Síndrome de Eaton Lambert. Patología de la placa motora y su tratamiento
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Síndrome de Eaton Lambert. Patología de la placa motora y su tratamiento

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Sesión Clínica Intercentros UGC Farmacia Granada

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  • 1. PATOLOGÍA DE LA PLACA MOTORA Y SU TRATAMIENTO SÍNDROME DE EATON LAMBERT Catalina Medarde Caballero Servicio de Farmacia H. U. San Cecilio Granada
  • 2.
    • UNIÓN NEUROMUSCULAR
    • PATOLOGÍA DE LA PLACA MOTORA
      • Trastornos congénitos
      • Trastornos adquiridos
    • SÍNDROME DE EATON LAMBERT
      • Fisiopatología
      • Manifestaciones clínicas: síntomas y signos
      • Diagnóstico y tratamiento
    • SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS: LEMS Y CÁNCER
  • 3. UNIÓN NEUROMUSCULAR
    • Terminal nerviosa presináptica
    • Hendidura sináptica
    • Membrana postsináptica especializada
    Sinapsis especializada que transmite impulsos eléctricos desde el nervio terminal al músculo esquelético mediante un neurotransmisor, la acetilcolina PLACA MOTORA EXCITACIÓN NERVIOSA CONTRACCIÓN MUSCULAR
  • 4. TRANSFORMACIÓN DE LA EXCITACIÓN NERVIOSA EN CONTRACCIÓN MUSCULAR 1. Llegada PA a la terminal nerviosa 2. Apertura de canales de calcio dependientes de voltaje 3. Entrada masiva de calcio 4. Liberación vesículas de NT 5. Interacción ACh con el receptor postsináptico 6. Apertura canales de sodio ligando dependientes
  • 5. 7. Entrada de Na ⁺ EPP “end plate potential” Potencial de placa terminal 8. 9. Propagación por la fibra muscular 10. Salida de calcio del RE que provoca el acoplamiento actina-miosina CONTRACCIÓN
  • 6. ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES - Región presináptica -Hendidura sináptica -Región post-sináptica -Membranas de la fibra muscular
  • 7. PATOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR CONGÉNITOS: (Autosómicos recesivos) *Autosómico dominante DEFECTOS PRE-SINAPTICOS * Síntesis/Almacenamiento de Ach -> AChT DEFECTOS SINAPTICOS *Deficiencia de AChE en el espacio sináptico DEFECTOS POST-SINAPTICOS * AchR (deficiencia del receptor, anormalidades cinéticas: Canales lentos* y rápidos) *Deficiencia de Rapsina, DOK7, MUSK…
  • 8. PATOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR
    • ADQUIRIDOS:
    PRESINÁPTICO SINÁPTICO POSTSINÁPTICO DEFECTO ENFERMEDAD ETIOLOGIA LIBERACION DE ACh *Sd. Eaton-Lambert *Intox. con Mg *Botulismo AUTOINMUNE Tóxica Tóxica ACTIVIDAD DE AChE *Intox. organofosforados *Crisis colinérgicas Tóxica Tóxica DENSIDAD DE AChR * Miastenia Gravis AUTOINMUNE
  • 9. CONGÉNITOS
    • -Mutación AChT: Pre-sináptico
    • - Episodios repentinos de distrés respiratorio y disnea-> apnea
    • Suele mejorar con la edad
    • Respuesta parcial a acetilcolinesterásicos
    • -Mutación AChE: Sináptico
    • -Bloqueo despolarización
    • -Desensibilización y
    • pérdida de AchR
    • -Miopatía
    • Debilidad severa progresiva -> escoliosis y fallo respiratorio
    • Piridostigmina a corto plazo. Responden a efedrina
    Debilidad muscular ↑ ACh espacio sináptico
  • 10.
      • - Mutación AChR : Post-sinápticos
      • Disminuye la expresión de AChR, distribución
      • irregular
      • Mayor liberación de Ach
      • Ptosis, oftalmoplegia, debilidad generalizada
      • Deficiencia primaria de rapsina : Hipotonía, artrogriposis
      • Mejora
      • - Otros: DOK-7, MUSK
    CONGÉNITOS
  • 11.
    • Alteraciones cinéticas de AChR: Post-sinápticos
      • - Sd. canales lentos : Cierre lento de la apertura espontánea del receptor/Afinidad anormalmente elevada .
      • Aparece más tarde.
      • Afectados músculos cervicales y extensores de dedos, ptosis, estrabismo, oftalmoplegia.
      • - Sd. canales rápidos : Apertura excesivamente breve de los canales. Respuesta muy disminuida a Ach.
      • Raro. Normalmente en nacimiento.
      • Problemas bulbares y/o respiratorios. Alta mortalidad.
    CONGÉNITOS
  • 12.
    • TRATAMIENTO
    • - Respuesta a ACh disminuida :
    • Inhibidores AChE/3,4-DAP
    • - Respuesta a ACh aumentada (SCCMS):
    • Quinidina
    • Fluoxetina
    Bloquean AChR abiertos Clínica (manifestaciones miasténicas en la infancia) - Estimulación repetitiva positiva a bajas frecuencias - Test Ac antireceptor, anticanales calcio, antiMUSK negativos - Falta de respuesta a inmunosupresores DIAGNÓSTICO:
  • 13. PATOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR
    • ADQUIRIDOS:
    PRESINÁPTICO SINÁPTICO POSTSINÁPTICO DEFECTO ENFERMEDAD ETIOLOGIA LIBERACION DE ACh *Sd. Eaton-Lambert *Intox. con Mg *Botulismo AUTOINMUNE Tóxica Tóxica ACTIVIDAD DE AChE *Intox. organofosforados *Crisis colinérgicas Tóxica Tóxica DENSIDAD DE AChR * Miastenia Gravis AUTOINMUNE
  • 14. MIASTENIA GRAVIS
    • Reducción en el número de AChR en la unión neuromuscular por autoanticuerpos (80%).
    ADQUIRIDOS Debilidad muscular fluctuante Ocular Bulbar Extremidades Respiratorio Ptosis Diplopía Disartria Disfagia Disfonía Proximal y simétrico Superiores Disnea Fallo respiratorio En muchos casos por hiperplasia y neoplasia tímicas. (25-125 casos/millón hab.)
  • 15.
    • Test edrofonio o “ice pack”
    • Electrofisiológicos
    • Detección de Ac
    MIASTENIA GRAVIS DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO
    • Inhibidores de la AChE
    • b) Inmunosupresión (prednisona)
    • c) Plasmaféresis
    • d) IV Ig
    • e) Timectomía
  • 16. SÍNDROME DE EATON LAMBERT
    • Trastorno de la transmisión neuromuscular por autoanticuerpos anticanales de calcio.
    • Prevalencia no conocida.
    • 1.7 millones: 220 casos MG, 10 casos LEMS.
    • Asociado a malignidad (SCLC).
    • SCLC: 3% desarrollan LEMS.
    • No relacionado con el pronóstico de SCLC.
    • 27% LEMS sin SCLC y 11% LEMS asociado a SCLC: DM1 o trastornos del tiroides.
    CONGÉNITOS
  • 17. FISIOPATOLOGÍA
    • Amplitud EPP normal – Sensibilidad a ACh .
    • Amplitud EPP evocado muy disminuida – Reducción en la liberación de ACh.
    • Número de vesículas, concentración presináptica de ACh, receptores postsinápticos: normal.
    • Mayor liberación ACh al aumentar concentraciones de calcio.
    • La entrada de calcio determina la exocitosis de las vesículas de NT.
    Trastorno presináptico de la liberación de acetilcolina por disminución de la entrada de calcio en la terminal nerviosa.
  • 18. CANALES DE CALCIO
    • Proteína transmembrana
    • con múltiples subunidades.
    • Canal para el calcio, sensor de voltaje y ligando en subunidad α 1 .
    • Según las características de α 1, varios VGCCs: L, N, P/Q.
    • P/Q-VGCCs : 95% de los receptores funcionales de la unión neuromuscular.
    • Autoanticuerpos que interfieren con el flujo normal de calcio.
  • 19. PRESENTACIÓN CLÍNICA
    • SÍNTOMAS
    • -Debilidad muscular proximal progresiva.
    • -Dificultad para andar, levantarse de la silla, subir escaleras.
    • Se suele preservar la función muscular distal.
    • -Alteraciones autonómicas (sequedad de boca,
    • disfunción eréctil).
    • Ptosis, disartria, disfagia.
    • No suele haber manifestaciones respiratorias.
  • 20. PRESENTACIÓN CLÍNICA
    • SIGNOS
    • Debilidad proximal sin atrofia muscular.
    • Ptosis.
    • Reflejos deprimidos o ausentes.
    • Facilitación tras activación.
    • Disfunción autonómica presente pero no determinante.
    • Respuesta pupilar a la luz disminuida.
    • Sequedad de boca.
  • 21. EATON LAMBERT vs. MIASTENIA GRAVIS
    • LEMS: MG:
    • Ambos: Baja incidencia de debilidad muscular orofaríngea.
    • Debilidad inicial MMII .
    • - Siempre debilidad MMII.
    • Nunca restringido a
    • músculos extraoculares,
    • orofaríngeos o MMSS.
    • - Elevación paradójica
    • del párpado.
    • Debilidad inicial
    • muscular extraocular .
    • - Implicación de nervios
    • craneales más severa.
    • - “Fatigable ptosis”
  • 22. DIAGNÓSTICO
    • CLÍNICA
    • Anticuerpos anti-canales de calcio
    • Electrodiagnóstico
    Confirmación Debilidad + sequedad de boca + hiporreflexia + debilidad orofaríngea o ptosis
    • Sugiere LEMS
    • Siempre buscar malignidad
  • 23.
    • Ac anti VGCC – Muy específico. 85-95% P/Q.
    • Confirma el diagnóstico en pacientes con clínica y electrofisiología sugerentes de LEMS.
    • Por sí solo no es determinante (especialmente si hay malignidad).
    • Neurofisiología – Patrón característico.
    • Aumento de la amplitud PA tras estimulación.
    DIAGNÓSTICO
  • 24.
    • Test de ejercicio : (Facilitación)
    • Amplitud PA en reposo disminuido.
    • Aumento tras 10’’ de ejercicio.
    • Estimulación nerviosa repetitiva (RNS) :
    • - Alta frecuencia (10-50 Hz). Más sensitivo pero doloroso. Realizar en pacientes con evidencia clínica de LEMS cuando no se puede confirmar con test de ejercicio.
    • - Baja frecuencia (2-3 Hz).
    • Single fiber EMG :
    • Más sensitivo pero menos específico y disponible.
  • 25. DIAGNÓSTICO
    • Aumento amplitud PA >100% tras estimulación se considera diagnóstico de trastorno presináptico de la unión neuromuscular.
    10’’ ejercicio Facilitación post-ejercicio
  • 26. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
    • Con trastornos con debilidad muscular progresiva
    • Debilidad muscular proximal progresiva -> Trastorno inflamatorio muscular? Distrofia muscular?
    • * Si los reflejos se conservan. En LEMS se pierden a no ser que se activen por ejercicio.
    • Anormalidades craneales -> Pensar en MG (diferencias clínicas)
    • Alteraciones sensoriales -> Polineuropatía, poliradiculopatía…
    • * En LEMS las alteraciones son puramente motoras
  • 27. RECAPITULANDO…
    • SÍNDROME DE EATON LAMBERT
    • Debilidad muscular proximal progresiva
    • Implicación extremidades inferiores
    • Alteraciones autonómicas
    • Reflejos disminuidos o ausentes
    • Facilitación post-ejercicio
    • Diagnóstico -> clínica + facilitación + Ac
  • 28. TRATAMIENTO
    • SINTOMÁTICO
    • Guanidina
    • Aminopiridinas:
    • 4-aminopiridina
    • 3,4-diaminopiridina
    • Inhibidores de AChE
    • INMUNOLÓGICO
    • Plasmaféresis
    • IgG i.v.
    • Inmunosupresores orales
    • Glucocorticoides
    • Más efectivo : TRATAR LA NEOPLASIA SI EXISTE
  • 29. TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
    • ACh disponible.
    • Más efectivo: aumentar la liberación.
    • Guanidina – Máximo 1g/día + Piridostigmina
    • Toxicidad: controles hematológicos, hepáticos y renales
    • Aminopiridinas – Bloquean canales K +
    • Prolongan la despolarización
    • Entrada de calcio
    Liberación de ACh.
  • 30.
    • Dalfampiridina (4-aminopiridina) : Pasa BHE -> Efectos adversos (convulsiones)
    • Amifampridina (3,4 diaminopiridina) : Mejor tolerada.
    • Incremento fuerza muscular y de la amplitud PA.
    • 20mg c/6h. Máximo 80mg/día
    • Precaución en epilepsia: mínima dosis posible
    • Uso compasivo. Medicamento extranjero
    • Inhibidores AChE – Piridostigmina es la mejor tolerada. Combinar con 3,4 DAP o guanidina.
    • Dudosa utilidad. 30-180mg . Náuseas, diarrea.
  • 31. INMUNOTERAPIA
    • Plasmaféresis – Beneficio a corto plazo.
    • Protocolo? MG: 5 veces (3-5L cada vez) en 7-14 días .
    • Limitaciones: acceso vascular necesario, disponibilidad del procedimiento, coste.
    • IgG i.v. – No específica. Reduce nº Ac
    • Mejora fuerza muscular
    • Pico a las 2-4 semanas. Reaparición debilidad -> Repetición
    • Bien tolerado.
    Debilidad muscular marcada Respuesta limitada a tto sintomático
  • 32.
    • Glucocorticoides – Prednisona : 1mg/kg/día inicio.
    • Disminuir si mejora (meses). Reducir dosis hasta 20mg/día .
    • Prestar atención a insuficiencia adrenal
    • Inmunosupresores orales – Buena opción coste-efectividad. Práctico.
    • Azatioprina : 50mg c/12h inicio. Aumentar 25-50mg/semana hasta 2-3mg/kg/día .
    • Varias dosis/día reducen efectos gastrointestinales.
    • Micofenolato : En caso de no tolerar azatioprina.
    • LEMS refractario: ciclosporina o IgG i.v.+inmunosupresor oral
  • 33. ESTRATEGIAS
    • Mejorar la debilidad muscular. Paraneoplásico=No paraneopl.
    • Piridostigmina (30-120mg/6h)
    • sino: + 3,4 DAP (10-25mg/6-8h)
    • ó: + guanidina (5-10mg/kg/día. Máximo 30mg/kg/día. Monitorizar)
    • si refractario: IgG i.v. 2 g/kg en 2-5 días. Repetir en intervalos de 4-12 semanas según síntomas.
    • ó: inmunosupresores orales (prednisona más experiencia y efectos adversos). Reticencia al uso si cáncer.
    • Plasmaféresis más engorroso, sólo en situaciones especiales.
  • 34. SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS
    • Grupo heterogéneo de desórdenes producidos por causas diferentes de: metástasis, déficits metabólicos o nutricionales, infecciones, coagulopatías o efectos secundarios del tratamiento.
    • Relacionados principalmente con
    Cáncer de pulmón Linfoma Ca. ginecológicos Neurológicos (SPN) Endocrinos g.i. Dermatológicos…
  • 35. Alteraciones funcionales en el órgano primario del tumor Alteraciones funcionales en los órganos de la metástasis Efectos tóxicos Efectos metabólicos EFECTOS SISTÉMICOS DE LAS NEOPLASIAS Efectos de la acción de mediadores (GF, citokinas, hormonas) producidos por el tumor o derivados de la acción de autoAc producidos por el organismo contra las células tumorales. SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS
  • 36. MECANISMO AUTOINMUNE IMPLICADO EN LOS SPN Autoanticuerpos altamente específicos contra antígenos onconeuronales -> Patología autoinmune
  • 37.
    • En <1% de pacientes con cáncer
    • Aparición del cuadro clínico sin evidencia de cáncer
    • Baja incidencia
    • En >60% de los casos precede al diagnóstico
    • - Degeneración paraneoplásica cerebelar (PCD)
    • - Encefalomielitis paraneoplásica/Neuropatía sensorial (PEM/PSN)
    • - Opsoclonía mioclonía paraneoplásica (POM)
    • - LEMS
    SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS Más comunes Sospechar! Ag onconeuronal VGCC
  • 38.
    • ¡MUCHAS GRACIAS!