Protein-RNA Interaction Prediction

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Protein-RNA Interaction Prediction

  1. 1. Structural Prediction of Protein-RNA Interaction by Computational Docking with Propensity-based Statistical Potentials Laula Pérez-Cano, Albert Solernou, Carles Pons, Juan Fernández-Recio Pac Symp Biocomput. 2010, 293-301. 2010/10/12 論文輪講 M2 大上 雅史 BIOCOMPUTING 2010 Proceedings of the Pacific Symposium Kamuela, Hawaii, USA, 4 - 8 January 2010
  2. 2. 内容に入る前に
  3. 3. Fernandezらについて• ドッキングソフトPyDOCK開発チーム – FTDockがベース – CAPRIでも結構強い • FTDockが元References Grosdidier, S., Pons, C., Solernou, A., & Fernández-Recio, J. (2007). Prediction and scoring of docking poses with pyDock. Proteins, 69(4), 852-8. doi: 10.1002/prot.21796. Cheng, T. M., Blundell, T. L., & Fernandez-Recio, J. (2007). pyDock: electrostatics and desolvation for effective scoring of rigid-body protein-protein docking. Proteins, 68(2), 503-15. doi: 10.1002/prot.21419. Pons, C., Solernou, A., Perez-Cano, L., Grosdidier, S., & Fernandez-Recio, J. (2010). Optimization of pyDock for the new CAPRI challenges: Docking of homology- based models, domain-domain assembly and protein-RNA binding. Proteins, 1-7. doi: 10.1002/prot.22773. 3
  4. 4. Introduction
  5. 5. イントロダクション• この研究のテーマ 「タンパク質-RNA間相互作用」• この研究でやったこと →ドッキングのための新しい残基-リボ核酸 ペアワイズスコアの開発 – FFT-based rigid body dockingを想定 • ドッキングで大量生成したデコイに対して このスコアを用いて評価(フィルタリング)する 5
  6. 6. イントロダクション• タンパク質-RNA間相互作用が重要 – だが利用可能な構造はまだまだ少ない – 計算機による構造ベースの研究も少ない• ドッキング研究 – Protein-ProteinやProtein-Ligandに比べて 事例が圧倒的に少ない – 最近のCAPRIのターゲットにRNAが出現 6
  7. 7. イントロダクション• CAPRIにおけるPyDockチーム – Protein-RNAドッキングで2位 • Ligand-RMSD = 3.8Å – 課題・限界も見い出された • フレキシブルさの考慮 • Protein-RNAのためにチューニングされた スコアリングパラメータが必要 7
  8. 8. イントロダクション• Protein-RNA複合体の相互作用面の情報等 から相互作用の特徴の理解を目指した研究 – 水素結合の全原子統計的ポテンシャル [3] Chen, Y., Kortemme, T., Robertson, T., Baker, D., & Varani, G. (2004). A new hydrogen-bonding potential for the design of protein-RNA interactions predicts specific contacts and discriminates decoys. Nucleic acids research, 32(17), 5147-62. doi: 10.1093/nar/gkh785. • Rosetta(リガンドドッキングシステム)を使って decoy生成,near nativeとそうでないのを比較して チューニング 8
  9. 9. イントロダクション• 統計的ポテンシャルに関する研究(一部) [12] Lejeune, D., Delsaux, N., Charloteaux, B., Thomas, A., & Brasseur, R. (2005). Protein-nucleic acid recognition: statistical analysis of atomic interactions and influence of DNA structure. Proteins, 61(2), 258-71. doi: 10.1002/prot.20607. [9] Ellis, J. J., Broom, M., & Jones, S. (2007). Protein – RNA Interactions : Structural Analysis and Functional Classes. Bioinformatics, 911(December 2006), 903-911. [13] Jeong, E., Kim, H., Lee, S., & Han, K. (2003). Discovering the interaction propensities of amino acids and nucleotides from protein- RNA complexes. Molecules and cells, 16(2), 161-7. 9
  10. 10. イントロダクション• 類似の論文 [6] Pérez-Cano, L., & Fernández-Recio, J. (2010). Optimal protein-RNA area, OPRA: a propensity-based method to identify RNA-binding sites on proteins. Proteins, 78(1), 25-35. doi: 10.1002/prot.22527. 10
  11. 11. Methods
  12. 12. 提案手法Pairwise residue-ribonucleotide interface propensities p :アミノ酸の種類(1~20) q :RNAの種類(1~4) NIpq :相互作用面の(p, q)ペアの数 (4Å以内に1個でも互いの原子があればカウント) NSp/q :表面残基/RNAの数 (ASA>0.1Å2でカウント) 282のnon-redundant protein-RNA interaction を利用 12
  13. 13. Pairwise p-q interface propensities• 自由エネルギーの形に変換 ※ RT=0.59 kcal/mol 13
  14. 14. ドッキングへの利用• 手順 – FTDockで10000個のデコイ生成 • 静電的相互作用丌使用,1.2ÅGrid – デコイiに対するfinal score 14
  15. 15. 評価実験~使用データunbound proteinはboundと95%以上の配列類似性のもの,unbound RNAは85% 15
  16. 16. 評価実験~評価方法• RNAのRMSDで評価 – タンパク質のCαをフィッティング – RNA全原子でRMSDを計算 – near-native solutionは10Å以下(CAPRI基準) • 特定のdecoy中に含まれるNNS数の割合を ランダム生成と比較 16
  17. 17. Results
  18. 18. interface propensities favorable pair disfavored – アルギニン(R),リジン(K),ヒスチジン(H)がよくいる – RNA側では変化はあまり見られない→残基が重要 18
  19. 19. interface propensitiesProtein-RNAの相互作用では静電的効果が重要 RNAの負電荷がタンパク質のRNA binding siteで 重要な効果を発揮している ※Protein-Proteinではdesolvation/hydrophobic effectが重要 19
  20. 20. Protein-RNA rigid-body docking and scoring 10,000個のFTDock生成decoy中にNNSがあったもの(12複合体中7複合体)・fnat is the fraction of RNA-protein contacts that is also found in the native (target) structure・fnon-nat is the fraction of RNA-protein contacts that is found, but that is not present in the native (target) structure・FTDock&Propensity はスコアの和(重み付けなし) 20
  21. 21. Protein-RNA rigid-body docking and scoring 10000 1WSUBest near-native rank 2PJP 1000 1LNG 1E7K 1WPU 100 2QUX 2JEA 10 1 FTDock Propensity FTDock&Propensity 21
  22. 22. Protein-RNA rigid-body docking and scoring 10000 1WSUBest near-native rank 2PJP 1000 1LNG 1E7K 1WPU 100 2QUX 2JEA 10 1 FTDock FTDock&Propensity 22
  23. 23. Protein-RNA rigid-body docking and scoring• 組合せて使うとよくなる – FTDockと相補的に働いている? – 3つの例ではFTDockとPropensityのどちらかに 10位以下がいる 23
  24. 24. Example of successful prediction PDB id : 2QUXunbound protein vs. bound RNARMSD = 8.7Å(Propensityで1位が当たったやつ) シアン:予測 マゼンタ:X-ray タンパク質表面での位置が 結構近いから良いんじゃね 24
  25. 25. Discussion
  26. 26. 他のpropensity score• 関連研究と比較 – favored残基は全てにおいて共通 →アルギニン(R)とリジン(K) • この論文で見られたヒスチジン(H)は環境によっては 正電荷として機能するので重要 – 相手RNAによって変化 • R-UとK-Aが特に強い • この論文では相手RNAによる変化は殆ど無いと結論 – トリプトファン(W)とチロシン(Y)も割と関係している • 特にRNA側がAかUのとき母集団の大きさがでかい(282 nr PRIを使用)から,他よりも一般の複合体に適用するときでは良いはず 26
  27. 27. 他のpropensity score [16]Treger, M., & Westhof, E. (2001). Statistical analysis of atomic contacts at RNA-protein interfaces. Journal of molecular recognition : JMR, 14(4), 199-214. doi: 10.1002/jmr.534.[9] Ellis, J. J., Broom, M., & Jones, S. (2007). Protein-RNAinteractions: structural analysis and functional classes. Proteins,66(4), 903-11. John Wiley & Sons. doi: 10.1002/prot.21211. 27
  28. 28. 他のpropensity score [15]Jones, S., Daley, D. T., Luscombe, N. M., Berman, H. M., & Thornton, J. M. (2001). Protein-RNA interactions: a structural analysis. Nucleic acids research, 29(4), 943-54. 28
  29. 29. 他のpropensity score [13]Jeong, E., Kim, H., Lee, S., & Han, K. (2003). Discovering the interaction propensities of amino acids and nucleotides from protein- RNA complexes. Molecules and cells, 16(2), 161-7. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14651256. 29
  30. 30. 性能比較 4/7 [16] [9] [15] 10,000decoyをテキトウに順位付け 100回平均 2/7 1/7 30
  31. 31. まとめると• 2つのことが結論づけられた – Protein-RNAの特異性の決定要因がほとんど Proteinの残基にある – 統計ポテンシャルの予測値はデータベースの 大きさに依る• ドッキング性能 – Protein-Proteinよりは悪い – が,1E7Kと1WPUは Protein-Proteinより良い 31
  32. 32. まとめると• Protein-RNAドッキング – FTDockだけでもそこそこ良い結果のものが出る • 「top10にNNSがいる率」が高い 10000 • PPDではそんなに高くならない Best near-native rank 1000 →(Elecを使ってないことから) 100 Protein-RNAでは形状相補性が (PPDより)さらに重要なのでは 10 ※ただし良くなったのはbound RNA 1 FTDock Propensity 32
  33. 33. Conclusions
  34. 34. Summary• Protein-RNAドッキングのための新しい手法を提案 – 新しいpairwise propensity scoreを提案 – FTDockの形状相補性と組合せて良い結果を得た • RNAがbound構造ならかなり良い• Protein-RNAドッキングの戦略 – 剛体ドッキングの実行 – 形状相補性とpropensityでranking,上位数100を抽出 – 制限距離(?)などの情報でrankingを改良• bottleneck – 利用可能なunbound構造の少なさ • homology-basedモデルのRNA構造の利用を 考える必要がある 34
  35. 35. Future work• Protein-DNA pairwise propensityの開発 – Protein-RNAと似た結果になりそう – DNA結合位置の予測やドッキングに応用したい 35

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