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TERAPIASAVANZADASSol Cortés de MiguelR4 H.U San Cecilio Granada
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Novedad                               UNIÓN          REGULACIÓNComplejidad científica y ética       EUROPEA            LEG...
Medicamento de terapia avanzada          uno de los siguientesmedicamentos de uso humano: de terapia génica, de terapia ce...
Clasificación ATMPMedicamento de terapia génica (GT, Gene Therapy)Medicamento de terapia celular somática (sCT; somatic Ce...
-Incluye un principio activo que contiene un AN recombinante, o                      está constituido por él, utilizado en...
-Contiene células o tejidos modificados con propiedades para, o usados                en, o administrados a seres humanos ...
GT>TEP>sCTEn junio de 2009, el Comité de Terapias Avanzadas de EMEA adoptó suprimera recomendación científica de clasifica...
La modificación del material genético                        de una célula afecta tanto a la célula                       ...
Transferencia de material genético nuevo a célulasde un individuo dando lugar a un beneficioterapéutico para el mismo, con...
Transfección: Adquisición de nuevo material genético por una célula humana,por incorporación de ADN adicional. Vectores: S...
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Retrovirus                Adenovirus                         V Adenoasociados                HerpesvirusLugares preferente...
Bombardeo de                         Inserción directa de AN                Complejos ADN-liposoma  partículas de ADN     ...
Azúcares                                                        complejos de                                              ...
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A medio plazo (5-10 años) se descifrarán las claves de la mayoría de    las enfermedades genéticas monogénicas y buena par...
1. Oligonucleótidos antisentido    2. Oligonucleótidos específicos    3. Ribozimas                                        ...
2. Oligonucleótidos específicos  Permiten reparar genes con alteraciones estructurales conocidas (mutaciones puntuales)  S...
La terapia celular con CM consiste en el transplante de células                              diferenciadas, obtenidas a pa...
El uso de la transferencia nuclear de la célula somática (SCNT) puede ser otra manera que lascélulas madre pluripotent pod...
Las células   madrepluripotentpermitirían probar en más tipos Líneasde células.celulares                          CELULAR ...
Vehículo terapéutico que le permitiese llegar                             específicamente al tumor                        ...
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TUMOR AL CRECERPodrían localizarse              CELS MADRE       NECESITAen las áreas tumorales.         ENDOTELIALES   VA...
Construir carne viva mediante la aplicación de los                             principios de la ingeniería y la combinació...
Entre los primeros tejidos en ensayarse en humanos se encuentran la piel yel cartílago, debido a que no necesitan una exte...
Lo ideal sería construir un tejido implantablea partir de las propias células de un paciente                              ...
En 2008, varios productos derivados de la ingeniería tisular generaron ventas   anuales de casi 1.500 millones de dólares....
Ensayos de potencia para medicamentos inmunoterapeuticos basados encélulas para el tratamiento de cáncer: CHMP/BWP/271475/...
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  1. 1. TERAPIASAVANZADASSol Cortés de MiguelR4 H.U San Cecilio Granada
  2. 2. medicamento TERAPIAS AVANZADASTERAPIA TERAPIA TERAPIAGÉNICA INGENIERÍA CELULAR SOMÁTICA TISULAR
  3. 3. Novedad UNIÓN REGULACIÓNComplejidad científica y ética EUROPEA LEGAL PARLAMENTO EUROPEO Y Reglamento (CE) nº 1394/2007 EL sobre medicamentos de terapia CONSEJO avanzada. 2007 definiciones clasificación
  4. 4. Medicamento de terapia avanzada uno de los siguientesmedicamentos de uso humano: de terapia génica, de terapia celularsomática, o derivado de la ingeniería tisular.Producto derivado de la ingeniería tisular el que contiene o estáconstituido por cels o tej obtenidos por ingeniería celular o tisular y tienela capacidad de regenerar, reparar ó sustituir un tej humano, o se utilizaen personas o se les administra con ese fin. Puede contener cel o tej deuso humano, animal ó ambos, como también prod cels, biomoléculas,biomateriales, sust qcas, soportes ó matrices.Medicamento combinado de terapia avanzada el que incorpora comoparte integral 1 ó más prod sanitarios en el sentido de la Directiva93/42/CEE, ó 1 ó más prod sanitarios implantables activos en el sentidode la Directiva 90/385/CEE. Su parte cel ó tisular debe también contenercels ó tejs viables o, cuando no sean viables, debe poder ejercer unaacción en el cuerpo humano que se considere fundamental respecto de lade los productos sanitarios mencionados.Medicamento de terapia avanzada de uso autólogo el que contienetejs y céls procedentes del organismo del propio paciente, y que se leadministra.
  5. 5. Clasificación ATMPMedicamento de terapia génica (GT, Gene Therapy)Medicamento de terapia celular somática (sCT; somatic Cell Therapy)Terapia de ingeniería tisular (TEP: Tissue Engineered Product)
  6. 6. -Incluye un principio activo que contiene un AN recombinante, o está constituido por él, utilizado en seres humanos, o administrado a los mismos, con la finalidad de regular, reparar, reemplazar, Medicamento añadir o eliminar una secuencia genética.terapia génica (GT) – Sus efectos terapéuticos, preventivos o diagnósticos están directamente relacionados con la secuencia de ácido nucleico que contiene, o con el producto de la expresión genética de esta secuencia. – No se considera medicamento de terapia génica a ninguna vacuna frente a enfermedades infecciosas -Contiene células o tejidos, o están constituidos por ellos, que han sido objeto de una manipulación sustancial de modo que se hayan alterado sus características biológicas, funciones fisiológicas o Medicamento propiedades estructurales pertinentes para el uso clínico previsto, oterapia celular por células o tejidos que no se pretenden destinar a la misma funciónsomática (sCT) esencial en el receptor y en el donante. – Se presenta con propiedades para ser usado por seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad mediante la acción farmacológica, inmunológica o metabólica de sus células o tejidos.
  7. 7. -Contiene células o tejidos modificados con propiedades para, o usados en, o administrados a seres humanos con el objetivo de regenerar, Terapia reparar o remplazar un tejido humano.ingenieríatisular (TEP) -Puede contener tanto células viables como no viables. Se excluyen de esta categoría a aquellos productos que no contienen ninguna célula viable y que no actúa principalmente a través de una acción metabólica. La clasificación de los diversos productos en una de estas tres categorías está sujeta a una serie de reglas.
  8. 8. GT>TEP>sCTEn junio de 2009, el Comité de Terapias Avanzadas de EMEA adoptó suprimera recomendación científica de clasificación de un medicamentode terapia avanzada. se han ido clasificando otras propuestas
  9. 9. La modificación del material genético de una célula afecta tanto a la célula como a sus descendientes Todas las integraciones cromosómicas poseen el potencial de alteración fortuita de material genético (mutagénesis) que puede derivar en oncogénesis u otros graves trastornos.localizado genes relacionados con enfermedades como laHTA , la diabetes o la IC. -Constituyen más del 80% de las más de 8.000 enfermedades raras descritas hasta ahora - Aunque su prevalencia individual es inferior a 1 caso por cada 2.000 habitantes, conjuntamente provocan el 5-8% de todas las hospitalizaciones infantiles y afectan gravemente a más de 35 millones de ciudadanos europeos
  10. 10. Transferencia de material genético nuevo a célulasde un individuo dando lugar a un beneficioterapéutico para el mismo, consistente en corregirdefectos genéticos, bloquear ciertas alteracionesmoleculares nocivas (oncogenes) o sus efectos, yfacilitar otros tratamientos (anular la resistenciaa ciertos fármacos o incrementar la tolerancia aotros). Para ello, se emplean dos sistemas: – In vivo: Introducir directamente el gen en las células del tejido diana. – Ex vivo: Obtener células del paciente, tratarlas y volver a introducirlas (linfocitos T, hepatocitos, etc.).
  11. 11. Transfección: Adquisición de nuevo material genético por una célula humana,por incorporación de ADN adicional. Vectores: Sistemas que ayudan en el proceso de transferencia de un genexógeno a la célula, facilitando la entrada y biodisponibilidad intracelular delmismo, de tal modo que este pueda funcionar correctamente. Pueden ser víricosy no víricos. Eficiencia transfectiva: Capacidad relativa para transfectarselectivamente a una población determinada de células.
  12. 12. carga genética proceso de transformación adicional Infectan a casi todas las células el ADN viral puede insertarse en Suelen dejar solo una copia en el regiones esenciales del genoma celulargenoma (provocando la activación de oncogenes o Tienen una estructura genómica viral de otros genes defectuosos),bien conocida generalmente pueden activar virus latentes Todas las etapas del proceso son o transformarse en virus patológicos,controlables al recombinarse con el genoma celular.
  13. 13. Retrovirus Adenovirus V Adenoasociados HerpesvirusLugares preferentes Son fáciles de producir en Virus muy pequeños, de Pueden llevar grandesde inserción en el grandes cantidades y son organización muy simple , secuencias de ADN extrañogenoma celular capaces de transferir genes de con un ADN lineal de insertadas forma eficiente en una amplia cadena sencilla y requieren cantidad de células y tejidos la coinfección con adenovirus u otros para replicarsePermiten incorporar Infectan células en fase no Tienen la virtud de facilitar Establecern infeccionessecuencias específicas proliferativa y pueden usarse una expresión génica a latentes de larga duraciónpara determinados in vivo en ciertos casos; largo plazo en células quetejidos y marcadores además, permiten no se dividen.para comprobar la inserción de trozos grandes Al ser simples puedensi las células han sido de ADN (7 kb) provocar menos respuestatransfectadas de la célula hospedadora que del adenovirusSólo transfectan a Pueden replicar in vivo en Son difíciles de Son enormemente diversos,células en fase de ciertas células e activar la desarrollar en grandes tanto en lo que se refiere aldivisión síntesis de proteínas tóxicas e cantidades. tamaño de genoma, inducir respuestas organización del genoma, a inmunológicas e inflamatorias su contenido genético, a las frente a las células diana células sobre las que actúa, a sus mec. patogenéticosNo pueden ser Producen una expresión La naturaleza de lautilizados en métodos sólo transitoria de los genes latencia viral es dein vivo, porque son transferidos al genoma: la particular relevancia.peligrosos e inestables respuesta del hosp al virusen el torrente parece limitar la duración de la Por ello hasta el momento,sanguíneo. expresión y la capacidad de solo se han experimentado repetir la dosis. con virus del herpes simplex in vivo
  14. 14. Bombardeo de Inserción directa de AN Complejos ADN-liposoma partículas de ADN - ADN o ARN puro circular y - No existe limitación para- Potencial a corto plazo, ensayos cerrado covalent, dentro del tejido el tamaño del plásmido en protocolos de vacunación, con deseado. -No pueden replicarse oresultados positivos en la inyección -Técnica factible solo para det recombinarse para dardirecta en el músculo del gen que tejidos, como el muscular, pero es lugar a un virus infecciosocodifica la proteína de matriz del simple, económ y no es tóxica. - No provocan respuestasvirus de la gripe A. -Tiene potencial para llevar largas inmunes o inflamatorias;- Variaciones en la eficiencia de construcciones de ADN. por tanto pueden usarse enla expresión de los genes, por -Produce unos niveles y una técnicas in vivodiferencias de la rigidez de los persistencia de la expresión de - Hasta el momento no se hatejidos, de la procedencia del ADN genes demasiado corta (días). conseguido una eficienciaextraño y de la propia capacidad transfectiva satisfactoriade transcripción intrínseca - La expresión de los genes - Podría tener potencial como un insertados suele ser muy procedimiento de vacunación, y transitoria. como expresión de genes a un nivel bajo pero suficiente para provocar una resp inmunológica. + - ENLACES ELECTROSTÁTICOS Distrofia muscular - - -- de Duchenne, - - - -
  15. 15. Azúcares complejos de Péptidos transfección hormonas Molec ADN no posee la Otros fusiógenas capacidad de problemas acidificación introducirse en su tejido diana. Si el vector ha de permanecer asociado al ADN hasta el interior del núcleo, su presencia ha técnicas interferir conde transcripción del gen de de transferencia la genes mediante receptores introducido (trasgen): los transportadores lipídicos catiónicos inhiben la transcripción Es posible en las células en un exceso de cargas positivas. cuando tienen crecimiento (especialmente células en cultivo) durante Las células en reposo : la mayor Otros elementos cruciales son el parte de las células del organismo la división celular, cuando se duradero del gen terapéutico en mantenimiento La mayoría de los rompe la envoltura nuclear las células y la complejos de transferenciasegún regulación de su expresión las necesidades del>25nm son organismo Moléculas de tamaño entre 9 y 25 nm Moléculas tamaño < 9 nm TRANSPORTE ACTIVO X POROS DIFUSIÓN Actualmente, esta etapa del transporte nuclear es la más difícil de resolvernecesita el reconocimiento de unas señales especialesllamadas señales de localización nuclear (NLS)
  16. 16. En terapia génica, se han aprobado más de 1.400 ensayos clínicos en todo el mundo en estos 20 años de vida, desde que se inició el primero en 1989, con la participación de más de 5.000 pacientes. 10 5 Enfermedades neoplásicas: I, algo más de un 3% están ya 60% son EC en Fase % % 6 en fase III.  Células tumorales modificadas:2/3 EC - Para inducir una respuesta inmunológica 25% utiliza adenovirus y casi otro 25% emplea específica. retrovirus, un 4% virus adenoasociados, un 7% - Para incorporar genes productores de liposomas y un 18% DNA desnudo. citocinas (IL, TNF, INF)  Linfocitos T modificados cada 3 estudios, seguido de El CÁNCER en 2 de (inducción de citocinas).  enfermedades CV en un 9% y de las enfermedades Inserción de genes «suicidas» (activación de fárm). monogénicas y las enfermedades infecciosas, ambas  Inserción de genes «protectores» (tolerancia a ciertos alrededor del 8%. efectos adversos).  Inserción de genes represores de oncogenes. Gendicine®, (rAdp53), un adenovirus que expresa el gen supresor de tumor p53.
  17. 17. A medio plazo (5-10 años) se descifrarán las claves de la mayoría de las enfermedades genéticas monogénicas y buena parte de las Poligénicas las enfermedades de mayor prevalencia (hipertensión, asma, diabetes, aterosclerosis, esquizofrenia, etc.) son multifactoriales pero con un componente genético evidente. Consideraciones sobre virus enclíticos: CHMP/GTWP/607698/085. Estudios preclínicos previos al primer uso clínico de medicamentos de terapiagénica: CHMP/GTWP/125459/066. Seguimiento de pacientes tratados con medicamentos de terapia génica: CHMP/GTWP/60436/077. Requerimientos científicos para la valoración del riesgo medioambiental de losmedicamentos de terapia génica: CHMP/GTWP/ 125491/068. Pruebas preclinical para transmission inadvertida de líneas germinales devectores de transferencia génica: EMEA/273974/059.
  18. 18. 1. Oligonucleótidos antisentido 2. Oligonucleótidos específicos 3. Ribozimas bloquea la traducción del mensaje genético a 1. Oligonucleótidos antisentido proteína. Secuencias cortas de AN diseñados para unirse, de forma complementaria a ADN (formación ARN (formación de secuencias específicas de de ADN tríplex) heterodúplex ARN-ADN) Tienen gran potencial terapéutico para inhibir la expresión de genes en patologías como el cáncer, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas como el SIDA. Utilidad limitada por su rápida eliminación de la circulación sistémica y por la dificultad para acceder al núcleo celular. Oblimersen o augmerosen (Genasense®) oligodesoxinucleótido G3139 antisentido del gen blc-2.Autorizado para su En estudio como Bloquea la producción de la proteínaempleo en clínica, si tratamiento de leucemia Bcl-2, implicada en la supervivencia debien no con muy linfocítica crónica, linfoma las células neoplásicas. El bloqueobuenos resultados. de células B y cáncer de genético de bcl-2 hace a estas células mama. más sensibles a la quimioterapia.
  19. 19. 2. Oligonucleótidos específicos Permiten reparar genes con alteraciones estructurales conocidas (mutaciones puntuales) Se diseñan oligonucleótidos específicos para secuencias genómicas adyacentes al lugar de la mutación, que forman enlace covalente con el nucleótido responsable de la mutación. La lesiónselectiva del nucleótido mutado, desencadena el proceso celular de reparación del ADN que conduce auna normalización estructural y funcional del gen. 3. Ribozimas Son moléculas de ARN con actividad enzimática que producen rotura yligazón de las cadenas en sitios específicos. Diferentes centros catalíticos de ribozima han sido incorporados aARN (oligonucleótidos) antisentido, dándole la capacidad de aparearsecon un ARN diana, provocando su corte e inactivación. Una vez que ladiana ha sido cortada, el ribozima puede disociarse de los productoscortados y repetir el ciclo de unión, rotura y disociación, lo que constituyeuna evidente ventaja sobre los oligonucleótidos antisentido estándar.
  20. 20. La terapia celular con CM consiste en el transplante de células diferenciadas, obtenidas a partir de CM, destinado a reparar tejidos en los que se ha perdido la funcionalidad celular. El nº de enfermedades para las cuales está probada la terapia celular es pequeño, aunque seestán tratando patologías sanguíneas e inmunológicas desde hace más de 50 años mediantetransplantes de médula ósea (CM adultas) o de células de la sangre de cordón umbilical (CMfetales). Más recientemente, están jugando un papel importante en algunos transplantes de tejidos,como los transplantes de piel o de córnea.
  21. 21. El uso de la transferencia nuclear de la célula somática (SCNT) puede ser otra manera que lascélulas madre pluripotent podrían ser aisladas. En estudios con los animales usando SCNT, los investigadores toman una célula animal normal delhuevo y le quitan el núcleo (estructura de la célula que contiene los cromosomas). El material dejadoen la célula del huevo contiene los alimentos y otros materiales de la producción de energía que sonesenciales para el desarrollo del embrión. Entonces, usando técnicas muy cuidadosas de laboratorio,una célula somática : una celula huevo o una célula de la esperma , se pone proxima al huevo de elcual el núcleo había sido quitado y los dos son fundidos. La celula fundida resultante y sus inmediatos descendientes son totipotent y pronto formarán unblastocisto. Las células de la masa interna de este blastocisto se podían, en teoría, utilizar paradesarrollar líneas pluripotent de la célula madre.
  22. 22. Las células madrepluripotentpermitirían probar en más tipos Líneasde células.celulares CELULAR quemaduras, osteoartritis y artritis reumatoide Diabetes Lesión Enfermedades Enfermedad médula Parkinson, cardíaca espinal Alzheimer, Huntington
  23. 23. Vehículo terapéutico que le permitiese llegar específicamente al tumor No presentar problemas de inmunidad.Antineoplásico ideal Estas condiciones pueden ser cumplidas por algunos tipos celulares del propio paciente. Efecto Linfocitos Antitumoral activados cultivo + IL-2 in vitro LINFOCITOS Dosis IL-2 Nº cels administradas terapias FACTOR SDF-1 FACTOR SDF-1 inmunomoduladoras, especialmente con MACRÓFAGOS CELULA CÉLULAS NK melanomas TUMORAL VEGF/FGF PROGENITORES ENDOTELIALES
  24. 24. se localizan preferentementeen las áreas tumorales. Células tumorales infundidas se localizan en las lesiones metastásicas preexistentes. Transduciendo estas células con genes suicidas o virus oncolíticos, se obtiene una remisión significativa de las lesiones tumorales.
  25. 25. TUMOR AL CRECERPodrían localizarse CELS MADRE NECESITAen las áreas tumorales. ENDOTELIALES VASCULARIZACIÓN CELS MADRE MESENQUIMATOSAS CELS PRECURSORAS NERVIOSASTransduciendo estas células con genessuicidas o virus oncolíticos
  26. 26. Construir carne viva mediante la aplicación de los principios de la ingeniería y la combinación de materiales inertes con células Las técnicas actuales para sustituir órganos (trasplantes y máquinas dediálisis renal) han salvado muchas vidas, siguen siendo soluciones imperfectasque suponen una pesada carga para el paciente. Por el contrario, los tejidos biológicos obtenidos por ingeniería se crean a lamedida del paciente y son inmunocompatibles.
  27. 27. Entre los primeros tejidos en ensayarse en humanos se encuentran la piel yel cartílago, debido a que no necesitan una extensa vasculatura interna. La mayoría de los tejidos, en cambio, sí la necesitan. cualquier tejido de más de unos cientos de micras de grosorpara proporcionar suministro Esta dificultad necesita un sistema vascular, para absorber el oxígeno y los de sanguíneo siempre ha limitado el desarrollo tejidos creados por ingeniería y, por ello, han nutrientes sido objeto de una abundante investigación que está comenzando a dar resultado.
  28. 28. Lo ideal sería construir un tejido implantablea partir de las propias células de un paciente d paciente o Sin embargo, la capacidad de las células normales para n multiplicarse en cultivo es limitada, lo que dificulta la células a obtención de suficiente tejido para un implante. madre n adultas t e Desarrollo de métodos para aislar las células Inducirlas a proliferar Diferenciarse para dar lugar a diversos tipos de tejido en cultivo.Entorno a la medida del tejido En los órganos más complejos,los tiposque se pretende fabricar celulares trabajan coordinados. Para reproducir en el tejido artificial la funcionalidad deseada deben conservarse la microarquitectura del tejido natural, así como las posiciones relativas de las células entre sí.
  29. 29. En 2008, varios productos derivados de la ingeniería tisular generaron ventas anuales de casi 1.500 millones de dólares. La obtención de la autorización de comercialización por parte de la Agencias Reguladoras (EMEA en Europa, FDA en Estados Unidos) sigue siendo uno de los principales obstáculos, en parte porque las células obtenidas de personas distintas pueden no comportarse de la misma forma y porque los receptores pueden desarrollar diversas respuestas ante un mismo tipo de implante. Esta impredecibilidad puede hacer que resulte difícil para las agencias reguladoras determinar si una estructura concreta creada por ingeniería es segura y eficaz. Existen aspectos éticos y legales que distan mucho de estar resueltos y que generan importantes controversias A pesar de todo, hasta el momento al menos 70 compañías han desarrollado o están desarrollando productos tisulares implantables, en los que las células originarias son suministradas por el mismo receptor del implante. Para ensayar Andamiajes libres de células: materiales dequímicosimplantables o inyectables y productos soporte sincomponentes de la matriz del tejido. utilizar animales. Productos basados en células: células encapsuladas, agregados o láminas con un solotipo de células, dispositivos de ayuda para órganos. Tejidos enteros: vasos sanguíneos, cartílago, hueso, vejiga urinaria, músculo cardiaco,piel compleja.
  30. 30. Ensayos de potencia para medicamentos inmunoterapeuticos basados encélulas para el tratamiento de cáncer: CHMP/BWP/271475/06 Medicamentos basados en células xenogénicas: CHMP/CPWP/83508/09 Medicamentos basados en células humanas: CHMP/410869/06
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