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Presentation de Frederic Dadoun Presentation de Frederic Dadoun Presentation Transcript

  • Les Systèmes Biologiques du Contrôle de la Prise Alimentaire Frédéric Dadoun Service d’endocrinologie, CHU Nord INSERM UMR 626, Faculté de Médecine Timone Marseille
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Le Boom…
    • Epidémie mondiale d’obésité
      • Morbidité – Mortalité
      • Coût socio-économique
    • Une prise en charge thérapeutique peu efficace
      • Modifier le mode de vie est difficile
    • Une recherche au pas de course
      • Des enjeux majeurs
      • Des avancées spectaculaires
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Une Affaire d’Homéostasie
    • Un contrôle physiologique conjoint
      • Des apports énergétiques : prise alimentaire
      • De la dépense énergétique :
        • Métabolisme de base
        • Thermogenèse prandiale, voire activité physique
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Une Affaire d’Homéostasie
    • Un contrôle physiologique conjoint
      • Des apports énergétiques : prise alimentaire
      • De la dépense énergétique :
        • Métabolisme de base
        • Thermogenèse prandiale, voire activité physique
    • Selon le principe d’homéostasie
      • Objectif théorique : équilibre énergétique
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Une Affaire d’Homéostasie
    • Un contrôle physiologique conjoint
      • Des apports énergétiques : prise alimentaire
      • De la dépense énergétique :
        • Métabolisme de base
        • Thermogenèse prandiale, voire activité physique
    • Selon le principe d’homéostasie
      • Objectif théorique : équilibre énergétique
      • Rôle essentiel du système nerveux central : Hypothalamus = centre de contrôle
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Une Affaire d’Homéostasie
    • Un contrôle physiologique conjoint
      • Des apports énergétiques : prise alimentaire
      • De la dépense énergétique :
        • Métabolisme de base
        • Thermogenèse prandiale, voire activité physique
    • Selon le principe d’homéostasie
      • Objectif théorique : équilibre énergétique
      • Rôle essentiel du système nerveux central : Hypothalamus = centre de contrôle
      • Mécanismes de rétrocontrôles classiques
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Une Affaire d’Homéostasie Hypothalamus Signaux d’équilibre énergétique Signaux de carence énergétique Signaux d’excédent énergétique Dépense d’énergie + _ = Prise Alimentaire Etat énergétique stable Dépense d’énergie + _ = Prise Alimentaire > Carence énergétique Dépense d’énergie + _ Prise Alimentaire < SNC Excédent énergétique Etat énergétique initial
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Une Affaire d’Homéostasie Hypothalamus Signaux d’équilibre énergétique Dépense d’énergie + _ = Prise Alimentaire Etat énergétique stable SNC
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Rôle d’intégration de l’hypothalamus
    • Réception de multiples signaux afférents “énergétiques” humoraux et nerveux, qui indiquent :
      • La disponibilité énergétique immédiate
      • L’état de la digestion et du métabolisme
      • L’état des réserves énergétiques
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Rôle d’intégration de l’hypothalamus
    • Réception de multiples signaux afférents “énergétiques”
    • Intervention de signaux et facteurs “non énergétiques”
      • Système limbique et cortex cérébral
      • Signaux sensoriels élaborés : palatabilité
      • Phénomènes d’aversion et de renforcement
      • Facteurs psycho-affectifs et cognitifs
      • Facteurs sociaux et environnementaux…
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Rôle d’intégration de l’hypothalamus
    • Réception de multiples signaux afférents “énergétiques”
    • Intervention de signaux et facteurs “non énergétiques”
    • Intégration et Genèse de réponses “adaptées”
      • Motrices : prise alimentaire Modulation de la motivation au comportement
      • Nerveuses végétatives : tonus  et para 
      • Hormonales hypothalamo-hypophysaires
  • Contrôle de la Prise Alimentaire La Tour de Contrôle Hypothalamique SNC HYPOTHALAMUS Neuromédiateurs Dépense et stockage énergétiques Autres tissus Hormones Métabolites ADIPOCYTES Leptine Acides gras TUBE DIGESTIF Nutriments : Glucose, AA, AG Hormones : CCK/GLP-1/PYY/Ghreline PANCREAS Insuline Entérostatine MILIEU INTERIEUR AFFERENCES NERVEUSES SENSORIELLES Goût, odorat... Prise alimentaire AFFERENCES CENTRALES (Système limbique, Cortex...) Signaux psychoaffectifs et cognitifs Système nerveux végétatif Fonctions hypophysaires AFFERENCES NERVEUSES DIGESTIVES SENSITIVES Nerf vague TC NTS
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Un Contrôle Hypothalamique à Court et Long Terme
    • Régulation à court terme
    • Discontinuité de la prise alimentaire journalière
    • Succession faim, rassasiement et satiété
    • Liée à la situation énergétique immédiate ?
      • Disponibilité des substrats énergétiques
      • Digestion des aliments
      • Métabolisme des nutriments
    • Manifestement imprécise :
      • Variabilité de la prise alimentaire journalière
      • Inadéquation entre apport et dépense énergétiques journaliers
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Un Contrôle Hypothalamique à Court et Long Terme
    • Régulation à court terme
      • Effet du saut d’un repas
    Levitsky DA. Physiol Behav 2005;86:623-632
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Un Contrôle Hypothalamique à Court et Long Terme
    • Régulation à long terme
    • Stabilité pondérale malgré :
      • Variations de la prise alimentaire journalière
      • Variations de la dépense énergétique journalière
    • Correction “ spontanée ” de la prise alimentaire après :
      • Restriction alimentaire / Suralimentation
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Un Contrôle Hypothalamique à Court et Long Terme
    • Régulation à long terme
      • Effet d’une suralimentation
    Levitsky DA. Physiol Behav 2005;84:669-675
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Un Contrôle Hypothalamique à Court et Long Terme
    • Régulation à long terme
    • Stabilité pondérale malgré :
      • Variations de la prise alimentaire journalière
      • Variations de la dépense énergétique journalière
    • Correction “ spontanée ” de la prise alimentaire après :
      • Restriction alimentaire / Suralimentation
    • Liée aux réserves énergétique de l’organisme ?
      • Théorie lipostatique (Kennedy GC. Proc R Soc Lond 1953)
    • Autour d’un set point ?
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Un Contrôle Hypothalamique à Court et Long Terme
    • Settling zone plutôt que set point ?
    Levitsky DA. Physiol Behav 2005;86:623-632
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Un Contrôle Hypothalamique à Court et Long Terme
    • Régulation à long terme
    • Stabilité pondérale malgré :
      • Variations de la prise alimentaire journalière
      • Variations de la dépense énergétique journalière
    • Correction spontanée de la prise alimentaire après :
      • Restriction alimentaire / Suralimentation
    • Liée aux réserves énergétique de l’organisme ?
      • Théorie lipostatique (Kennedy GC. Proc R Soc Lond 1953)
    • Autour d’un set point ?
    • Manifestement plus précise
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Un Contrôle Hypothalamique à Court et Long Terme Signaux de court terme Signaux de court terme Energie disponible Réserves énergétiques = + + Prise Alimentaire _ _ Dépense d’énergie SNC Hypothalamus
  • Les Signaux de Court Terme Parole de Ventre ? Blundell JE et al. Annu Rev Nutr 1996 Havel PJ. Exp Biol Med 2001 Small CJ & Bloom SR. Trends Endocrinol Metab. 2004;15:259-63 Badman MK & Flier JS. Science 2005;307:1909-14
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Court Terme
    • Signaux de la situation énergétique immédiate
    • Multiples signaux humoraux et nerveux
      • Origine principalement digestive
      • En majorité inhibiteurs de la prise alimentaire
    • Organisation temporelle : La cascade de la satiété
      • Succession de signaux inhibiteurs de la faim
      • Contribuent au rassasiement puis à la satiété
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Court Terme : La Cascade de la Satiété HYPOTHALAMUS FOIE PANCREAS TISSU ADIPEUX TRONC CEREBRAL Blundell JE et al. annu Rev Nutr 1996 Signaux Humoraux - Peptides digestifs CCK, NT, GLP-1 Oxynto, PYY… Signaux Humoraux - Peptides digestifs CCK, NT, GLP-1 Oxynto, PYY… - Nutriments Signaux Humoraux - Peptides digestifs CCK, NT, GLP-1, Oxynto, PYY… - Nutriments - Insuline Signaux Humoraux - Peptides digestifs CCK, NT, GLP-1, Oxynto, PYY… - Nutriments - Insuline - Leptine Prise Alimentaire Signaux Nerveux Sensoriels Signaux Nerveux Sensitifs Nerf Vague
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Exemple de facteur de satiété : le peptide YY Taux circulants de peptide YY Figure 3. Mean (±SE) Plasma Peptide YY (PYY) Levels in 12 Obese and 12 Lean Subjects during and after Infusion of Saline. A buffet lunch was provided at the time indicated. (Batterham et al. NEJM 2003;349:941-948)
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Exemple de facteur de satiété : le peptide YY Effets anorexigène chez l’humain (Batterham et al. NEJM 2003;349:941-948)
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Exemple de facteur de satiété : le peptide YY Effets sur la sensation de faim chez l’humain (Batterham et al. NEJM 2003;349:941-948)
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Court Terme : des signaux de faim ?
    • Ghreline : le petit creux à l’estomac ?
    • Identification de la ghreline (Kojima et al. Nature 1999)
      • Ligand endogène du récepteur des GHS
      • Production par l’estomac (glandes oxyntiques du fundus)
    • Action orexigène chez l’animal et l’homme
      •  Prise alimentaire (injection centrale et périphérique)
        • Chez l’animal (Tschop et al. Nature 2000; Nakazato et al. Nature 2001)
        • Chez l’humain (Wren al al. JCEM 2001)
      •  Poids si injections répétées (Tschop et al. Nature 2000)
      •  action anorexigène de la leptine
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Court Terme : Ghreline, Signal de Faim ? La neutralisation de la ghréline endogène inhibe la prise alimentaire chez le rongeur (Nakazato et al. Nature 2001)
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Court Terme : Ghreline, Signal de Faim ? Les repas sont précédés par une  de ghréline (Cummings et al. Diabetes 2001)
  • Les Signaux de Long Terme Parole de graisse ?
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Long Terme : la Leptine
    • La théorie lipostatique et les expériences de parabiose
    • Découverte de la leptine et de ses récepteurs
      • Souris ob/ob et db/db et rats fa/fa et cp/cp
      • Obésités monogéniques chez l’humain
    • Leptine signal des réserves énergétiques ?
      • Produite par les adipocytes, proportionnelle à la masse grasse même dans l’obésité…
      • Caro et al. Diabetes 1996; Spiegelman & Flier. Cell 1996 & 2001;
      • Bray & York JCEM 1997; Campfield & Smith Proc Nutr Soc 1998
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Long Terme : la Leptine Relation leptine circulante / masse grasse (Rosenbaum et al. JCEM 1996)
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Long Terme : la Leptine
    • La théorie lipostatique et les expériences de parabiose
    • Découverte de l’hormone leptine et de ses récepteurs
      • Souris ob/ob et db/db et rats fa/fa et cp/cp
      • Obésités monogéniques chez l’humain
    • Leptine signal des réserves énergétiques ?
      • Produite par les adipocytes, proportionnelle à la masse grasse
      • Régulation nutritionnelle (jeûne, suralimentation)
      • Actions hypothalamiques
        •  prise alimentaire
        •  dépense énergétique
      • Caro et al. Diabetes 1996; Spiegelman & Flier. Cell 1996 & 2001;
      • Bray & York JCEM 1997; Campfield & Smith Proc Nutr Soc 1998
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Long Terme : la Leptine La neutralisation de la leptine endogène augmente la prise alimentaire chez le rongeur (Brunner et al. Int J Obes 1997)
    • Mutations ob et db chez l’homme
      • Rarissimes
      • Obésité familiale, massive et précoce
    • Leptine et physiopathologie de l’obésité “ commune ” ?
      • Signal d’adiposité mais résistance à la leptine ?
      • Défaut de transport de la leptine vers l’hypothalamus ?
      • Signal de variation des réserves énergétiques ?
      • Aucun ? Signal de carence énergétique / adaptation au jeûne ?
    • Traitement par la leptine dans l’obésité ?
      • Chez l’animal obèse / Chez l’homme obèse
    Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Long Terme : Leptine et Obésité
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Long Terme : la leptine et l’insuline ? Porte et al. Diabetologia 1998 Tronc Cérébral Système nerveux végétatif  / para  Système Porte Fonctions hypophysaires Système limbique et Cortex Prise alimentaire HYPOTHALAMUS Neuromédiateurs ADIPOCYTES Nutriments Leptine Cellule  Insuline
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Interactions entre Signaux de Court et Long Terme
    • Actions de la leptine / autres signaux de long terme
    • Sur la production de signaux de court terme Leptine et Ghreline
    • Sur les actions centrales de signaux de court terme Leptine et CCK
  • Mécanismes de la régulation centrale Avec la leptine, entrons dans l’hypothalamus...
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Hypothalamus : le Temps des Noyaux...
    • Les données « anciennes »
      • Tumeurs / lésions
      • Stimulation électrique
    NA NDM NPV NVM
    • Les données « anciennes »
      • Tumeurs / lésions
      • Stimulation électrique
    • Centre de la satiété :
      • lésion  obésité
      • NVM - NPV
    HL APF
    • Les données « anciennes »
      • Tumeurs / lésions
      • Stimulation électrique
    • Centre de la satiété :
      • lésion  obésité
      • NVM - NPV
    • Centre de la faim :
      • lésion  amaigrissement
      • Hypothalamus latéral
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Hypothalamus : le Temps des Neuromédiateurs...
    • Neuromédiateurs stimulant la prise alimentaire :
    • Monoamines
      • Noradrénaline ( α 2)
      • Gamma-amino-butyric acid - GABA
    • Neuropeptides
      • Agouti-related peptide - AgRP
      • Endocanabinoïdes
      • Galanine
      • Ghréline
      • Growth hormone-releasing hormone - GHRH
      • Melanin-concentrating hormone - MCH
      • Neuropeptide Y - NPY
      • Orexines
      • Peptides opiacés
    • Neuromédiateurs inhibant la prise alimentaire :
    • Monoamines
      • Noradrénaline ( β )
      • Sérotonine
      • Dopamine
      • Histamine
    • Neuropeptides
      • Amyline, Bombésine, Calcitonin-gene related peptide
      • Cholécystokine - CCK
      • Corticotropin-releasing hormone - CRH
      • Glucagon-like peptides - GLP-1 / GLP-2
      •  -melanocyte-stimulating hormone -  -MSH
      • Neurotensine, Ocytocine
      • Peptides CART issus du Cocain-amphetamine-regulated transcript
      • Somatostatine, Thyrotropin-releasing hormone - TRH
      • Urocortine
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Hypothalamus : le Temps des Circuits Neuronaux Cerveau Hypothalamus Signaux énergétiques Neurones « capteurs » Neuromédiateurs Neuromédiateurs Neurones « intégrateurs » Commande de la prise alimentaire Commande de la dépense énergétique Ne u r omé d i a t e u r s Neurones « effecteurs »
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Des neurones « sensor » d’énergie ? Prise alimentaire Dépense énergétique NA NPY NPV Y5-R Y1-R AgRP  -MSH CART HL MC4-R MC3-R Prise alimentaire Dépense énergétique Glucose Leptine Insuline PYY - + Ghréline + -
    • Rôle crucial du récepteur MC4-R
    • Du rongeur à l’humain…
    Contrôle de la Prise Alimentaire Noyau arqué : « sensor » d’énergie ? Lu et al. Nature 1994; Fan et al. Nature 1997; Huszar et al. Cell 1997 Seeley et al. Nature 1997; Yeo et al. Nat Genet 1998; Vaisse et al. Nat Genet 1998
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Hypothalamus : Ebauche de Réseaux Neuronaux Prise alimentaire Dépense énergétique NA HL Y Y Y NDM Y NPY AgRP - Y Y Y - Y Y - +  -MSH CART MCH ? ? ORX ? GLP-1 NPV Hypothalamus NVM N. Vague Y CRH Urocortine NTS Leptine Insuline PYY Ghréline Glucose
    • Et les endocannabinoïdes…
    Contrôle de la Prise Alimentaire Hypothalamus : Ebauche de Réseaux Neuronaux
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Régulation énergétique : des défaillances ?
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Régulation énergétique : des défaillances ?
    • Régulation à court terme
    Effet de la prise de collations Effet du saut d’un repas
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Régulation énergétique : des défaillances ?
    • Régulation à long terme
    Effet d’une suralimentation Effet d’un jeûne ou d’une restriction de 24h
  • Régulation non énergétique ou Non-régulation ?! Parole de tête : le dernier mot ? Levitsky. Physiol Behav 2005;86:623-632 Yeomans, Blundell & Leshem. Br J Nutr 2004;92:S3-S14 Kelley et al. Physiol Behav 2005;86:773-795
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Régulation non-énergétique : Parole de Tête
    • La finalité de la prise alimentaires est-elle seulement d’ordre énergétique ?
    • Le retour à une approche globale d’un comportement complexe aux dimensions multiples…
    • Hédonique liée à la recherche de plaisir… par l’aliment
      • Un comportement motivé par une nécessité énergétique
      • Ou des motivations souvent prioritairement non énergétiques ?
      • Un déterminisme double ? Faim  prise alimentaire  rassasiement  satiété Envie  prise alimentaire  plaisir  satisfaction
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Régulation non-énergétique : Parole de Tête
    • La finalité de la prise alimentaires est-elle seulement d’ordre énergétique ?
    • Le retour à une approche globale d’un comportement complexe aux dimensions multiples
    • Hédonique liée à la recherche de plaisir… par l’aliment
    • Affective et émotionnelle
    • Conditionnée, sociale et culturelle
    • Et enfin cognitive
      • Où la décision volontaire a le dernier mot…
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Vers une neurobiologie intégrative… Kelley et al. Physiol Behav 2005;86:773-795
  • Contrôle de la Prise Alimentaire Vers une neurobiologie intégrative… Kelley et al. Physiol Behav 2005;86:773-795
  • En conclusion…
    • Une régulation énergétique établie
      • De multiples signaux énergétiques périphériques
      • De multiples neurones / neuropeptides « cibles »
      • Quels circuits / hiérarchie dans l’hypothalamus ?
      • Des perspectives thérapeutiques pour l’obésité ? Malgré une redondance nécessaire à la survie
    • Quid de la régulation non-énergétique et de sa biologie ?!