UNIVERSIDAD SANTO TOMAS                                 SEDE IQUIQUE         ENFERMEDADES         HEREDITARIAS Y          ...
INDICEENFERMEDADES GENETICAS ................................................................................................
Los trastornos genéticos son muchos más frecuentes de lo que se suele le considerar. Lafrecuencia durante la vida de enfer...
se casa con otra no afectada, cada hijo tiene una posibilidad entre dos de presenta laenfermedad.OSTEO-GÉNESIS IMPERFECTAE...
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARLa hipercolesterolemia familiar es una enfermedad de receptor que se consecuencia de unamutaci...
Esta mutación tiene una penetrancia de 30-40% y esto quiere decir que no todos los individuosque la portan a pesar de esta...
Matriz extracelular                                                                             anormal                   ...
anormal de una proteína del canal de cloro epitelial codificada por el gen regulador de laconductancia transmembrana de la...
Sintomatología Clínica:    -   Síndrome de mala absorción GI    -   Déficit de mal nutrición    -   Abdomen en distención ...
ENFERMEDAD POLIQUISTICA RENAL (EPRAR)La EPRAR es una enfermedad que afecta a formas perinatales, neonatales, infantiles yj...
X caracterizada por una anomalía citogenética inducible en el cromosoma X y una mutacióninusual en el gen del retraso ment...
ceguera nocturna y restricción de los campos visuales, si se pierden los conos, la agudeza visualcentral también puede est...
polimorfismo de DNA para seguir el origen parental del cromosoma 21 han revelado que en el95% de los casos con trisomía 21...
SINDROME DE KLINEFELTEREl síndrome de Klinefelter se define mejor como un hipogonadismo masculino que ocurrecuando existen...
La ausencia de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, yla ausencia del segundo cromosom...
mostrar un patrón de herencia materna, y algunos ejemplos incluyen la MERRF, LHON yMELAS. Un segundo grupo se producen por...
-   Síndrome: es una constelación de anomalías congénitas, que se cree que están        patológicamente relacionadas, que ...
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Patologias hereditarias

3,562

Published on

Published in: Education
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
3,562
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
53
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Transcript of "Patologias hereditarias"

  1. 1. UNIVERSIDAD SANTO TOMAS SEDE IQUIQUE ENFERMEDADES HEREDITARIAS Y CONGENITAS FISIOPATOLOGÍA NELSON CAMPILLAY QUEVEDO DOCENTE: LUIS ISMAEL CRISTIAN ROJAS MARTÍNEZ
  2. 2. INDICEENFERMEDADES GENETICAS ......................................................................................................... 2 Enfermedades mendelianas ...................................................................................................... 2 ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES ................................................................... 2 OSTEO-GÉNESIS IMPERFECTA ............................................................................................ 3 HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR.................................................................................... 4 DISTONIA PRIMARIA .......................................................................................................... 4 ENFERMEDAD POLIQUISTICA DEL RIÑON (EPRAD) ........................................................... 5 AUTOSOMICAS RECESIVAS .................................................................................................... 6 FIBROSIS QUISTICA ............................................................................................................ 6 FENILCETONURIA............................................................................................................... 8 ENFERMEDAD POLIQUISTICA RENAL (EPRAR)................................................................... 9 ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA X ..................................................................... 9 SINDROME DE CROMOSOMA X FRAGIL O SINDROME DE MARTIN-BELL ......................... 9 ENFERMEDADES QUE ABARCAN LOS TRES TIPOS DE HERENCIA ........................................ 10 RETINITIS PIGMENTARIA.................................................................................................. 10 ENFERMEDADES CITOGENETICAS QUE AFETAN A LOS AUTOSOMAS. .................................... 11 SINDROME DE DOWN O TRISOMIA 21 ............................................................................ 11 SINDROME DE KLINEFELTER ............................................................................................ 13 SINDROME DE TURNER ................................................................................................... 13 ALTERACIONES MITOCONDRIALES .......................................................................................... 14 MIOPATIAS MITOCONDRIALES O ENFERMEDAD DE LA FOSFORILACION OXIDATIVA...... 15PATOLOGIAS CONGENITAS........................................................................................................... 15 DEFECTO DE TUBO NEURAL ............................................................................................ 16 1
  3. 3. Los trastornos genéticos son muchos más frecuentes de lo que se suele le considerar. Lafrecuencia durante la vida de enfermedades genéticas se estima en un 670 por 1000.Es por esto que el estudio de la genética en las últimas décadas se ha tornado un campo muyanalizado por los especialistas. En este informe revisaremos las patologías más importantes enla genética como también patologías congénitas.Las enfermedades hereditarias, por definición, derivan de uno de los padres y se transmiten enla línea germinal durante generaciones, y por lo tanto, son familiares. El termino congénitosupone sencillamente “nacido con”. Algunas enfermedades congénitas no son genéticas; porejemplo, la sífilis congénita. No todas las enfermedades genéticas son congénitas; los pacientescon enfermedad de Huntington, por ejemplo, empiezan a manifestar su trastorno solo a partirde la década de los 20 o 30 años.ENFERMEDADES GENETICASPara poder comprender mejor estas patologías revisaremos unas definiciones de elementosclaves en el estudio.Una mutación se puede definir como un cambio permanente en el DNA. Las mutacionesafectan a las células germinales se transmiten a la progenie y pueden dar lugar a enfermedadeshereditarias.Según la importancia del cambio genético, las mutaciones pueden clasificarse en trescategorías. - Las mutaciones del genoma, suponen una pérdida o ganancia de cromosomas enteros, dando lugar a monosomias o trisomías. - Las mutaciones de un cromosoma derivan del reordenamiento del material genético y dan lugar a cambios estructurales visibles en el cromosoma. - Las mutaciones que implican cambios en el número o la estructura de los cromosomas se transmiten con poca frecuencia porque la mayoría son incompatibles con la supervivencia.Es por esto que las enfermedades hereditarias se clasifican en 3 grandes grupos y un cuartogrupo muy raramente visto. - Enfermedades relacionadas con genes mutantes de gran efecto o también llamada “enfermedades mendelianas”. - Enfermedades con herencia multifactorial. - Enfermedades cromosómicas - Enfermedades mono-genéticas con patrones de herencia no clásicos.Enfermedades mendelianasTodas las enfermedades mendelianas son el resultado de mutaciones expresadas en genesúnicos de gran efecto. Las mutaciones que afectan a genes únicos siguen uno de los trespatrones de herencia: autosómico dominante, autosómico recesivo y ligado al cromosoma X.ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTESLas enfermedades autosómicas dominantes se manifiestan en el estado heterocigoto, de formaque al menos una de los padres de un caso índice suele estar afectado; afecta por igual ahombres y a mujeres y, ambos pueden transmitir la enfermedad. Cuando una persona afectada 2
  4. 4. se casa con otra no afectada, cada hijo tiene una posibilidad entre dos de presenta laenfermedad.OSTEO-GÉNESIS IMPERFECTAEsta patología incluye un grupo de trastornos relacionados fenotípicamente, causados pordeficiencia en la síntesis del colágeno de tipo I. aunque la osteogenesis imperfecta, oenfermedad de los huesos frágiles, predominan en las manifestaciones esqueléticas, tambiénse afectan otras estructuras anatómicas ricas en colágeno de tipo I, como articulaciones, ojos,orejas, piel y dientes. Los defectos genéticos de la osteogenesis imperfecta se encuentran enmutaciones de los genes que codifican las cadenas α1 y α2 de la molécula de colágeno. Lasmutaciones que producen un colágeno cualitativamente normal, sintetizado en menorescantidades, se asocian a anomalías óseas leves. Genotipos más graves o mortales se debe adefectos genéticos que producen cadenas de polipeptidicas anormales que no pueden formarla triple hélice, necesaria en las moléculas de colágeno funcionales.Morfológicamente, la anomalía básica en todas las formas de osteogenesis imperfecta es unhueso demasiado escaso, produciendo un tipo de osteoporosis con gran adelgazamientocortical y menor densidad trabecular. La expresión clínica de la Osteogenesis imperfecta formaun espectro de trastornos marcados todos por la extraordinaria fragilidad ósea. Se evidencian 4tipos de osteogenesis: Subtipo Herencia Defecto de colágeno Manifestaciones Clínicas OI Tipo I Autosómica Síntesis disminuida COMPATIBLE CON LA dominante de la cadena pro-α1 VIDA. Cadenas anormales Estatura normal de pro α1 o pro α2 Fragilidad ósea Escleróticas azules Laxitud articular OI Tipo II Mayor autosómica Cadena pro α1 NO COMPATIBLE recesiva y en menor anormalmente corta. CON LA VIDA. cantidad autosómica Triple hélice dominante inestable. OI Tipo III Autosómica Estructura alterada COMPATIBLE CON LA dominante (75%) de pro-péptidos de VIDA. Autosómica Recesiva pro α2 Retraso del (25%) Formación alterada crecimiento. de la triple hélice Fracturas múltiples. Deterioro auditivo. Cifoscoliosis progresiva. OI Tipo IV Autosómica Cadena pro α2 corta. COMPATIBLE CON LA dominante Triple hélice VIDA. inestable. Fragilidad ósea moderada. Estatura cortaTipos de Osteogenesis Imperfecta (OI) y su tipo de herencia con su sintomatología clínica. 3
  5. 5. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARLa hipercolesterolemia familiar es una enfermedad de receptor que se consecuencia de unamutación en el gen que codifica el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDL), que estáimplicado en el transporte y metabolismo del colesterol. Como consecuencia de las anomalíasden el receptor, existe una pérdida del control por retroalimentación y niveles elevados decolesterol que causan una aterosclerosis prematura, lo que da lugar a un riesgo muyaumentado de infartos al miocardio.La HCF es posiblemente la enfermedad mendeliana más frecuente. Los heterocigotos con ungen mutante, que corresponde a 1 de cada 500 individuos, tienen desde el nacimiento unacifra de colesterol plasmático dos o tres veces mayor de lo norma mientras tanto loshomocigotos tienen hasta seis veces el nivel de colesterol. Estos individuos desarrollanxantomas cutáneos y aterosclerosis vascular coronaria, cerebral y periférica a una edadtemprana.La HCF se debe a mutaciones en el gen que especifica el receptor de LDL. Los heterocigotos conHTC poseen solo un 50% del número normal de receptores de LDL de alta afinidad porque solotienen un gen normal. Como consecuencia de este defecto en el transporte, el catabolismo deLDL por la vía dependiente del receptor esta alterado y la cifra plasmática de LDL aumentaaproximadamente el doble de lo normal. Los homocigotos no tienen prácticamente receptoresde LDL normales en sus células y poseen cifras mucho más elevadas de LDL circulantes.Además del aclaramiento defectuoso del LDL, tanto el homocigoto como los heterocigotostienen una elevación de la síntesis de LDL lo que contribuye a los niveles plasmáticos de LDL.Sintomatología Clínica: - Xantomas - Hipercolesterolemia - Xantelasma - Ateroesclerosis - Aumenta la probabilidad de enfermedades cardiacas a temprana edad.DISTONIA PRIMARIAEsta patología en particular es muy rara y la literatura es muy escasa, los investigadores hanpodido describir ciertas estructuras que rodean a esta enfermedad.Llamamos distonía a la manifestación física que consiste en contracciones involuntariaspermanentes de los músculos de una o más partes del cuerpo, debido a una disfunción delsistema nervioso; frecuentemente se manifiesta por torsiones o deformaciones de esa partedel cuerpo y no hay alteración de otras funciones del cerebro, como la personalidad, lamemoria, las emocione-s, los sentidos, la conciencia y la capacidad intelectual.La DYT-1 es la distonía hereditaria más frecuente, se sabe que el gen se localiza en elcromosoma 9 q34.La proteína que codifica se la conoce como Torsina (TOR1A) y su tamaño no es muy grandepues se compone de 332 aminoácidos. Su función es desconocida, aunque se sabe que actúaen el cerebro a nivel de las neuronas dopaminérgicas.Hay una mutación en este gen que aparece en muchos individuos y es una deleción de untriplete GAG en el ADN que provoca ausencia de un aminoácido llamado ácido glutámico. 4
  6. 6. Esta mutación tiene una penetrancia de 30-40% y esto quiere decir que no todos los individuosque la portan a pesar de estar en riesgo padecen la enfermedad, el problema es que muchosdesconocen su situación y la mutación por tanto puede trasmitirse a su descendencia y portanto padecer la enfermedad sus hijos y nietos.También existen otros tipos descritos en la literatura como distonía asociada a parkinsonismo(trastorno localizado en el cromosoma X), distonía sensible a la L Dopa (trastorno genéticolocalizado en el cromosoma 14).Sintomatología Clínica: - Comienza en una parte del cuerpo, generalmente en un pie o pierna, que gira y la persona camina sobre el lado externo del pie. De comienzo en la niñez, suele expandirse a otras partes del cuerpo como la espalda, el cuello o brazo. Es uno de los movimientos más impactantes desde el punto de vista estético y funcional. Las posturas y movimientos anormales pueden sugerir, a veces, algún tipo de trastorno de origen psicógeno.ENFERMEDAD POLIQUISTICA DEL RIÑON (EPRAD)Esta patología es un trastorno hereditario caracterizado por el desarrollo progresivo demúltiples quistes en ambos riñones, que acaba destruyendo el parénquima renal yproduciendo insuficiencia renal.Los estudios familiares muestran que la enfermedad está causada por mutaciones en geneslocalizados en el cromosoma 16 (PKD1) y 4 (PKD2), y las raras familias no relacionadas sugierenla presencia de al menos un gen adicional asociado a la enfermedad. Las mutaciones de PKD1es mayor relacionadas con las mutaciones que afectan a PKD2.La PKD1 codifica una gran proteína de membrana llamada policistina-1 y la PKD2 tiene comoproducto a la proteína policistina-2. Los mecanismos moleculares por los que las mutacionesen PKD1 y PKD2 conducen a los cambios celulares múltiples asociados con el desarrolloquístico permanecen sin aclarar. Una hipótesis de trabajo actual propone que la policistina-1 ypolicistina-2 son componentes de un complejo policistina, que intervienen en la regulaciónintracelular del Ca2+. La región extracelular de policistina-1 puede ser el sitio de unión paraunos o más ligado que modula la actividad de los canales. La consiguiente alteración de laactividad normal de la policistina produce cambios en las concentraciones intracelulares decalcio y teniendo en cuenta los efectos de segundo mensaje del calcio, cambios en laproliferación celular, alteraciones de la matriz extracelular y de la función secretora de losepitelios que en conjunto determinan los rasgos característicos de la EPRDA.Sintomatología Clínica: - En ocasiones, la enfermedad comienza insidiosamente con hematuria, seguida de otros signos de nefropatías crónicas progresivas. Los pacientes con mutaciones en PKD2 tienden a enfermar a edades más avanzadas y a padecer más tardíamente las Insuficiencia Renal. Alrededor del 40% de estos pacientes desarrollan malformaciones congénitas extrapenales. La expulsión de coágulos de sangre provoca cólicos renales que son manifestaciones que pueden darse en estos pacientes afectados. 5
  7. 7. Matriz extracelular anormal Defectos de las interacciones celula-celula y celula-matriz Mutaciones de la Proliferacion celular policistina 1,2 Alteracion del crecimiento y diferenciacion del epitelio tubular Secrecion de liquido Lesión Vascular - Inflamación/Fibrosis Interticial Esquema que denota la hipótesis del mecanismo bioquímico de la EPRADAUTOSOMICAS RECESIVASLa herencia autosómica recesiva es la categoría de trastornos mendelianos más grande. Lasenfermedades autosómicas recesivas se producen solo cuando ambos alelos de undeterminado locus génico son mutante, por lo que se caracterizan por los siguientes datos: Elrasgo no suele afectar a los padres, pero los hermanos pueden tener la enfermedad (es decir, elriesgo de recurrencia es del 25% para cada nacimiento), y si el gen mutante ocurre con bajafrecuencia en la población, existe una fuerte probabilidad de que el sujeto sea producto de unmatrimonio consanguíneo. Este tipo de herencia tienen las siguientes características: - La expresión del defecto tienen a ser más uniforme que las enfermedades autosómicas dominantes - La penetrancia completa es frecuente. - El inicio suele presentarse precozmente en la vida. - En muchos casos, las proteínas enzimáticas están afectadas por una pérdida de la función.FIBROSIS QUISTICALa FQ es fundamentalmente un trastorno difuso en el transporte epitelial que afecta a lasecreción de líquido en las glándulas exocrinas y la capa epitelial de los tractos respiratorios,gastrointestinales y reproductores. La FQ sigue una transmisión autosómica excesiva simple, yaque los portadores heterocigotos son asintomáticos. Sin embargo, existe un enorme conjuntode variaciones fenotípicas que derivan de diversas mutaciones del gen de la FQ, de los efectosespecíficos de tejido de este gen y de la influencia de modificadores de la enfermedadconocida recientemente.En el epitelio normal de los conductos, el cloro es transportado por canales de la membranaplasmática (canales de cloro). El defecto primario en la fibrosis quística se debe a una función 6
  8. 8. anormal de una proteína del canal de cloro epitelial codificada por el gen regulador de laconductancia transmembrana de la FQ (CFTR) en la banda cromosómica 7q31.2.Las funciones del CFTR son específicas de tejido; por lo tanto, el impacto de una mutación enCFTR también es específico de tejido.Un defecto del canal del cloro en el conducto sudoríparo causa aumento de la concentraciónde cloro y sodio en el sudor. En la vía aérea, los pacientes con fibrosis quística tienen unadisminución de la secreción de cloro y aumento de la reabsorción de sodio y agua, que danlugar a la deshidratación de la capa de moco que cubre las células epiteliales, una acciónmucociliar defectuosa y la obstrucción con moco de las vías aéreas. CFTR, regulador de laconductancia transmembrana de la FQ; ENcA, canal de sodio epitelial. Como lo esquematiza lasiguiente imagenLa enfermedad de la FQ se puede clasificar en seis distintos tipos según el efecto sobre laproteína CFTR: - Clase I: síntesis de proteína defectuosa. - Clase II: plegamiento, procesamiento y circulación de proteínas anormales. - Clase III: regulación defectuosa. - Clase IV: conductancia disminuida. - Clase V: abundancia disminuida. - Clase VI: alteraciones de la regulación de canales iónicos separados. 7
  9. 9. Sintomatología Clínica: - Síndrome de mala absorción GI - Déficit de mal nutrición - Abdomen en distención - Avitaminosis A, V o K (por no digerir grasas) - Infecciones pulmonares persistentes - Tos crónica - Cor pulmonaleFENILCETONURIAHay varias variantes de FCU. La forma más frecuentes, denominada FCU clásica o de tipo I. loshomocigotos con esta enfermedad tienen clásicamente una deficiencia grave de fenilalaninahidroxilasa, lo que da lugar a hiperfenilalaninemia y sus consecuencias patológicas.Los recién nacidos afectados son normales al nacer, pero al cabo de pocas semanas presentauna cifra plasmática de fenilalanina en aumento, que de alguna forma afecta al desarrollocerebral.La anomalía radica en una incapacidad para convertir la fenilalanina en tirosina. En los niñosnormales, es necesario para la síntesis proteica menos del 50% de ingesta dietética defenilalanina. El resto se convierte de forma irreversible en tirosina a través de un8 complejosistema fenilalanina hidroxilasa hepática. Con un bloqueo en el metabolismo de la fenilalaninadebido a la falta de fenilalanina hidroxilasa, intervienen vías menores de cortocircuito, queoriginan ácido fenilacetico y acido 0-hidroxigenilacetico, que son excretados en grandesconcentraciones por la orina. Algunos de estos metabolitos anormales se excretan en el sudor,y el ácido fenilacetico en concreto es responsable de un fuerte olor a húmedo o mohoso de losrecién nacidos afectados. Fenilalanina Fenilalanina + O2 Tirosina + H2O Hidroxilasa (PAH)La falta de PAH causa una hiperfenilalaninemia la que causa trastornos en el organismo.Sintomatología Clínica: - La fenilalanina juega un papel en la producción corporal de melanina, el pigmento responsable del color de la piel y del cabello. Por lo tanto, los niños con esta afección usualmente tienen un cutis, cabello y ojos más claros que sus hermanos o hermanas sin la enfermedad. como también pueden presentar Retraso de las habilidades mentales y sociales. 8
  10. 10. ENFERMEDAD POLIQUISTICA RENAL (EPRAR)La EPRAR es una enfermedad que afecta a formas perinatales, neonatales, infantiles yjuveniles, según el momento de presentación y la coexistencia de lesiones hepáticas. Las dosprimeras formas son las más frecuentes; producen manifestaciones graves desde el nacimientoy el lactante pequeño puede morir rápidamente por fallo renal.La enfermedad parece ser genéticamente homogénea, estando asociada con un gen, PKHD1,que se localiza en el cromosoma 6. El gen PKHD1 codifica una nueva gran proteína, lafibrocistina. El gen se expresa altamente en el riñón adulto y fetal, así como en el hígado ypáncreas. La fibrocistina es una proteína integrada de membrana aunque la función específicade esta proteína no ha sido esclarecida por su supuesta estructura conformacional indica quepuede ser un receptor de la superficie celular con un papel en la diferenciación de los túbuloscolectores y conductos biliares.Sintomatología Clínica: - Los niños mayores predominan las manifestaciones hepáticas. Tales pacientes pueden desarrollar hipertensión portal como esplenomegalia, curiosamente, la fibrosis hepática congénita aparece a veces en ausencia de poliquistosis renal.ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA XTodas las enfermedades ligadas al sexo son enfermedades ligadas al cromosoma X, así todas lasligadas al cromosoma X son recesivas. Varios genes están codificados en la región específicamasculina del cromosoma U, todos ellos están relacionados con la espermatogénesis. Losvarones con mutaciones que afectan a los genes ligados al cromosoma Y suelen ser infértiles ypor lo tanto no existe herencia ligada al cromosoma Y.La herencia recesiva ligada al cromosoma X supone un pequeño número de cuadros clínicosbien definidos, el cromosoma Y en su mayor parte, no es homologo al cromosoma X, por lo quelos genes mutantes de X no están emparejados con alelos en Y. por lo tanto se dice que elvarón es hemicigoto para los genes mutantes del cromosoma X, por lo que estas enfermedadesse expresan en el varón. Unas de las características de este tipo de herencia son: - Que un varón afectado no transmite la enfermedad a sus hijos varones, pero todas sus hijas son portadoras. - La mujer heterocigoto no suele expresar el cambio fenotípico completo debido al otro alelo normal.Solo existen algunas enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X. están causadas poralelos patológicos dominantes en el cromosoma X. estas enfermedades son transmitidas poruna mujer heterocigoto afectada a la mitad de sus hijos varones y a la mitad de sus hijas, y porun varón afectado a todas sus hijas pero a ninguno de su hijos varones, si la madre no estáafectada.SINDROME DE CROMOSOMA X FRAGIL O SINDROME DE MARTIN-BELLEl síndrome del cromosoma x frágil es el prototipo de enfermedades en las que la mutación secaracteriza por una larga secuencia de repeticiones de tres nucleótidos. Aunque la secuencianucleótida especifica que experimenta amplificación diferente aproximadamente en 20enfermedades incluidas en este grupo, en la mayoría de los casos las secundarias afectadascomparten los nucleótidos Guanina (G) y Citosina (C). Es una enfermedad ligada al cromosoma 9
  11. 11. X caracterizada por una anomalía citogenética inducible en el cromosoma X y una mutacióninusual en el gen del retraso mental familiar (FMR-1).Los varones portadores transmiten las repeticiones a su progenie con pequeños cambios en elnúmero de las mismas. Sin embargo, cuando la pre-mutación es transmitida por una mujerportadora, existe una elevada probabilidad de amplificación espectacular de las repeticiones deCGG, lo que ocasiona un retraso mental en la mayor parte de los descendientes varones y el50% de los descendientes mujeres. Por lo tanto parece que durante el proceso de ovogénesis,pero no de espermatogénesis, el pre mutaciones se pueden convertir en mutaciones poramplificación de la repetición del triple.La base molecular del retraso mental y otras manifestaciones somáticas no ha sido totalmenteaclarada, pero está relacionada con la pérdida de función de la proteína del retraso mentalfamiliar (FMRP). Como se ha comentado anteriormente, el gen FMG-1 normal contiene hasta46 repeticiones de CGG en su región no traducida 5’. Cuando las repeticiones del trinucleotidoen el gen FMR-1 superan aproximadamente las 230, el DNA de toda la region5’ del gen quedaanormalmente metilado.ENFERMEDADES QUE ABARCAN LOS TRES TIPOS DE HERENCIARETINITIS PIGMENTARIAEl termino retinitis pigmentaria es una reliquia desafortunada que se emplea para describir unaseria de enfermedades retinianas hereditarias de las que se pensaba anteriormente, de formaequivocada, que eran inflamatorias. Estas enfermedades que se agrupan bajo el nombre deretinitis pigmentaria son bastante frecuentes y tiene una incidencia de 1 por 3600. Se puedeheredar de forma recesiva ligada al cromosoma X, autosómica recesiva o autosómicadominante (la edad de inicio se correlaciona con el patrón de herencia, y la retinitispigmentaria autosómica dominante aparece más tarde en la vida). La retinitis pigmentariapuede formar parte de un síndrome como enfermedad de refsum o puede producirse de formaaislada.Las mutaciones pueden afectar a los genes que regulan las funciones de las célulasfotorreceptoras o el epitelio pigmentario retiniano. Estos incluyen genes que regulan la cascadavisual y el ciclo visual, genes estructurales (transpaninas), factores de transcripción, víascatabólicas retinianas y metabolismo mitocondrial. Típicamente, conos y bastones se pierdenpor apoptosis, aunque en diversas proporciones. La pérdida de bastones puede dar lugar a 10
  12. 12. ceguera nocturna y restricción de los campos visuales, si se pierden los conos, la agudeza visualcentral también puede estar afectada.Fondo de ojo de un paciente afectado con retinosis pigmentaria. Obsérvese la acumulación depigmento en la periferia de la retina.Sintomatología Clínica: - Las primeras manifestaciones suelen tener lugar en la infancia o la adolescencia y tienen carácter bilateral (afectan a los dos ojos). La enfermedad avanza de forma lenta y paulatina con el paso de los años. - Los síntomas principales en las primeras fases consisten en ceguera nocturna, la cual comienza a manifestarse como escasa capacidad de adaptación a la oscuridad o pérdida de visión en lugares poco iluminados. El campo visual se reduce progresivamente dando lugar a lo que se conoce como visión en túnel, el enfermo debe girar continuamente la cabeza para visualizar lo que se encuentra a su alrededor.ENFERMEDADES CITOGENETICAS QUE AFETAN A LOS AUTOSOMAS.Las aberraciones existentes en las enfermedades citogenéticas (mutaciones cromosómicas)pueden ser un numero anormal de cromosomas o alteraciones en la estructura de uno o máscromosomas. La dotación cromosómica normal se expresa como un 46, XX para la hembra y46, XY para el varón. Cualquier múltiplo exacto del número de haploide se denomina euploide.Sin embargo, si se produce un error en la meiosis o la mitosis y la célula adquiere una dotacióncromosómica que no es múltiplo exacto de 23, se denomina aneuploidia. Las causas máscomunes de estas afecciones son la no disyunción y la latencia en el anafase.SINDROME DE DOWN O TRISOMIA 21El síndrome de Down es la enfermedad cromosómica más frecuente y una causa importante deretraso mental. La causa más frecuente de trisomía y por lo tanto de síndrome de Down es lano disyunción meiotica. Los padres de estos niños tienen un cariotipo normal y son normalesen todo aspecto.La correlación con la edad materna sugiere que en la mayoría de los casos la no disyunciónmeiotica del cromosoma 21 se produce en el ovulo. Los estudios en lo que se han empleado 11
  13. 13. polimorfismo de DNA para seguir el origen parental del cromosoma 21 han revelado que en el95% de los casos con trisomía 21 el cromosoma extra es de origen materno.Aproximadamente en el 4% de los casos de síndrome de Down el exceso de materialcromosómico deriva de la presencia de una translocación roberstoniana del brazo largo delcromosoma 21 a otro cromosoma acrocentrico, y un 1% de los pacientes con síndrome deDown son mosaicos, generalmente con una mezcla de células 46 y 47 cromosomas. Estemosaicismo se debe a no disyunción meiotica del cromosoma 21 durante una etapa precoz dela embriogénesis. Cariotipo con bandas G de paciente varón con trisomía 21Sintomatología Clínica: - Los signos clínicos de este cuadro son el aplanamiento facial, hendiduras palpebrales oblicuas y pliegues epicanticos. Suelen ser muy evidentes, incluso en el nacimiento. Aproximadamente un 40% de los pacientes tienen cardiopatías congénitas, los niños con trisomía 21 tienen un riesgo entre 10 y 20 veces mayor de lo normal de desarrollar leucemia aguda y prácticamente todos los pacientes con trisomía 21 mayores de 40 años de edad desarrollan cambios neuropatológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer. 12
  14. 14. SINDROME DE KLINEFELTEREl síndrome de Klinefelter se define mejor como un hipogonadismo masculino que ocurrecuando existen dos o más cromosomas X y uno o más cromosomas Y. es una de las formas másfrecuentes de enfermedades genéticas que afecta a los cromosomas sexuales y una de lascausas más comunes de hipogonadismo en el varón. El patrón clásico del síndrome deKlinefelter se asocia con un cariotipo 47, XXY (85% de los casos). Esta dotación genética derivade una no disyunción durante las divisiones meioticas en uno de los padres. La no disyunciónmaterna en la primera división meiotica da lugar a algo más de la mitad de los casos. Lamayoría de los casos restante se debe a la no disyunción meiotica de línea paterna. No existeuna diferencia fenotípica entre los que reciben el cromosoma X de su padre o de su madre.Además de este cariotipo clásico, se han encontrado que aproximadamente el 15% de lospacientes con síndrome de Klinefelter tienen una seria de patrones mosaico y la mayoría deellos son 46, XY / 47, XXY. Otros patrones son 47, XXY/48XXXY y variaciones de este. También sehan encontrado individuos raros con cariotipos 48, XXXY o 49, XXXXY. Estos individuospolisomicos para el cromosoma X tienen anomalías físicas, como criptorquidia, hipospadias,hipoplasia más grave de los testículos cambios esqueléticos, como prognatismo y sinostosisradio cubitalSintomatología Clínica: - Talla elevada en la edad adulta. Suelen tener mayor estatura que sus padres y hermanos, y mayor altura en comparación con la altura media de un hombre. Se caracterizan por tener las extremidades muy largas en relación al tamaño del cuerpo. - Mayor propensión a padecer enfermedades autoinmunes, cáncer de pecho, alteraciones venarias, osteoporosis y algunas alteraciones dentarias. - Mayor acumulación de grasa subcutánea y mayor tendencia al sobrepeso. Los varones XXY poseen un cuerpo más redondeado, en forma de pera, característico de la mujer. Esto se debe a que desarrollan caracteres femeninos, siendo uno de ellos el poseer caderas más anchas o acumular grasa en zonas características de la mujer. - Dismorfia facial discreta. - En ocasiones, criptorquidia, micropene, escroto hipoplásico o malformaciones en los genitales. - Esterilidad por azoospermia. - Ginecomastia uní o bilateral. Se caracteriza por el desarrollo de pechos en el hombre (tejido mamario agrandado).SINDROME DE TURNEREl síndrome de Turner se debe a la monosomias completa o parcial del cromosoma X y secaracteriza principalmente por hipogonadismo en mujeres fenotípicas. En la anomalías másfrecuente de los cromosomas sexuales en mujeres y afecta aproximadamente al 1 de cada2000 recién nacidos mujeres.Con los métodos citogenéticas de rutina se han observado tres tipos de anomalías cariotipicasen las pacientes con síndrome de Turner: - El 57% de los pacientes han perdido todo un cromosoma X (45,X) - El 14% de los pacientes tienen anomalías estructurales de los cromosomas X. - El 29% de los pacientes son mosaicos. 13
  15. 15. La ausencia de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, yla ausencia del segundo cromosoma X determina la falta de desarrollo de los caracteressexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el síndrome deTurner un aspecto infantil e infertilidad de por vida.Sintomatología Clínica:Los posibles síntomas en los bebés pequeños abarcan: - Manos y pies hinchados - Cuello ancho y unido por membranasEn las niñas mayores, se puede observar una combinación de los siguientes síntomas: - Desarrollo retrasado o incompleto en la pubertad, que incluye mamas pequeñas y vello púbico disperso - Tórax plano y ancho en forma de escudo - Párpados caídos - Ojos resecos - Infertilidad - Ausencia de períodos (ausencia de la menstruación) - Resequedad vaginal, que puede llevar a relaciones sexuales dolorosasSignos Clínicos y cariotipos del Síndrome de Turner.ALTERACIONES MITOCONDRIALESEn las alteraciones mitocondriales, la relación entre su curso clínico y sus alteraciones genéticasno están completamente aclaradas, aunque se han definidos tres categorías generales. Ungrupo de mutaciones son las mutaciones puntuales en el DNAmt. Estas alteraciones suelen 14
  16. 16. mostrar un patrón de herencia materna, y algunos ejemplos incluyen la MERRF, LHON yMELAS. Un segundo grupo se producen por mutaciones en los genes codificados por el DNAnuclear y muestran un patrón de herencia autosómico dominante o autosómico recesivo.Algunos casos de encefalopatías necrotizante subaguda (Síndrome de Leigh), mioglobinuria deesfuerzo y miopatías cardioesqueleticas infantil ligada al cromosoma X (síndrome de Barth) sedeben a mutaciones en el DNA nuclear. Un último grupo de miopatías mitocondriales esproducido por deleciones o duplicaciones del DNAmt. Algunos ejemplos incluyen laoftalmología externa progresiva crónica, caracterizada por una miopatía con importantedebilidad en los movimientos oculares externos.MIOPATIAS MITOCONDRIALES O ENFERMEDAD DE LA FOSFORILACION OXIDATIVAAproximadamente una quinta parte de las proteínas involucradas en la foforilacion oxidativamitocondrial se codifican en el genoma mitocondrial (DNAmt.); además este genoma circularcodifica 22 RNAt y 2 especies de RNAr específicos de la mitocondria. El resto de los complejosenzimáticos mitocondriales se codifican en el genoma nuclear. Las miopatías mitocondriales seproducen por mutaciones de genes nucleares o mitocondriales. La enfermedad que relacionancon el DNAmt muestra una herencia materna, ya que solo el oocito aporta las mitocondrias alembrión. La frecuencia de mutaciones es mucho más alta para el DNAmt que para el DNAnuclear.Sintomatología Clínica: - La enfermedad mitocondrial se manifiesta en adultos jóvenes con debilidad muscular proximal, en ocasiones con un gran compromiso de los músculos responsable de la motilidad ocular (oftalmoplejia externa). La debilidad puede acompañarse de otros síntomas neurológicos, acidosis láctica o miocardiopatía, por lo que este grupo de alteraciones se clasifica en ocasiones como encefalopatías mitocondriales.PATOLOGIAS CONGENITASLas anomalías congénitas son defectos morfológicos que existen en el nacimiento, aunquealgunos, como defectos cardiacos y anomalías renales, pueden no ser clínicamente aparenteshasta el cabo de años. El término congénito no implica o excluye una base genética del defectodel nacimiento. Se estima que aproximadamente el 3% de los recién nacidos tienen unaanomalía mayor, definida como una anomalía que tiene importancia cosmética o funcional.Tenemos que tener en claro algunos términos que se emplean en diversos tipos de errores dela morfogénesis. - Malformaciones: corresponden a los errores primarios de la morfogénesis y en otras palabras existe un proceso de desarrollo intrínsecamente anormal. - Disrupciones: se debe a destrucción secundaria de un órgano o una región corporal que previamente tenía un desarrollo normal. - Deformaciones: como las disrupciones, representa también un trastorno extrínseco del desarrollo y no un error intrínseco de la morfogénesis. Es fundamental en la patogenia de las deformaciones la existencia de compresión localizada o generalizada del feto en crecimiento por fuerzas biomecánicas anormales. - Secuencia: es un patrón de anomalías en cascada. Aproximadamente la mitad de las veces, las anomalías congénitas se producen de forma aislada, en el resto de los casos se identifican múltiples anomalías congénitas. 15
  17. 17. - Síndrome: es una constelación de anomalías congénitas, que se cree que están patológicamente relacionadas, que al contrario de la secuencia, no pueden explicar por un defecto inicial único y localizado.DEFECTO DE TUBO NEURALUn fallo del cierre de una parte del tubo neural, o la reapertura de una región del mismo trasun cierre con éxito, puede llevar a una de varias malformaciones. Todas se caracterizan poralteraciones que afectan a combinaciones de tejido neural, meninges, y hueso o tejido blandosque se encuentran sobre ellos. Colectivamente, los defectos del tubo neural representa elmayor grupo de malformaciones del SNC.La anencefalia es una malformación del extremo anterior del tubo neural con ausencia decerebro y de la bóveda craneal. El desarrollo del cerebro anterior se ve interrumpido y quedaen lugar el área cerebro vasculosa, un resto aplanado del tejido cerebral desorganizado conuna mezcla de tejido ependimario, plexo coroideo y células meningoteliales. Las estructuras dela fosa posterior pueden estar respetadas, dependiendo de la extensión del déficit del cráneo;los tractos descendentes asociados con la estructura afectada están, como era previsible,ausentes.Un encefalocele es un divertículo de tejido del SNC malformado que se extiende a través de undefecto en el cráneo. Se produce con más frecuencia en la región occipital o en la fosaposterior.Disrafismo espinal o la espina bífida puede ser un defecto ósea asintomático (espina bífidaoculta) una malformación grave con un segmento plano y desorganizado de medula espinal,asociado con un saco meníngeo sobre él.El mielomeningocele se refiere a la extensión del tejido del SNC a través de un defecto en lacolumna vertebral; el termino meningocele se aplica cuando hay solo una extrusión meníngea.La etiología de los defectos del tubo neural no se conoce; su frecuencia varía muchos en losdistintos grupos poblacionales.En conclusión podemos diferencian dos tipos de patologías que son re relevancia en lapoblación en general, las hereditarias por un lado las cuales su prevención es casi nula ya quedepende de un gen el cual está afectado o no lo cual llevaría a una patología dominante orecesiva. En el otro lado tenemos las patologías congénitas donde podemos hablar de unaprevención a ciertas patologías. Aunque muchas de las etiologías de estas enfermedades sondesconocidas el campo es muy amplio y actualmente en un estudio continuo sobre todo enenfermedades genéticas. 16

×