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Narcolepsia

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Sesión Clínica Intercentros de la Unidad Intercentros-Interniveles de Farmacia de Granada 2011-2012

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  • 1. Carolina Alarcón PayerServicio de FarmaciaHospital Universitario Virgen de las Nieves
  • 2. DEFINICIÓNTrastorno neurológico crónico debido a la incapacidad del cerebropara regular el ciclo vigilia-sueño.Se piensa que la narcolepsia resulta de alteraciones de mecanismosque regulan el sueño REM.
  • 3. EPIDEMIOLOGÍA• En España: 30 000 casos de narcolepsia• Sólo el 5% están diagnosticados y tratados correctamente• Prevalencia similar a la Esclerosis Múltiple• Latencia desde el comienzo de los síntomas hasta el diagnóstico: 14 años• Afecta igual a hombres que a mujeres• Los síntomas aparecen antes de los 35 años en el 90% de los pacientes
  • 4. SÍNTOMAS (I)SOMNOLENCIA DIURNA EXCESIVA• Síntoma más experimentado por los pacientes• Se quedan dormidos involuntariamente en cualquier momento• Varía a lo largo del día, predominando en situaciones de inactividad• Mejoría tras una breve siestaCATAPLEJÍA• Episodios súbitos de atonía muscular desencadenados por emociones• Síntoma más específico de la enfermedad• El paciente permanece consciente durante el episodio• Contienen su personalidad y emociones• Se asemeja a la atonía muscular del sueño REM
  • 5. SÍNTOMAS (II)PARÁLISIS DEL SUEÑO• Imposibilidad de moverse o hablar al inicio del sueño o al despertarse• Se asocia a sensación intensa de miedo• Recuperación rápida tras el episodioALUCINACIONES (Generalmente visuales y frecuentementeatemorizantes)• Hipnagógicas: Al inicio del sueño• Hipnopómpicas: Al despertarseSUEÑO NOCTURNO FRAGMENTADOCONDUCTAS AUTOMÁTICAS
  • 6. GENÉTICANeuromoduladores peptídicos  hipocretinas u orexinasProducidas por un grupo de neuronas localizadas en las zonasimplicadas en la regulación de los ciclos de sueño y vigilia.El descubrimiento de los genes de hipocretina ha permitido lainvestigación sobre la fisiopatología de esta enfermedad y nuevasopciones de tratamientoSe ha confirmado que pacientes con narcolepsia presentan unosniveles de hipocretina inferiores a la población general, debido auna práctica ausencia de neuronas hipocretinérgicas en elhipotálamo posterior.Alelo HLA clase II: DQB1*0602 confiere una fuerte susceptibilidad ala narcolepsia, Nishino S, Ripley B, Overeem S, et al. Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet 2000;355:39–40. Joachim Hallmayer et al. Narcolepsy is strongly associated with the TCR alpha locus. Nat Genet. 2009 June; 41(6): 708–711. Thannickal TC; Nienhuis R; Siegel JM. Localized loss of hypocretin (orexin) cells in narcolepsy without cataplexy. SLEEP 2009;32(8):993-998.
  • 7. Estructura cristalina de HLA-DQ 0602 en unión con el péptidohipocretina (orexina). HLA-DQ 0602 confiere una fuertesusceptibilidad a la narcolepsia, a la vez que protege contra ladiabetes tipo I. Siebold C, et al. "Crystal structure of HLA-DQ0602 that protects against type 1 diabetes and confers strong susceptibility to narcolepsy.” ProcProc Natl Acad Sci U S A. 2004 feb 17;101(7)
  • 8. DIAGNÓSTICOUn exámen clínico y antecedentes médicos exhaustivosPOLISOMNOGRAMA (PSG): Detecta anormalidades del ciclo del sueñoTEST DE LATENCIA MÚLTIPLE DEL SUEÑO (MSLT): Determina eltiempo que tarda una persona en quedarse dormida y las etapas desueño REM que logra alcanzarDeterminación del Sistema HLAHIPOCRETINA EN LCR
  • 9. TRATAMIENTO (I) No tiene cura y el objetivo es controlar los síntomasTRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO• Higiene del sueño• Siestas cortas programadas en los momentos de mayor somnolencia• Organización de la vida social y laboral
  • 10. TRATAMIENTO (II)TRATAMIENTO FARMACOLÓGICOEXCESIVA SOMNOLENCIA DIURNAModafinilo (MODIODAL®)Neuroestimulante promotor de la vigiliaDosis: 200 - 400 mg/díaInducción enzimas citocromo p450Menor potencial de abuso que el MetilfenidatoMetilfenidatoEstimulante del SNC20 - 40 mg/díaMecanismo y efectos secundarios similar aanfetaminas
  • 11. TRATAMIENTO (III)CATAPLEJÍAAntidepresivos Tricíclicos: Clomipramina 10 - 150 mg/díaISRS: Fluoxetina 20 - 80 mg/díaOxibato sódico (XYREM)Depresor del SNC que reduce la excesiva somnolencia diurnay la cataplejía en pacientes que presentan narcolepsia ymodifica la arquitectura del sueño reduciendo el sueñonocturno fragmentado.4,5 - 9 g/díaPotencial de abuso y dependencia EFNS guidelines on managment of narcolepsy. M. Billiard y cols. European Journal of Neurology 2006; 13 (10):1035-1048 Emmanuel Mignot, MD, Seiji Nishino, MD. Emerging Therapies in Narcolepsy-Cataplexy. Sleep, 2005; 28:754-763
  • 12. OXIBATO SÓDICO (XYREM) Gamma hidroxibutirato sódico o GHB sódico Primer producto autorizado por la estadounidense Food & Drug Aministration (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) de eficacia demostrada en el tratamiento de la cataplejía relacionada con la narcolepsia.• Mecanismo de acción desconocido• Aumenta las fases 3 y 4 del sueño y reduce la frecuencia de inicio de periodos de sueño REM• La dosis inicial recomendada es de 4,5 g/día de oxibato de sodio repartida en dos dosis iguales de 2,25 g/dosis.• Tiene potencial para inducir DEPRESIÓN RESPIRATORIA
  • 13. • Efectos adversos más frecuentes: Mareos, náuseas, dolor de cabeza, depresión, confusión, sonambulismo, enuresis nocturna• Farmacocinética NO LINEAL• Se absorbe rápidamente pero de forma incompleta• Las comidas ricas en grasas disminuyen su absorción• Biodisponibilidad absoluta del 25%• Su principal vía de metabolización es el CICLO DE KREBS y secundariamente por b-oxidación• Menos del 5% del fármaco se excreta inalterado en orina• Ingesta diaria adicional de sodio de 0,75 g – 1,6 g Ficha técnica del medicamento EMEA Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario Virgen de las Nieves
  • 14. Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación (I)CATAPLEJÍACaracterísticas comparadas con otros medicamentos similaresMedicamento OXIBATO IMIPRAMINA / FLUOXETINA/ CLOMIPRAMINA FLUVOXAMINAPosología 4,5 g / noche hasta un 10 -75 mg 20 – 60 mg máximo de 9 g al día 20 -200 mgVía Oral Oral OralCaracterísticas Inicio de acción a las 8 o 12 Muchos efectos Menos activa que losdiferenciales semanas. Mejor desarrollo secundarios. antidepresivos clínico. Evidencias discutibles. tricíclicos, pero mejor Muy caro (389.90 euros) Muy barato (3-7 euros) toleradas. Son necesarias dosis más altas que las habituales
  • 15. Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación (II)SOMNOLENCIA DIURNA EXCESIVACaracterísticas comparadas con otros medicamentos similaresMedicamento OXIBATO MODAFINILO ANFETAMINAS METILFENIDATOPosología 4.5 g / noche hasta un 100 - 400 mg al día en De 15 a 20 mg diarios 10-60 mg en dosis máximo de 9 g al día dos dosis en una única toma única diaria incrementando hasta los 60 mgVía Oral Oral Oral OralCaracterísticas No de primera Recomendado en las No son de indicación De segunda eleccióndiferenciales elección. No aprobado guías como de en la actualidad. Se en las GPC en Europa para esta primera elección recomiendan indicación. tratamiento de un Puede combinarse máximo de cuatro con modafinilo semanas. Poca evidencia
  • 16. ENSAYOS CLÍNICOS1. The U.S. Xyrem Multicenter Study Group. A randomized, double blind, placebo controlled multicenter trialcomparing the effects of three doses of orally administered sodium oxybate with placebo for the treatmentof narcolepsy. Sleep 2002; 25(1):42-49 Diseño: Ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, comparado con placebo para evaluar la eficacia de tres dosis de oxibato a corto plazo. Nº de pacientes: 136 narcolépticos con 3-249 ataques de cataplejía semanales (mediana 21 ataques/semana). Variable principal de eficacia: Reducción del número de ataques de cataplejía semanales Tratamiento: oxibato 3 g, 6 g, 9 g/día o bien, placebo, dividido en 2 dosis iguales, la primera antes de acostarse y la segunda 2.5-4 horas después, durante 4 semanas. Resultados: Comparado con placebo, los ataques de cataplejia disminuyeron significativamente con las dosis de 6 (p= 0.0529) y 9 g/día (p= 0.0008).
  • 17. 2. The U.S. Xyrem Multicenter Study Group. Sodium oxybate demonstrates long-term efficacy for thetreatment of cataplexy in patients with narcolepsy. Sleep 2004;5:119-123 Diseño: Ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, comparado con placebo para evaluar la eficacia a largo plazo de oxibato. Nº de pacientes: 55 narcolépticos en tratamiento continuo con oxibato durante al menos 6 meses (rango 7-44 meses y media de 21 meses); con dosis 6-9 g/día. Variable principal de eficacia: frecuencia de ataques catapléjicos registrada por los pacientes.
  • 18.  Tratamiento: El estudio duró 4 semanas;• Durante las 2 primeras, todos los sujetos continuaron con oxibato de forma simple ciego, en la que registraron la frecuencia de ataques de cataplejía.• Durante las siguientes dos semanas se inició una fase doble ciego, de paradigma de retirada, en la que 26 pacientes fueron randomizados a seguir en tratamiento con oxibato y 29 cambiaron a placebo. Resultados:• En el grupo placebo se observó un incremento significativo en el número de ataques de cataplejía (21 de media, p<0,001) que fue gradual (4,2 en la semana 1 y 11,7 en la semana 2).• No se observó ningún cambio en la frecuencia de ataques de cataplejía en el grupo tratado con oxibato sódico.• Este incremento gradual de la frecuencia de ataques de cataplejía en el grupo placebo indica la ausencia de cataplejía de rebote y la ausencia de un evidente síndrome de abstinencia al suspender el oxibato sódico de forma brusca.
  • 19. 3.- The U.S. Xyrem Multicenter Study Group. Further evidence supporting the use of sodium oxybate for thetreatment of cataplexy: a double blind, placebo controlled study in 228 patients. Sleep 2005;6:415-421. Diseño: Ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, comparado con placebo para evaluar la eficacia de tres dosis de oxibato. Nº de pacientes: 228 con narcolepsia y cataplejía (mediana 21 ataques/semana). Variable principal de eficacia: Reducción del número de ataques de cataplejía semanales. Tratamiento: Oxibato 4.5 g, 6 g, 9 g/día o bien, placebo, dividido en 2 dosis iguales, la primera antes de acostarse y la segunda 2.5-4 horas después, durante 8 semanas.
  • 20.  Resultados:Variable principal Oxibato 4,5 g/día Oxibato 6 g/día Oxibato 9 g/día PlaceboReducción de ataquescataplejía (%) 57% 65% 84.7% 21.3%p (respecto al placebo) p=0.003 p=0.002 p<0.001 -  El oxibato es eficaz para tratar la cataplejía en sujetos con narcolepsia.  La magnitud del efecto fue mayor con la dosis de 9 g/día, aunque también se vió beneficio con dosis menores (6 e incluso 4,5 g/día).
  • 21. 4.- The U.S. Xyrem Multicenter Study Group. A 12 month, open label, multicenter extension trial of orallyadministered sodium oxybate for the treatment of narcolepsy. Sleep 2003;26(1):31-35. Diseño: Estudio de extensión del ensayo 1, abierto, multicéntrico de 12 meses de duración para evaluar la seguridad y eficacia de oxibato sódico a largo plazo. Nº pacientes: 118 pacientes narcolépticos, previamente implicados en el ensayo 1. Tratamiento: 6g de oxibato sódico dividido en 2 dosis iguales, la primera antes de acostarse y la segunda 2.5-4 horas después. La dosis se podía incrementar o disminuir 1,5g a intervalos de 2 semanas según la respuesta al fármaco o efectos adversos, pero manteniéndose dentro del rango de 3 a 9 g cada noche. Resultados: El oxibato sódico a dosis de 3- 9g produjo una mejoría significativa en todos los síntomas de la narcolepsia. Los efectos adversos fueron leves y los pacientes no mostraron ningún signo de tolerancia.
  • 22. Se comprueba la eficacia del oxibato sódico para mejorar los síntomas cardinales de la narcolepsia-cataplejía El fármaco suele ser bien tolerado y los efectos secundarios son en la mayoría de intensidad leve o moderada, y raramente ocasionan el abandono del tratamiento. Aunque ha sido una sustancia utilizada como droga recreacional, en los pacientes narcolépticos tratados de forma controlada no se ha dado ningún caso de dependencia ni abuso de la medicación. El oxibato sódico puede considerarse como un fármaco de primera línea en el tratamiento de la narcolepsia-cataplejía.M. Billiard, C. Bassetti, Y. Dauvilliers, L. Dolenc-Groselj, G. J. Lammers, G. Mayer, T. Pollmächer, P. Reading and K. Sonka. EFNS guidelines on managementof narcolepsy. European Journal of Neurology 2006; 13: 1035-1048.J Black, D Pardi, CS Hornfeldt, and N Inhaber. The nightly administration of sodium oxybate results in significant reduction in the nocturnal sleep disruption ofpatients with narcolepsy. Sleep Med, September 1, 2009; 10(8): 829-35.Alshaikh et al. Long-Term Follow-Up of Patients With Narcolepsy-Cataplexy Treated With Sodium Oxybate (Xyrem). Clinical Neuropharmacology 2011; 00:00Y00
  • 23. CONSULTAS EXTERNAS DE FARMACIA14 pacientes  Síndrome de narcolepsia y cataplejíaDosis de entre 6 – 9 g  Reducción de los episodios de cataplejía de formarelevante y se ha alcanzado el nivel óptimo de control de los ataques desueño diurnos, alucinaciones, parálisis de sueño y continuidad del sueñonocturno.Seguimiento farmacoterapéutico  Mejoró su calidad de vida de formasignificativa.Un caso de narcolepsia con cataplejía severa en el que la pacienteexperimentó la mayoría de los efectos adversos que producía estefármaco.Se recomienda continuar con la práctica de la atención farmacéutica eneste grupo de pacientes para seguir mejorando su calidad de vida.
  • 24. CASO CLÍNICO (I)SERVICIO DE NEUMOLOGÍA (Hospital Universitario Virgen de las Nieves)Unidad de Insuficiencia Respiratoria y Trastornos Respiratorios del SueñoPaciente de 42 años, taxista de profesión, no fumador ni bebedor y sinantecedentes de interés, diagnosticado de Síndrome de Apnea Obstructivadel Sueño (SAOS) y en tratamiento con CPAP (presión positiva continua en lavía aérea).Desde el principio, la clínica consistió en roncopatía, con pausasrespiratorias observadas y somnolencia diurna moderada.En las sucesivas revisiones, el paciente no ha experimentado mejoríaclínica, a pesar de un cumplimiento correcto del dispositivo, sin fugas, niganancia de peso ni toma de fármacos.Se recomienda que el paciente sea valorado en la Unidad del Sueño del HRT.
  • 25. Hospital Virgen de las NievesServicio de Neurofisiología ClínicaUnidad del SueñoEnfermedad ActualPaciente de 43 años remitido por el neumólogo, por presentar excesivasomnolencia diurna.Refiere el comienzo de somnolencia con 14-15 años sin relacionarlo con causaalguna. Se dormía en las guardias del campamento militar o conduciendo. Losepisodios de pérdida brusca del tono muscular sin pérdida de concienciacomenzaron hace unos dos años coincidiendo con bromas de su hija. Norefiere alucinaciones ni parálisis de sueño. Presenta sueños terroríficos consangre. Sueño nocturno muy fragmentado con numerosos despertares.Antecedentes Familiares: Sin InterésAntecedentes Personales: Cefaleas en racimo tratadas con ibuprofeno y SAOSExploración Neurológica NormalTipaje HLA: positivo DQB1*0602
  • 26. ESTUDIO NEUROFISIOLÓGICOESTUDIO POLISOMNOGRÁFICO NOCTURNOSe observa una arquitectura del sueño nocturno estructurada en 7 ciclosde sueño con 6 episodios de sueño REM de 10.99, 5.99, 18.49, 21.49, 17.49y 0.99 minutos, respectivamente.Numerosas entradas en vigilia intrasueño. Se descarta la existencia dealteraciones respiratorias de relevancia causantes de la sintomatología delpaciente.TEST DE LATENCIAS MÚLTIPLES DE SUEÑO (MSLT)Confirmatorio de NarcolepsiaSe objetiva una latencia de sueño promedio de cuatro siestas de 0,69minutos con 2SOREM (≥ 2 inicios de sueño en REM: fenotipo narcoléptico)DIAGNÓSTICO: SÍNDROME DE NARCOLEPSIA CON CATAPLEJÍA
  • 27. EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTOInicia el tratamiento de la cataplejía-narcolepsia con OXIBATO SÓDICO adosis de 4,5 g/noche subiendo posología cada 2 semanas a 6 g y 7,5 g,quedándose con esta última dosis.Existe una buena respuesta a la cataplejía, habiéndose reducido a 1-2episodios por mes y siempre en relación con algún enfado con los niños. Elsueño nocturno es continuo y reparador, no tiene alucinaciones, ni parálisisdel sueño ni sueños terroríficos. No presenta somnolencia diurna y no refiereningún efecto secundario de interés.Debe hacer una vida ordenadaNo necesita el tratamiento con CPAP, por lo que deberá de acudir alNeumólogo para acordar la retirada.
  • 28. CONCLUSIÓN DEL CASO CLÍNICO (I)• RNM de Necesidad: Problema de salud no tratado  El paciente sufre unproblema de salud consecuencia de no recibir una medicación que necesita Oxibato Sódico
  • 29. CASO CLÍNICO (II)Paciente de 34 años diagnosticada de Síndrome de Narcolepsia y Cataplejía en elHospital Puerta del Mar (Cádiz), siendo tratada con Modafinilo 100 mg: 2-2-0 yParoxetina 20 mg: 2-0-0.Presentó un aumento de la somnolencia diurna y de la cataplejía.Después de mucho tiempo intentando nuevos tratamientos acude a la Consulta de laUnidad del sueño del Hospital Virgen de las Nieves (Granada). Se hizo una reducción delModafinilo y de la Paroxetina a la vez que se insistió en el tratamiento higiénico yconductual de esta enfermedad.Al cabo de unas semanas la paciente experimentó una clara mejoría de la Hipersomnianocturna pero no de la cataplejía, que continuaba siendo muy frecuente (3/semana).Ante la poca respuesta al tratamiento de la cataplejía se decide pasar al Oxibatosódico. La dosis inicial fue de 4,5 g/noche, revisándola cada 2 semanas, subió a 6g/noche y actualmente ha alcanzado los 7,5 g/noche.Su respuesta ha sido muy buena, habiendo desaparecido la cataplejía y la somnolenciadiurna. Además están controlados los sueños terroríficos y el sueño nocturno se hahecho continuo.
  • 30. CONCLUSIÓN DEL CASO CLÍNICO (II)• RNM de Necesidad  La paciente sufre cataplejía como consecuencia de norecibir una medicación que necesita  Oxibato Sódico• RNM de Efectividad  Inefectividad no cuantitativa  La paciente usa unmedicamento que está mal seleccionado  Modafinilo: No es efectivo frentea la cataplejía.
  • 31. CASO CLÍNICO (III)Hospital Virgen de las NievesServicio de Neurofisiología ClínicaUnidad del SueñoPaciente de 33 años que acude a la consulta de sueño por presentar hace8 años episodios repetidos de pérdida de tono muscular con caída al suelocuando se ríe o cuando se enfada con sus hijos. Además, ataques de sueñodurante todo el día, sueño nocturno fragmentado de poca calidad y sueñosterroríficos frecuentes.En tratamiento en el Hospital Virgen de la Macarena con Modafinilo100mg: 1-0-0 y Lormetazepam 1mg: 0-0-1, con escasa mejoría de laexcesiva somnolencia y ninguna de la cataplejía.Exploración neurológica: NormalTipaje HLA: Positivo a DQB1*0602RNM cerebral: Normal
  • 32. DIAGNÓSTICO: Síndrome de Narcolepsia con CataplejíaEVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO:Inicia el tratamiento con oxibato sódico a dosis de 4,5g/noche,incrementando la posología cada dos semanas a 6, 7.5 y 9 g/noche,quedándose en ésta última.Buena respuesta a la cataplejía habiéndose reducido a 1 episodiopor mes. Se consigue un sueño continuo y reparador.
  • 33. CONCLUSIÓN DEL CASO CLÍNICO (III)• RNM de Necesidad  La paciente sufre cataplejía como consecuenciade no recibir una medicación que necesita  Oxibato Sódico• RNM de Efectividad  Inefectividad no cuantitativa  La pacienteusa un medicamento que está mal seleccionado  Lormetazepam: Noes eficaz frente a la cataplejía ni somnolencia diurna excesiva.Modafinilo  No es eficaz frente a la cataplejía.

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