ×− ×=−× × ×− ×∑∑∑∑∑que puede ser comparado con los valores de una tabla χ2con un grado de libertad. Debe tenerse encuenta que aunque los estratos tengan pocos casos en las celdas, lo que interesa son los totales mar-ginales para considerar la utilización de esta prueba estadística.La precisión del estimador ORMH puede calcularse por varios métodos. El método de Miettinenes “sucio” y rápido; los métodos exactos de Flanders y de Robins son más seguros y complejos. Elmétodo de Miettinen calcula un estimador aproximado del eror estandar mediante el “Test based”, ba-sado en la prueba de la χ2:IC ORMHZMH=±−1 1 2αχdonde: χ χMH MH= 2.El método de Flanders calcula el error estandar del ln(ORMH):( )( )E E O Rb cNb cNa dO Rb cM Hi iii iii iM Hi i(ln ) =×× + ++ ×∑∑1 122y el intervalo de confianza al 95% es:( )ln . (ln )OR EE ORMH MH± ×196
  • Metaanálisis9donde laBIBLIOGRAFÍA1 L’abbé KA, Detsky AS, O’Rourke K. Meta-analysis in clinical research. Ann Intern Med 1987;107:224-233.