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  1. 1. 02 Sección II_Maquetación 1 15/01/13 08:19 Página 151 CAPÍTULO 12 Receptores de clase 3: con actividad enzimática C. Peiró Vallejo y C. Sánchez-Ferrer F. Sánchez-Ferrer OBJETIVOS DE APRENDIZAJE ■ Conocer las características diferenciales de los receptores de clase 3. ■ Describir la estructura general de las subunidades proteicas que configuran los receptores de clase 3. ■ Describir cada subclase de receptor en función de la actividad enzimática asociada, citando algún ejemplo concreto. ■ Explicar el mecanismo de activación de los receptores con actividad tirosinacinasa intrín- seca. ■ Explicar el concepto de proteínas con dominio SH2 y enumerar los distintos tipos de ac- tividad enzimática que éstas pueden presentar. ■ Describir la ruta de señalización Ras/Raf/MAPK y comprender la importancia de los pro- cesos de fosforilación/desfosforilación en esta ruta. ■ Explicar el papel de las proteínas JAK y STAT en la transmisión de señales asociada a los receptores de citocinas. ■ Describir la estructura de los receptores de TGF-β, así como su mecanismo de activación. ■ Enumerar los diferentes tipos de proteínas Smad, y señalar su papel en la señalización in- tracelular. ■ Describir la estructura y la función de los diferentes dominios de los receptores de péptidos natriuréticos, y explicar el papel del GMPc en los procesos de señalización asociados. ■ Citar algunos ejemplos de fármacos que utilizan como diana los receptores de clase 3 y los sistemas de señalización asociados a éstos. Resumen conceptual Los receptores de clase 3 son receptores farmacológicos que poseen actividad enzimática tirosina-cinasa, serina-treonina-cinasa o guanilciclasa, y cuyos principales ligandos son fac- tores de crecimiento, citocinas y péptidos natriuréticos. Estos receptores activan diversas vías de señalización intracelular que intervienen en procesos de proliferación, crecimiento y diferenciación celulares, así como en la inmunidad y la inflamación. Son en la actualidad dianas de un número cada vez mayor de fármacos, tanto comercializados como en fase de desarrollo. Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. ©2013. Editorial Médica Panamericana. 151
  2. 2. 02 Sección II_Maquetación 1 15/01/13 08:19 Página 152 152 Sección II. Farmacodinamia RECEPTORES DE CLASE 3: crecimiento, como el factor de crecimiento CARACTERÍSTICAS Y ACTIVIDAD derivado de las plaquetas (PDGF), el fac- ENZIMÁTICA tor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento del endotelio vascu- Características generales lar (VEGF) o el factor de crecimiento ner- vioso (NGF). Estos receptores constituyen la diana de nu- – Los receptores con actividad tirosina-ci- merosos factores de crecimiento (imprescindi- nasa extrínseca no presentan capacidad bles para el crecimiento y la diferenciación ce- enzimática per se; sin embargo, tras su ac- lulares), citocinas (esenciales en la señalización tivación, se asocian a proteínas citoplás- intercelular en procesos de inflamación e inmu- micas dotadas de actividad tirosina-cinasa. nidad) y hormonas. Todos los receptores de esta Este grupo de receptores es muy nume- clase presentan, al menos, una subunidad con roso, y comprende los receptores de cito- un dominio transmembrana, y tienen actividad cinas, incluyendo la mayoría de las inter- enzimática, que puede ser de diferentes tipos. leucinas (IL), los receptores de interferón (IFN) y los receptores de la hormona del Actividad enzimática crecimiento (GH). En este grupo también se incluyen los denominados receptores La Unión Internacional de Farmacología de tipo Toll (Toll-like receptors) capaces de (IUPHAR, International Union of Pharmacology), unir moléculas liberadas por agentes in- clasifica los receptores de clase 3 en varias sub- fecciosos y de desencadenar respuestas in- clases, dependiendo de su actividad enzimática flamatorias de defensa. (Tabla 12-1): • Receptores con actividad serina-cinasa o • Receptores con actividad tirosina-cinasa (ca- treonina-cinasa. Estos receptores pueden fos- paces de fosforilar proteínas en residuos de forilar proteínas en residuos de serina o treo- tirosina): nina, y entre ellos se encuentra el receptor del factor de crecimiento transformante β – Receptores con actividad tirosina-cinasa (TGF-β). intrínseca: el propio receptor tiene capa- • Receptores dotados de actividad guanilci- cidad para fosforilar residuos de tirosina. clasa, que transforman el trifosfato de gua- Es lo que sucede con el receptor de insu- nosina (GTP) en 5’-monofosfato de guano- lina o algunos receptores de factores de sina cíclico (GMPc). Como ejemplos de este TABLA 12-1. Subclases de receptores clase 3 en función de su actividad enzimática Subclase Descripción Ligandos 3.1 Receptores con actividad tirosina-cinasa intrínseca Insulina PDGF, EGF, NGF, VEGF 3.2 Receptores asociados a actividad tirosina-cinasa extrínseca IL IFN, GM-CSF GH, PRL, EPO 3.3 Receptores con actividad serina-cinasa o treonina-cinasa TGF-β 3.4 Receptores con actividad guanil-ciclasa ANP, BNP, CNP Los subtipos aparecen numerados de acuerdo con el código aceptado por la IUPHAR. ANP, BNP, CNP: péptidos natriuréticos de tipos A, B y C, respectivamente; EGF: factor de crecimiento epidérmico; EPO: eritropoyetina; GH: hormona del crecimiento; GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; IFN: interferón; IL: interleucina; NGF: factor de crecimiento nervioso; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; PRL: prolactina; TGF-β: factor de crecimiento transformante β; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular. Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. ©2013. Editorial Médica Panamericana.
  3. 3. 02 Sección II_Maquetación 1 15/01/13 08:19 Página 153 Capítulo 12. Receptores de clase 3: con actividad enzimática 153 grupo, se pueden mencionar los receptores ceptores de algunas citocinas, como el factor de los péptidos natriuréticos de tipo A, B o C estimulante de colonias de granulocitos-ma- (ANP, BNP, CNP). crófagos (GM-CSF). Estos receptores se com- ponen de dos tipos de subunidades denomina- CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURALES das α y β. La subunidad α, de localización eminentemente extracelular, confiere afinidad Estructura general de los receptores por el ligando, mientras que la subunidad β, de clase 3 que posee un dominio transmembrana, estabi- liza la subunidad α, a la vez que facilita la trans- La estructura general básica de los receptores ducción de señales en el interior celular. de clase 3 consiste en una cadena polipeptídica con dominios extracelulares e intracelulares, Dominios estructurales unidos entre sí por un segmento transmem- brana. Los receptores pueden estar formados En los receptores de clase 3, el dominio extra- por una única cadena polipeptídica, como su- celular contiene el extremo aminoterminal de cede con los receptores de los factores de creci- la cadena polipeptídica y presenta el sitio de miento (Fig. 12-1 A); también pueden ser dí- fijación del ligando. Suele ser de gran tamaño meros formados por dos subunidades iguales, y consta de unos 400 a 700 aminoácidos. El como ocurre con los receptores de citocinas, e dominio transmembrana constituye el nexo incluso tetrámeros (receptor del TGF-β). de unión entre el dominio extracelular y el En algunos casos, los receptores de esta clase dominio intracelular, es de carácter hidrófobo poseen subunidades sin dominio transmem- y presenta una estructura secundaria de hélice α. brana. Este tipo de estructura se encuentra en El dominio intracelular suele ser, al igual que el receptor de insulina (Fig. 12-1 B) o en los re- el extracelular, de gran tamaño, y está dotado de actividad enzimática, ya sea de tipo tiro- sina-cinasa, serina-treonina-cinasa o guanil- A B ciclasa. El dominio intracelular posee sitios de fosforilación que, como se comentará más Ligando adelante, son importantes para la regulación Dominio L α α de la actividad del receptor. Además, en el do- extracelular INS INS (NH2 terminal) minio intracelular se encuentran lugares de S S unión para el trifosfato de adenosina (ATP), Dominio S S S S que se utiliza como sustrato en los procesos transmembrana (hélice α) de fosforilación. Dominio β β intracelular Los receptores de clase 3: (COOH terminal) • Presentan actividad enzimática tirosina- cinasa, serina-treonina-cinasa o guanil- Figura 12-1. Estructura general de los receptores de ciclasa. clase 3. A) La estructura incluye un dominio extracelular • Cuentan en su estructura molecular con, con lugares de unión para el ligando (L), un dominio al menos, un dominio transmembrana, intracelular dotado de actividad catalítica, y un dominio que une el extremo aminoterminal extra- transmembrana que une los dos dominios anteriores. celular, al que se une el ligando, con el B) Algunos receptores de clase 3 (p. ej., el receptor de extremo carboxiterminal intracelular, que insulina) se componen de dos subunidades alfa extra- desencadena la transducción de señales. celulares, que contienen sitios de unión para el ligando, • Poseen un gran número de ligandos de y dos subunidades beta, que atraviesan la membrana diferente naturaleza, entre los que se en- plasmática y presentan un dominio intracelular de gran cuentran la insulina, los péptidos natriuré- tamaño. Las subunidades alfa están unidas entre si por ticos, y numerosos factores de crecimiento puentes disulfuro (-S-S-). Estas uniones también apa- y citocinas. recen entre las subunidades alfa y beta. Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. ©2013. Editorial Médica Panamericana.
  4. 4. 02 Sección II_Maquetación 1 15/01/13 08:19 Página 154 154 Sección II. Farmacodinamia En los receptores formados por subunidades A B α y β (receptor de insulina), la subunidad α (ex- tracelular) no es la continuación del segmento L L transmembrana, sino que está unida a la subu- L L nidad β por un puente disulfuro (Fig. 12-1 B). MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES LIGANDOS A LOS RECEPTORES DE TIPO 3 A continuación se analizan los principales mecanismos de señalización celular asociados a las diferentes subclases de receptores de clase 3. C D Receptores con actividad tirosina-cinasa intrínseca L L L L Los receptores con actividad tirosina-cinasa intrínseca son capaces de fosforilar directamente residuos de tirosina localizados en su propia es- tructura molecular (autofosforilación) o en otras proteínas señalizadoras diferentes del propio P P P P receptor. Entre los receptores que pertenecen a este grupo, pueden citarse el receptor de insu- SH2 lina, y los receptores de factores de crecimiento SH2 como PDGF, EGF o NGF. En los apartados si- guientes, se explica la activación del receptor Figura 12-2. Secuencia de activación de los receptores por su ligando, así como el desencadenamiento con actividad tirosina-cinasa intrínseca. A) Interacción de los correspondientes sistemas de señaliza- ligando-receptor. B) Dimerización. C) Autofosforilación ción celular. de residuos de tirosina. D) Interacción de proteínas con dominios SH2 con los residuos de fosfotirosina. Dimerización, autofosforilación y unión a proteínas con dominios SH2 toplásmicas denominadas proteínas con domi- nio SH2 (src homology 2) (Fig. 12-2 D). Las pro- Los receptores con actividad tirosina-cinasa teínas SH2 reciben este nombre porque poseen intrínseca constan generalmente de una única en su estructura un dominio muy conservado subunidad. Sin embargo, tras la unión del ligando de unos 100 aminoácidos, que es responsable de (Fig. 12-2 A), los receptores suelen asociarse for- la avidez por los residuos de fosfotirosina y que mando dímeros (Fig. 12-2 B). Esta dimerización fue identificado por primera vez en la proteína desencadena la actividad tirosina-cinasa intrín- del protooncogén src. Las proteínas SH2 son de seca, de forma que se produce una fosforilación naturaleza muy diversa, y pueden presentar ac- recíproca de residuos de tirosina entre las dos tividad enzimática de tipo fosfolipasa, cinasa o subunidades del dímero (Fig. 12-2 C). Este pro- fosfatasa. En la tabla 12-2 se muestran las prin- ceso de autofosforilación redunda en un aumento cipales proteínas SH2 asociadas a receptores con de la actividad catalítica del receptor, así como actividad tirosina-cinasa. En algunos casos, las en la creación de unos puentes de unión reco- proteínas SH2 carecen de actividad catalítica in- nocidos por otras proteínas encargadas de con- trínseca, pero contienen sitios de fosforilación tinuar el proceso de señalización celular. que son reconocidos, a su vez, por otras proteí- A estos residuos de tirosina fosforilados se nas que intervienen en los sistemas de señali- une con gran afinidad un grupo de proteínas ci- zación celular. En estos casos, las proteínas SH2 Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. ©2013. Editorial Médica Panamericana.
  5. 5. 02 Sección II_Maquetación 1 15/01/13 08:19 Página 155 Capítulo 12. Receptores de clase 3: con actividad enzimática 155 TABLA 12-2. Principales proteínas con dominio SH2 Proteína Actividad enzimática Principal efecto PLC-γ Fosfolipasa Liberación de IP3 y DAG a partir de PIP2: aumento de Ca2+ intracelular y activación de PKC PI3-cinasa Cinasa Activación de algunas MAPK y determinados subtipos de PKC Grb2 Sin actividad catalítica: Activación de Ras mediante su unión al nucleótido Sos proteína adaptadora que convierte Ras-GDP (inactivo) en Ras-GTP (activo) STAT Proteína de unión al ADN Inducción de la transcripción génica GAP GTPasa Desactivación de Ras por transformación de Ras-GTP (activo) en Ras-GDP (inactivo) IRS Sin actividad catalítica: Enlace entre el receptor de insulina/IGF-1 y proteínas proteína adaptadora señalizadoras como PI3-cinasa y ERK DAG: diacilglicerol; ERK: cinasa regulada por señales extracelulares; GAP: proteínas adaptadora de GTPasa; IGF-1:factor de crecimiento insulinoide 1; IP3: fosfatidilinositol-trisfosfato; IRS: sustrato del receptor de la insulina; MAPK: proteína-cinasa activada por mitógenos; PI3-cinasa: fosfatidilinositol 3-cinasa; PIP2: fosfatidilinositol-bifosfato; PKC: proteína-cinasa C; PLC-γ: fosfolipasa C γ. se denominan proteínas puente o adaptadoras, de poner en marcha una cascada de fosforila- ya que conectan el receptor con otras proteínas ciones. Así, Raf fosforila a su sustrato MEK, efectoras. Un ejemplo típico lo constituyen las una cinasa capaz de fosforilar residuos de ti- proteínas sustrato del receptor de insulina (ISR) rosina y treonina. A su vez, MEK fosforila las que, como su nombre indica, se unen al receptor denominadas cinasas reguladas por señales ex- de insulina activado. Además de los dominios tracelulares 1 y 2 (ERK1 y ERK2), que forman SH2, algunas proteínas adaptadoras contienen parte de una importante familia de proteínas otros dominios denominados PTB (Phosphoty- conocidas como proteínas-cinasas activadas rosine binding), que les permite reconocer y por mitógenos (MAPK). Las MAPK están muy unirse a los residuos de fosfotirosina. conservadas a lo largo de la evolución, e in- tervienen en la diferenciación y el crecimiento Vía Ras/Raf/MAPK celular. Los sustratos de ERK1 y ERK2 son di- versos, e incluyen factores de transcripción, Una de las proteínas con dominio SH2 de como el factor del complejo ternario (TCF), y mayor importancia es la proteína Grb2, que in- proteínas citoplásmicas como la cinasa S6, que terviene en la vía Ras/Raf/MAPK. La proteína favorece la síntesis proteica. De este modo, se Grb2 es una molécula adaptadora que se asocia estimula la transcripción de genes y la síntesis a la proteína Sos mediante un dominio especí- de proteínas, que son elementos esenciales en fico. La autofosforilación del receptor facilita la los procesos de crecimiento y diferenciación interacción del complejo Grb2/Sos con la pro- celulares. teína Ras. Ésta, producto del protooncogén ras, Una vez transmitida la señal, las MAPK es una pequeña proteína G unida a la mem- ERK1 y ERK2 son desfosforiladas e inactivadas brana plasmática que, en su forma inactiva, se mediante la acción de fosfatasas específicas, lo encuentra unida a GDP. La interacción de que favorece la terminación de la señal. De he- Grb2/Sos con Ras permite el intercambio de cho, los procesos de fosforilación/desfosforila- GDP por GTP, que va asociado a la activación ción de los componentes de la cascada de las de Ras (Fig. 12-3). cinasas constituyen el principal mecanismo re- La proteína Ras activa una serina-treonina- gulador de la activación y desactivación de este cinasa de unos 74 kDa denominada Raf, capaz sistema. Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. ©2013. Editorial Médica Panamericana.
  6. 6. 02 Sección II_Maquetación 1 15/01/13 08:19 Página 156 156 Sección II. Farmacodinamia Figura 12-3. Vía de las Ras/ L L L L Raf/MAPK. Ras GDP Ras GTP P P P P Sos Grb2 Raf Dominio SH2 Sos Cascada de Grb2 fosforilación MEK ERK1/2 Núcleo MAPK Factores de transcripción Transcripción Quinasa S6 - Diferenciación - Crecimiento Síntesis de proteínas Receptores con actividad Las proteínas JAK se unen al dominio intrace- tirosina-cinasa extrínseca lular del receptor activado, sufren un proceso de autofosforilación recíproca y fosforilan resi- Este tipo de receptores suelen ser diméricos duos de tirosina, creando puentes de fosfotiro- cuando no existe ligando, por lo que el proceso sina para la unión de proteínas con dominio de dimerización no suele ser necesario. Tras la SH2, pertenecientes a una familia de proteínas unión del ligando a su receptor, se ponen en transductoras de señales y activadoras de la marcha diversos mecanismos de señalización, transcripción (STAT) (Fig. 12-4). En los mamí- de los cuales el más significativo es la activación de feros, existen siete genes diferentes que codifi- la vía JAK/STAT (Fig. 12-4), que es compartida can proteínas STAT (STAT1, STAT2, STAT3, también por algunos receptores de factores de STAT4, STAT5A, STAT5B y STAT6), lo que ase- crecimiento como el receptor de EGF. gura una gran variabilidad en las respuestas mediadas por estas proteínas. Cuando no hay Vía de señalización JAK/STAT estimulación, las proteínas STAT se encuentran en el citoplasma en forma inactiva, pero cuando Tras la unión del ligando, el receptor sufre se unen a las proteínas JAK son fosforiladas en un cambio de conformación, que favorece la residuos de tirosina por las mismas proteínas fosforilación de residuos de tirosina del domino JAK, se dimerizan formando homodímeros u intracelular por parte de las denominadas ci- heterodímeros, y sufren una rápida transloca- nasas Janus (JAK). Las JAK constituyen una fa- ción hasta el núcleo celular. Allí, los dímeros milia de cinasas conservadas a lo largo de la STAT reconocen secuencias consenso del ADN evolución, de las que se conocen cuatro tipos (denominadas elementos GAS), situadas en la en los mamíferos (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2). región promotora de numerosos genes impli- Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. ©2013. Editorial Médica Panamericana.
  7. 7. 02 Sección II_Maquetación 1 15/01/13 08:19 Página 157 Capítulo 12. Receptores de clase 3: con actividad enzimática 157 Figura 12-4. Vía JAK/STAT. L L L L L L P P P P JAK JAK JAK JAK P P P STAT STAT P P P JAK JAK SOCS STAT STAT P P Núcleo STAT STAT STAT STAT PIAS P P Transcripción GAS cados en fenómenos de inflamación e inmuni- • La actuación directa de moléculas inhibidoras dad. La interacción STAT-GAS produce un sobre los dímeros de STAT y las cinasas JAK, aumento drástico de la actividad transcripcional denominadas proteínas inhibidoras de STAT del gen diana (Fig. 12-4). activadas (PIAS) y proteínas supresoras de Las proteínas STAT también pueden ser fos- la señalización de citocinas (SOCS), respec- foriladas en residuos de serina por otras cinasas tivamente. señalizadoras, como las MAPK. Estas STAT fos- foriladas adquieren así la capacidad de poner Receptores de tipo Toll en marcha otras vía adicionales de señalización celular, amplificando de este modo el estímulo En el grupo de receptores con actividad en- inicial. La modulación de STAT por MAPK pone zimática extrínseca también se pueden incluir de manifiesto la convergencia e interrelación los denominados receptores de tipo Toll (TLR, existente entre las diferentes rutas de señaliza- Toll-like receptors), especialmente abundantes en ción intracelular. las células del sistema hematopoyético y que Existen varios mecanismos celulares que fi- son capaces de unir diferentes moléculas libe- nalizan o inhiben la señalización mediada por radas por agentes infecciosos, como el lipopo- JAK/STAT, entre los hay que señalar: lisacárido. La unión del ligando al receptor TLR desencadena respuestas inflamatorias de de- • La internalización y degradación del receptor fensa frente a los patógenos. de citocinas. El primer paso tras la unión del receptor TLR • La inactivación del receptor y las proteínas con su ligando es la dimerización, que favorece STAT por desfosforilación mediada por tiro- el reclutamiento de proteínas adaptadoras, sina-fosfatasas específicas. como Mal y MyD88. Estas proteínas, a su vez, Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. ©2013. Editorial Médica Panamericana.
  8. 8. 02 Sección II_Maquetación 1 15/01/13 08:19 Página 158 158 Sección II. Farmacodinamia reclutan las cinasas asociadas a interleucina GS). La fosforilación de la subunidad I facilita, (IRAK), que se autofosforilan a través de su ac- a su vez, la activación de la actividad enzimática tividad serina-treonina-cinasa, lo que estabiliza serina-treonina-cinasa que se encuentra ubi- el complejo IRAK/proteínas adaptadoras. El cada en dicha subunidad I (Fig. 12-5 B). complejo estabilizado, a través del reclutamiento de otras proteínas intracelulares, desemboca fi- Señalización intracelular: proteínas nalmente en la inducción del factor de trans- Smad y regulación nuclear cripción nuclear NF-κB, muy relacionado con la (NF)-κB, muy relacionado con la expresión de genes asociados arespuesta in- expresión de genes asociados a la la respuesta Los receptores de TGF-β activados propagan flamatoria. inflamatoria. la señal en el interior celular a través de la fos- forilación de las denominadas proteínas Smad. Receptores con actividad Se trata de una familia de proteínas muy con- serina-treonina-cinasa servadas a lo largo de la evolución, que está constituida por tres subtipos de proteínas que El ejemplo más característico de receptor de se denominan Smad reguladas por receptor clase 3 con actividad serina-treonina-cinasa lo (R-Smad), Smad colaboradoras (Co-Smad) y constituye la superfamilia del receptor de TGF-β, Smad inhibidoras (I-Smad) (Tabla 12-3). Así, la constituida por una treintena de polipéptidos, subunidad I activada fosforila dos residuos de cuyo primer miembro (TGF-β1) fue identificado serina localizados en el extremo carboxiloter- hace unos 20 años. Estos receptores controlan minal de la proteína R-Smad que, de esta forma, numerosas funciones celulares y desempeñan se unen a una Co-Smad, formando un hetero- un papel esencial en los procesos de desarrollo. dímero (Fig. 12-5 B). El complejo R-Smad/ Además, el TGF-β tiene un efecto doble sobre Co-Smad sufre, a continuación, una transloca- la proliferación celular, ya que puede actuar ción al núcleo celular, donde es capaz de unirse como promotor o, por el contrario, como inhi- al ADN, ya sea de forma directa o mediante la bidor de ésta. La vía de transducción de señales unión a diversos factores de transcripción, como del TGF-β interviene en diversos procesos tu- AP-1 o SP-1, capaces de regular la expresión morales. de genes y que intervienen en procesos de cre- cimiento y diferenciación celular. Este meca- Formación del complejo receptor nismo de señalización puede inhibirse por la y activación de la actividad acción de las proteínas I-Smad, que impiden la serina-treonina-cinasa fosforilación de las R-Smad (Fig. 12-5 B). Los receptores de TGF-β son complejos for- Receptores con actividad guanilciclasa mados por dos tipos diferentes de subunidades, denominadas I y II, constituidas por un dominio Esta subclase de receptores, dotados de acti- extracelular y otro intracelular unidos mediante vidad guanilciclasa (GC), son capaces de trans- un segmento transmembrana. Los complejos formar el GTP en GMPc. Al receptor de mem- tetraméricos, formados por dos subunidades I brana con actividad GC intrínseca se le conoce a y dos subunidades II, no se encuentran prefor- menudo como GC particulada, en contraposición mados en la membrana plasmática, sino que su con la GC soluble que se encuentra en el cito- constitución depende de la presencia de TGF-β plasma celular y que es activada por mediadores que, al unirse al dominio extracelular de la su- como el óxido nítrico. bunidad II, es capaz de reclutar la subunidad I A este grupo de receptores pertenecen los para formar el complejo tetramérico (Fig. 12-5 A). receptores de los péptidos natriuréticos auricu- Tras la formación del complejo, la subunidad II, lares A (ANP), B (BNP) y C (CNP), que consti- que es una cinasa originalmente activa, fosforila tuyen una familia de hormonas polipeptídicas una región del dominio intracelular de la su- que intervienen en el mantenimiento de la ho- bunidad I cercana a la membrana plasmática y meostasis cardiovascular frente a los cambios rica en residuos de glicina y cisteína (dominio de volumen o de presión arterial. Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. ©2013. Editorial Médica Panamericana.
  9. 9. 02 Sección II_Maquetación 1 15/01/13 08:19 Página 159 Capítulo 12. Receptores de clase 3: con actividad enzimática 159 Figura 12-5. Receptores con actividad serina-treo- A TGF-β B TGF-β nina-cinasa intrínseca. Me- canismo de señalización acoplado al receptor del factor de crecimiento trans- formante β (TGF-β). P Dominio GS II I II I R-Smad Subunidad II Subunidad I I-Smad R-Smad P Co-Smad Núcleo R-Smad P Co-Smad Factores de transcripción (AP-1, SP-1) Transcripción Existen tres tipos de receptores para los pép- mayor afinidad por la GC-B. Los tres péptidos tidos natriuréticos. Dos de ellos, denominados natriuréticos también tienen capacidad para receptores A y B, poseen actividad guanilciclasa unirse al receptor de tipo C. intrínseca, por lo que también se les conoce como guanilciclasa particulada A (GC-A) y B Estructura y activación (GC-B), respectivamente. El tercer receptor de los receptores GC-A y GC-B (tipo C) carece de actividad intrínseca, y se cree que forma parte de un mecanismo de interna- Los receptores GC-A y GC-B tienen una es- lización que regula los niveles de los péptidos tructura molecular global similar. En la figura natriuréticos. Mientras que el ANP y el BNP se 12-6 se muestra la estructura de estos receptores unen preferentemente a la GC-A, el CNP tiene que, en ausencia de ligando, se encuentran for- TABLA 12-3. Tipos de proteínas Smad Tipo Descripción Miembros R-Smad Proteínas Smad reguladas por receptor: transmiten la señal Smad 1 en el interior celular tras la activación del receptor de TGF-β Smad 2 Smad 3 Smad 5 Smad 8 Co-Smad Proteínas Smad colaboradoras: se unen a las proteínas R-Smad Smad 4 tras su activación, favoreciendo la transmisión de la señal al núcleo celular I-Smad Proteínas Smad inhibidoras: antagonizan los efectos Smad 6 de las proteínas R-Smad inhibiendo la señalización celular Smad 7 mediada por TGF-β TGF-β: factor de crecimiento transformante β. Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. ©2013. Editorial Médica Panamericana.
  10. 10. 02 Sección II_Maquetación 1 15/01/13 08:19 Página 160 160 Sección II. Farmacodinamia Figura 12-6. Receptores GC-A y GC-B con actividad guanilciclasa intrínseca. Disminución Dominio de afinidad extracelular por el ligando Desfosforilación Dominio de homología por fosfatasas P P de quinasas (KHD) Dominio bisagra Dominio guanilciclasa GTP Fosfodiesterasas GMPc + PPi - Vasodilatación - Diuresis, natriuresis - síntesis renina y aldosterona - Efecto antiproliferativo mando dímeros. Siguiendo el patrón caracte- de GMPc a partir de GTP y el inicio de la se- rístico de los receptores de clase 3, el dominio ñalización intracelular. extracelular posee los sitios de unión del li- • Disminución de la afinidad del receptor por gando, mientras que la actividad catalítica GC su ligando se encuentra en el dominio intracelular (los re- • Acceso de fosfatasas a los residuos fosforila- ceptores de tipo C poseen un dominio intrace- dos de KHD, que hacen que este dominio no lular pequeño que carece de actividad catalítica). sea sensible a la acción del ligando. En el dominio intracelular, se encuentra también una región cercana a la membrana plasmática, Estas dos últimas consecuencias constituyen denominada dominio de homología de cinasas en realidad mecanismos de finalización de la (KHD), que posee diversos sitios de fosforilación señal. Además, el GMPc se degrada por la ac- y capacidad para unir ATP. Cuando no existe li- ción de fosfodiesterasas (transforman GMPc en gando, esta región se encuentra fosforilada y GMP), lo que representa un mecanismo adi- reprime la actividad enzimática GC. Los domi- cional de la célula para la finalización de la señal nios KHD y GC se unen mediante una región (Fig. 12-6). bisagra, imprescindible para la dimerización de los dominios con actividad GC (Fig. 12-6). Señalización mediada por GMPc La unión del ligando produce un cambio de conformación que afecta al dominio KHD, y El aumento de GMPc intracelular pone en que tiene varias consecuencias: marcha diversas vías de señalización celular. El GMPc actúa como segundo mensajero que ac- • Pérdida de la actividad represora de KHD tiva la proteína-cinasa G (PKG). Esta cinasa re- sobre la actividad GC, que permite la síntesis gula la expresión de diferentes genes, entre los Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. ©2013. Editorial Médica Panamericana.
  11. 11. 02 Sección II_Maquetación 1 15/01/13 08:19 Página 161 Capítulo 12. Receptores de clase 3: con actividad enzimática 161 que se encuentra el gen del factor de creci- Así, por ejemplo, existen agonistas de los re- miento VEGF. ceptores de clase 3 muy utilizados, como la in- El GMPc regula la actividad de otras proteí- sulina y sus análogos para el tratamiento de nas, como determinados canales iónicos y fos- una enfermedad tan extendida como la diabetes fodiesterasas. mellitus. Otro agonista de receptores de clase 3 Finalmente, la señalización celular iniciada utilizado como fármaco es la hormona del cre- por los péptidos natriuréticos a través de recep- cimiento (somatotropina) para el tratamiento tores GC-A y GC-B se traduce en diversos efec- de patologías que cursan con déficit de ésta. tos fisiológicos, como vasodilatación, aumento Además, la eritropoyetina, el factor estimulador de la diuresis y natriuresis o disminución de la de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor síntesis de moléculas como la renina y la aldos- estimulador de colonias de granulocitos-ma- terona, favoreciendo en definitiva una disminu- crófagos (GM-CSF), que favorecen el creci- ción de la presión arterial. Recientemente, se ha miento hematopoyético, se emplean en el tra- propuesto que los péptidos natriuréticos pueden tamiento de determinados tipos de anemia. Por tener efectos antiproliferativos en diferentes tipos otro lado, algunas citocinas recombinantes, como celulares del aparato cardiovascular. la IL-2 y la IL-11 y distintos tipos de interferón, están comercializadas para su uso en diversos • La activación de los receptores de procesos patológicos, por su efecto estimulador clase 3 produce numerosas respuestas de la respuesta inmunitaria (Tabla 12-4). Ade- celulares, entre las que pueden desta- más, recientemente se han comercializado an- carse la proliferación, el crecimiento y la tagonistas de los receptores de clase 3 como la diferenciación celular, así como las res- anakinra, un análogo recombinante del anta- puestas inflamatorias e inmunológicas. gonista natural de los receptores de IL. • Estas respuestas suelen incluir fenóme- Otra estrategia farmacológica que permite nos de transcripción génica, que pueden interferir en los receptores de clase 3 es la ob- ser regulados por diferentes vías de se- tención de anticuerpos monoclonales frente a ñalización intracelular. ellos. De este modo, se impide que el receptor • Entre los principales elementos de se- ñalización activados por receptores de se active y desencadene determinadas respues- clase 3, pueden destacarse: tas celulares. Con estos fármacos, se intenta im- pedir determinados procesos de replicación ce- – Las proteínas con dominio SH2. – La vía Ras/Raf/MAPK. lular que se incrementan enormemente en los – La vía JAK/STAT. procesos neoplásicos. Para ese fin, se ha comer- – Las proteínas Smad. cializado el trastuzumab (el sufijo -mab alude a – El sistema guanilciclasa/GMPc. las siglas en inglés para anticuerpo monoclonal), dirigido frente a un subtipo de receptor del EGF denominado HER-2, que está sobreexpresado RECEPTORES DE CLASE 3 en determinadas células tumorales. Desde el Y DESARROLLO DE FÁRMACOS año 2000, el trastuzumab es un fármaco cuyo uso está autorizado en España para el tratamiento Hasta la fecha, más de la mitad de los fár- del cáncer de mama metastatizante. macos desarrollados frente a los cuatro tipos de En otros casos, los anticuerpos se diseñan para receptores farmacológicos tienen como diana bloquear un determinado ligando, como ocurre farmacológica los receptores de tipo 1 (canales con el infliximab, que neutraliza el TNF-α, una iónicos) y de tipo 2 (receptores acoplados a pro- citocina que interviene en diversas enfermedades teínas G). Existe un grupo menos numeroso de inflamatorias, entre las que destacan la artritis fármacos dirigidos a los receptores de clase 3 reumatoide o la enfermedad de Crohn. En el año (Tabla 12-4); sin embargo, en este grupo se en- 2002, se comercializó el bevacizumab, que se uti- cuentran numerosos fármacos de naturaleza liza para neutralizar la acción de VEGF, con el fin proteica, obtenidos principalmente por tecno- de inhibir los procesos de angiogénesis que per- logía recombinante. miten el crecimiento de los tumores sólidos. Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. ©2013. Editorial Médica Panamericana.
  12. 12. 162 TABLA 12-4. Ejemplos de fármacos comercializados que actúan sobre los receptores de clase 3 Tipo Descripción Principales indicaciones Agonistas de receptores Insulina Diabetes mellitus GH Déficit hormonal de GH EPO Anemia por insuficiencia renal Filgrastim (G-CSF, CM-CSF) Inmunosupresión por quimioterapia antineoplásica IFN-α Hepatitis B y C, diversos tipos de cáncer (leucemias, linfomas, melanomas) Sección II. Farmacodinamia IFN-β Esclerosis múltiple INF-γ Enfermedad granulomatosa crónica Aldesleucina (IL-12) Carcinoma metastásico de células renales 02 Sección II_Maquetación 1 15/01/13 08:19 Página 162 Antagonistas de receptores Anakinra (análogo del antagonista Artritis reumatoide del receptor de IL-1) Análogos de receptores solubles Etanercept Artritis reumatoide, psoriasis (anti-receptor de TNFα soluble) Anticuerpos monoclonales Infliximab (anti-TNFα) Artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis frente al agonista Bevacizumab (anti-VEGF) Cáncer colorrectal metastatizante Anticuerpos monoclonales Cetuximab (antireceptor de EGF) Cáncer colorrectal metastatizante frente al receptor Trastuzumab (antireceptor HER-2/neu) Cáncer de mama metastatizante Inhibidores de la actividad cinasa Gefitinib (inhibidor del receptor de EGF) Carcinoma no microcítico de pulmón intrínseca del receptor Sunitinib (inhibidor del receptor PDGF Carcinoma de células renales, tumores del estroma gastrointestinalFundamentos de Farmacología Básica y Clínica. ©2013. Editorial Médica Panamericana. y de VEGF) Inhibidores de tirosina-cinasas Imatinib (inihibidor de las cinasas Leucemia mielógena crónica, tumores del estroma gastrointestinal asociadas a los mecanismos Bcr-Abl y c-kit) de señalización del receptor EGF: factor de crecimiento epidérmico; EPO: eritropoyetina; G-CSF: factor estimulante de colonias de macrófagos; GH: hormona del crecimiento; GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; IFN: interferón; IL: interleucina; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; TNF-α: factor de necrosis tumoral α; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.
  13. 13. 02 Sección II_Maquetación 1 15/01/13 08:19 Página 163 Capítulo 12. Receptores de clase 3: con actividad enzimática 163 En los últimos años también se han comer- ferencia farmacológica puede suponer una gran cializado fármacos capaces de inhibir la activi- revolución terapéutica al ofrecer estrategias de dad tirosina-cinasa intrínseca del receptor. Es intervención absolutamente novedosas hasta la el caso del gefinitib, que inhibe la actividad ci- fecha. En este sentido, en los últimos años, se nasa del receptor del EGF y, por tanto, reduce ha comercializado y desarrollado una gran fa- la proliferación celular. Además, se han comer- milia de compuestos inhibidores de tirosina-ci- cializado fármacos que utilizan como diana te- nasas, de bajo peso molecular y administrables rapéutica moléculas que forman parte de los por vía oral, dirigidos fundamentalmente a fre- sistemas de señalización asociados al receptor. nar la proliferación incontrolada de las células Como ejemplo, el imatinib es un nuevo fármaco tumorales. cuya diana terapéutica es una tirosina-cinasa Para concluir, se puede afirmar que los re- con dominio SH2, denominada Abl, que en oca- ceptores de clase 3 y los sistemas de transduc- siones se fusiona con un receptor celular deno- ción que llevan asociados se muestran como minado Bcr, y que interviene en la proliferación dianas terapéuticas prometedoras, especial- anómala de algunos tipos de leucocitos. El uso mente en el tratamiento de enfermedades aso- del imatinib fue autorizado en España en el año ciadas a procesos de inmunorregulación, infla- 2002 como fármaco de primera línea para el mación y crecimiento celulares. tratamiento de la leucemia mielógena crónica positiva para el cromosoma Philadelphia, que Algunos hitos relevantes en la comerciali- es el responsable de la fusión anómala entre zación de fármacos dirigidos frente a los Abl y Bcr, así como para el tratamiento alterna- receptores de clase 3 son: tivo en los pacientes con tumores del estroma • 1982: insulina recombinante humana. gastrointestinal que no responden al tra- • 1989: eritropoyetina recombinante hu- tamiento habitual. Por otro lado, el imatinib mana. también inhibe la actividad de c-kit, otra cinasa • 1998: etanercept, primera molécula de citoplásmica, y de la cinasa intrínseca del re- fusión como receptor soluble de TNF-α. ceptor de PDGF, ambas asociadas a procesos • 1998: primeros anticuerpos monoclo- neoplásicos. nales, como infliximab (antireceptor de En la actualidad, el desarrollo de fármacos TNF-α) y trastuzumab (antireceptor Her2/ frente a los receptores de clase 3 está experi- neu). mentando un auge importante, puesto que se • 2001: imatinib, primer inhibidor de tiro- sina-cinasa de bajo peso molecular. están desarrollando y comercializando nuevos • 2001: anakinra, primer antagonista recom- fármacos dirigidos contra numerosas citocinas binante del receptor de IL-1. y sus receptores. Como ejemplo, el tocilizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la ac- ción de la IL-6 y cuyo uso se aprobó en 2009 para tratar la artritis reumatoide. En la actualidad, BIBLIOGRAFÍA están en fase de desarrollo otros compuestos di- rigidos a bloquear la acción de la IL-6, y también Aaronson DS, Horvath CM. A road map for tose who don’t know JAK-STAT. Science 2002;296:1653-5. se están desarrollando compuestos frente a ci- Attisano L, Wrana JL. Signal transduction by the TGF-β tocinas como la IL-4, la IL-5 o la IL-13 para el superfamily. Science 2002;96:1646-7. tratamiento del asma. Bubill EM, Yarden Y. The EGF receptor family: Spear- Por otro lado, cada vez se presta más atención heading a merger of signaling and therapeutics. a las diferentes vías de señalización asociadas a Curr Opin Cell Biol 2007;19:124-34. los receptores de clase 3 (proteínas SH2, MAPK, Buettner R, Mora LB, Jove R. Activated STAT signaling in human tumors provides novel molecular targets STAT) como posibles dianas farmacológicas. Se for therapeutic intervention. Clin Cancer Res 2004;8: está estudiando con gran interés la posible in- 945-54. hibición farmacológica de estas vías, a menudo Foster D, Parrish-Novak J, Fox B, Xu W. Cytokine-re- implicadas en procesos inflamatorios y de cre- ceptor pairing: Accelerated discovery of cytokine cimiento celular, ya que se prevé que su inter- function. Nat Drug Discov 2004;3:160-70. Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. ©2013. Editorial Médica Panamericana.
  14. 14. 02 Sección II_Maquetación 1 15/01/13 08:19 Página 164 164 Sección II. Farmacodinamia Heldin C-H, Westermark B. Mechanism of action and Kido Y, Nakae J, Accili D. The insulin receptor and its ce- in vivo role of platelet-derived growth factor. Phar- llular targets. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:972-9. macol Rev 1999;79:1283-316. Kopf M, Bachmann MF, Marsland BJ. Averting inflam- Humphrey PPA, Barnard EA, Bonner TI et al. The mation by targeting the cytokine environment. Nat IUPHAR receptor code 2002. Disponible en: http:// Rev Drug Discov 2010;9:703-18. iuphar-db.org/iuphar-rd/index.html Lucas KA, Pitari GM, Kazerounian S, et al. Guanylyl Heogh D, Parker AE. Toll-like receptors as targets for cyclases and signaling by cyclic GMP. Pharmacol immune disorders. Trends Pharmacol Sci 2011; Rev 2000;52:375-413. 32:435-42. Ross JS, Schenkein DP, Pietrusko R et al. Targeted the- Khun M. Structure, regulation, and function of mam- rapies for cancer 2004. Am J Clin Pathol 2004;122: malian membrane guanylyl cyclase receptors, with 598-609. a focus in guanylyl cyclase-A. Circ Res 2003;93: White MF. IRS proteins and the common path to diabetes. 700-9. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283: E413-22. Autoevaluación Preguntas de opción múltiple e ) Receptor de EPO – Actividad tirosina-ci- nasa intrínseca. 1. Indique cuál de estas asociaciones entre re- ceptor y actividad enzimática es incorrecta: 4. Indique cuál de estas asociaciones entre re- a ) Receptor de insulina – Actividad tirosina- ceptor y moléculas de señalización intrace- cinasa intrínseca. lular es incorrecta: b) Receptor de TGF-β – Actividad serina- a) Receptor de PDGF – Ruta Ras-Raf-MAPK. treonina-cinasa. b) Receptor de TGF-β – Proteínas Smad. c ) Receptor de IL – Actividad tirosina-cinasa c) Receptor de ANP – GMPc. extrínseca. d) Receptor de EPO – Ruta JAK-STAT. d) Receptor de ANP – Actividad guanilciclasa. e) Receptor de IFN – Activación de canales e ) Receptor de EPO – Actividad tirosina-ci- de calcio regulados por voltaje. nasa intrínseca. 5. Indique cuál de estas asociaciones entre 2. Indique cuál de estas características estruc- proteínas con dominio SH2 y función intra- turales no es propia de los receptores con celular es incorrecta: actividad enzimática: a ) PLC – Liberación de IP3 y DAG a partir a ) Presencia de, al menos, una subunidad de PIP2. (monómero) con varios dominios trans- b) Grb2 – Activación de Ras mediante su membrana. unión al nucleótido Sos. b) Dominio extracelular (aminoterminal) con c ) IRS – Enlace entre el receptor de inter- sitio de unión del ligando. leucina y proteínas señalizadoras. c ) Dominio intracelular (carboxiterminal) de d) STAT – Inducción de la transcripción gé- elevado peso molecular. nica. d) Dominio transmembrana hidrófobo con e ) PI3-cinasa – Activación de algunas MAPK estructura en hélice α. y determinados subtipos de PKC. e ) Existencia de subunidades α y β, unidas por puentes disulfuro, en el caso del re- Preguntas de revisión ceptor de insulina. 1. Defina las características estructurales co- 3. Indique cuál de estas asociaciones entre re- munes a los receptores de tipo 3. ceptor y actividad enzimática es incorrecta: 2. Enumere las diferentes subclases de recep- a ) Receptor de insulina – Actividad tirosina- tores de tipo 3 en función de su actividad cinasa intrínseca. enzimática. b) Receptor de TGF-β – Actividad serina- treonina-cinasa. 3. Describa la cascada de señalización iniciada c ) Receptor de IL – Actividad tirosina-cinasa por Ras/Raf. extrínseca. 4. Explique la cascada de señalización de las d) Receptor de ANP – Actividad guanil-ci- proteínas JAK y STAT asociadas a los recep- clasa. tores de citocinas. Fundamentos de Farmacología Básica y Clínica. ©2013. Editorial Médica Panamericana.

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